CN113956168B - 一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮的制备工艺，以5‑氯‑3‑苯基苯并异噁唑为反应原料，经中和、钯碳催化剂加氢还原、活性炭脱色和乙醇重结晶，最终制得高纯度2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮。本发明提供的方法收率和纯度高，制备方法环保，通过调节5‑氯‑3‑苯基苯并异噁唑pH值、控制Pb/C用量以及H2压力获得了较高收率和纯度的2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，尤其涉及一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺。
背景技术
2-氨基-5-氯二苯甲酮衍生物是合成安定、利眠宁、奥沙西泮等苯并二氮杂卓类安眠镇静药物的重要中间体，在抗癌、抗有丝分裂、β1受体拮抗剂、抗骨质疏松等方面有着广泛的应用。作为医疗及化工领域十分重要的中间体，其合成方法的优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要的经济意义。
以异噁唑为原料，在钯碳催化剂的催化下，加氢还原制备2-氨基-5-氯二苯甲酮是现有合成方法中的一种。然而在实际操作时，常因钯碳催化剂过度还原产生了较多的副反应，导致2-氨基-5-氯二苯甲酮的收率降低，严重影响2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成效率。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种收率高、纯度高的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入醇溶液中，调节混合液pH7-8，并加热至45-60℃，然后超声振荡使5-氯-3-苯基苯并异噁唑充分溶解；
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液，充入H2至压力为0.2-0.5MPa，在90-120℃条件下超声振荡反应2-3h，反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至20-30℃，并过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品；
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85％的乙醇溶液，并在93-100℃条件下回流反应0.5-1h，回流反应结束后脱炭，然后将反应液温度降至10-15℃，并过滤、真空干燥得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述钯碳催化剂是以孔隙率为600-800ppi的多孔活性炭为载体，粒径为20-50nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中，醇溶液为体积分数为80-95％的甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中，5-氯-3-苯基苯并异噁唑：醇溶液的质量比为1:(2.5-4)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中，超声振荡的条件为：超声功率100-200W，频率40Hz。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中，乙醇溶液为体积分数为95％的乙醇水溶液。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中，5-氯-3-苯基苯并异噁唑：乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:(5-8):(0.01-0.05)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中，加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液后，在高压釜中充入N2，置换空气5-8次，然后充入H2至压力为0.2-0.5MPa，在90-120℃条件下还原反应2-3h。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S3中，2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85％的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:(15-20):(0.05-0.1)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述真空干燥的条件为在50℃下真空干燥4h。
本发明的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明通过调节5-氯-3-苯基苯并异噁唑pH值，减轻了5-氯-3-苯基苯并异噁唑所含碱对钯碳催化剂活性的影响；控制Pb/C用量以及H2压力避免了过度还原反应以及副反应生成，获得了收率高于97％，纯度高于99％的2-氨基-5-氯二苯甲酮。
(2)本发明提供的制备方法环保，高压环境下，加氢还原不会发生爆炸，制备过程安全，而且钯碳催化剂可以重复使用多次。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入体积分数为80％的甲醇溶液中，调节混合液pH7、并加热至45℃，然后超声振荡使5-氯-3-苯基苯并异噁唑充分溶解。上述5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为80％的甲醇溶液的质量比为1:2.5。
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液，在高压釜中充入N2，置换空气5次，然后充入H2至压力为0.2MPa，在90℃条件下超声振荡反应2h，反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至20℃，并过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品。上述钯碳催化剂是以孔隙率为600ppi的多孔活性炭为载体，粒径为20nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂；5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:5:0.01；超声振荡的条件为：超声功率100W，频率40Hz。
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85％的乙醇溶液，并在93℃条件下回流反应0.5h，回流反应结束后脱炭，然后将反应液温度降至10℃，并过滤、在50℃下真空干燥4h得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品。其中2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85％的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:15:0.05。
实施例2
一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入体积分数为95％的甲醇溶液中，调节混合液pH8，并加热至60℃，然后超声振荡使5-氯-3-苯基苯并异噁唑充分溶解。上述5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的甲醇溶液的质量比为1:4。
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液，在高压釜中充入N2，置换空气8次，然后充入H2至压力为0.5MPa，在120℃条件下超声振荡反应3h；反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至30℃，并过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品。上述超声振荡的条件为：超声功率200W，频率40Hz；钯碳催化剂是以孔隙率为800ppi的多孔活性炭为载体，粒径为50nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂；5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:8:0.05。
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85％的乙醇溶液，并在100℃条件下回流反应1h，回流反应结束后脱炭，然后将反应液温度降至15℃，并过滤、在50℃下真空干燥4h得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品。上述2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85％的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:20:0.1。
实施例3
一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入体积分数为95％的乙醇溶液中，调节混合液pH7.5，并加热至50℃，超声振荡使5-氯-3-苯基苯并异噁唑充分溶解。上述5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液的质量比为1:3。
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液，在高压釜中充入N2，置换空气8次，然后充入H2至压力为0.28MPa，在112℃条件下超声振荡反应2.5h；反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至25℃，并过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品。上述超声振荡的条件为：超声功率150W，频率40Hz；钯碳催化剂是以孔隙率为700ppi的多孔活性炭为载体，粒径为30nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂；5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液：催化剂的质量比为1:6:0.02。
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85％的乙醇溶液，并在95℃条件下回流反应1h，回流反应结束后脱炭，然后将反应液温度降至10℃，并过滤、在50℃下真空干燥4h得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品。上述2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85％的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:18:0.065。
实施例4
一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入体积分数为85％的乙醇溶液中，调节混合液pH7，并加热至55℃，然后超声振荡使5-氯-3-苯基苯并异噁唑充分溶解。上述5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为85％的乙醇溶液的质量比为1:3.5。
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液，在高压釜中充入N2，置换空气7次，然后充入H2至压力为0.3MPa，在100℃条件下超声振荡反应3h；反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至25℃，过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品。上述超声振荡的条件为：超声功率120W，频率40Hz；钯碳催化剂是以孔隙率为650ppi的多孔活性炭为载体，粒径为35nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂；5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:7:0.03。
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85％的乙醇溶液，并在95℃条件下回流反应0.5h，回流反应结束后脱炭，然后反应液温度降至15℃，并过滤、在50℃下真空干燥4h得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品。上述2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85％的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:17:0.08。
实施例5
一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入体积分数为95％的异丙醇溶液中，调节混合液pH8，并加热至48℃，然后超声振荡使5-氯-3-苯基苯并异噁唑充分溶解。上述5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的异丙醇溶液的质量比为1:4。
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和体积分数为95％的乙醇溶液，在高压釜中充入N2，置换空气6次，然后充入H2至压力为0.4MPa，在115℃条件下超声振荡反应2.5h；反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至30℃，过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品。上述超声振荡的条件为：超声功率170W，频率40Hz；钯碳催化剂是以孔隙率为750ppi的多孔活性炭为载体，粒径为45nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂；5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:6:0.04。
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85％的乙醇溶液，并在98℃条件下回流反应1h，回流反应结束后脱炭，然后将反应液温度降至14℃，并过滤、在50℃下真空干燥4h得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品。上述2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85％的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:17:0.09。
对比例1
以5-氯-3-苯基苯并异噁唑不调pH的实施例1为对比例1，将5-氯-3-苯基苯并异噁唑溶于体积分数为95％的乙醇溶液中，测得pH值为10，其他步骤同实施例1。
对比例2
以实施例1中的5-氯-3-苯基苯并异噁唑调节pH4为对比例2，其他步骤同实施例1。
对比例3
以实施例1中的5-氯-3-苯基苯并异噁唑：体积分数为95％的乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:6:0.1为对比例3，其他步骤同实施例1。
对比例4
以实施例1加氢还原中H2压力为1.2Mpa为对比例4，其他步骤同实施例1。
表1 2-氨基-5-氯二苯甲酮的收率和纯度统计
pH值为参加还原反应的5-氯-3-苯基苯并异噁唑的pH值，Pb/C用量为Pb/C占2-氨基-5-氯二苯甲酮原料的质量百分比表示；H2压力为还原反应时高压釜内部的H2压力。
由表1可知，由实施例1-5和对比例1-2所示：5-氯-3-苯基苯并异噁唑中含有的碱影响钯碳催化剂的活性，当pH为7-8时，2-氨基-5-氯二苯甲酮收率和纯度较高；当pH＜7或者pH＞8时，都会影响最终的2-氨基-5-氯二苯甲酮收率和纯度。由对比例3-4可知，当催化剂用量过高(10％)或加氢压力过大时(1.2Mpa)，2-氨基-5-氯二苯甲酮的收率和纯度均较低，这是由于催化剂用量过高或加氢压力过大时，多余的催化剂或氢气为副反应提供了催化剂或氢源导致副反应增加，所以2-氨基-5-氯二苯甲酮收率和纯度降低。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：制备过程如下：
S1，中和：将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑加入醇溶液中，调节混合液pH7-8，并加热至45-60℃，然后超声振荡使5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑充分溶解；5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑：醇溶液的质量比为1:（2.5-4）；
S2，还原：将充分溶解的5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑加入高压釜，然后加入钯碳催化剂和乙醇溶液，充入H2至压力为0.2-0.5MPa，在90-120℃条件下超声振荡反应2-3h，反应结束后，蒸馏回收乙醇和钯碳催化剂，然后将反应液温度降至20-30℃，并过滤得到2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品；5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑：乙醇溶液：钯碳催化剂的质量比为1:（5-8）:（0.01-0.05）；
S3，脱色和重结晶：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品转入溶解釜，加入活性炭和体积分数为85%的乙醇溶液，并在93-100℃条件下回流反应0.5-1h，回流反应结束后脱炭，然后将反应液温度降至10-15℃，并过滤、真空干燥得到2-氨基-5-氯二苯甲酮精品；2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品：体积分数为85%的乙醇溶液：活性炭的质量比为1:（15-20）:（0.05-0.1）。
2.如权利要求1所述的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：所述钯碳催化剂是以孔隙率为600-800ppi的多孔活性炭为载体，粒径为20-50nm的钯粒子为催化活性的多孔钯碳催化剂。
3.如权利要求1所述的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，醇溶液为体积分数为80-95%的甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种。
4.如权利要求1所述的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，超声振荡的条件为：超声功率100-200W，频率40Hz。
5.如权利要求1所述的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，乙醇溶液为体积分数为95%的乙醇溶液。
6.如权利要求1所述的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，加入钯碳催化剂和乙醇溶液后，在高压釜中充入N2，置换空气5-8次，然后充入H2至压力为0.2-0.5MPa，在90-120℃条件下还原反应2-3h。
7.如权利要求1所述的一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于：所述真空干燥的条件为在50℃下真空干燥4h。
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