CN106632067A - 一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法 - Google Patents

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CN106632067A CN201611200454.9A CN201611200454A CN106632067A CN 106632067 A CN106632067 A CN 106632067A CN 201611200454 A CN201611200454 A CN 201611200454A CN 106632067 A CN106632067 A CN 106632067A
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舒建洪
杨芳
金甲
张宇
王晗
周泉丽
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Hangzhou Hongqiao Biotechnology Co Ltd
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
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Hangzhou Hongqiao Biotechnology Co Ltd
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
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Abstract

本发明涉及一种新型兽药动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，以2,3‑二氯苯酚和3,4‑二氯‑5‑硝基苯胺为原料，经过醚化、还原反应、环化和甲基化反应步骤获得三氯苯哒唑。醚化反应步骤，采用碱性更强的乙醇钾或甲醇钾替代了现有技术中的氢氧化钾，并且同时采用微波辐射加热，实现了无需分步制备酚钾盐的步骤，也无需相转移催化剂，通过“一步法”实现醚化反应步骤，并且醚化反应收率可达96%以上，并且产品纯度可达98%以上，满足了工业化应用的需求。

Description

一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型兽药的制备方法，具体涉及一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法。
背景技术
三氯苯哒唑，中文别名为肝蛭净，化学名称5–氯–6–（2,3–二氯苯氧基）–2–甲硫基苯并咪唑，白色至类白色粉末结晶，熔点174～178℃。三氯苯哒唑是一种高效抗肝吸虫药，对牛、羊肝吸虫的成虫、幼虫均呈高效，优于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性好，为治疗肝吸虫病首选药物，并可与噻苯达唑、苯硫咪唑、左旋咪唑同服。
目前，现有技术三氯苯达唑的制备方法，存在多样性，但现有技术三氯苯达唑的制备方法存在诸多问题：危险性大、成本高、制备工艺复杂等等。如《广州化学》第29卷第4期刊载的中间体改进方法使用了价格昂贵且危险性大的金属钠；又如《中国兽药杂志》2003年第9期刊载的《三氯苯达唑合成工艺研究》，以1,2,4–三氯苯为起始路线，经硝化后再高压氨化，并且反应温度在190℃，反应中要用到4MPa的高压，具有较大的危险性；又如《中国医药工业杂志》2001年第9期刊载《抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成》，同样以1,2,4–三氯苯为起始原料，反应中用到高压设备，不安全，另外成品制备运用的碘甲烷价格昂贵，硫酸二甲酯毒性较大。此外，现有技术中制备三氯苯哒唑的过程中，醚化反应步骤均采用氢氧化钾作为碱性原料先与酚类化合物反应形成酚盐中间体，然后再进行醚化反应，反应步骤繁琐，同时反应时间长，相应地副反应较多，反应收率较低，远远不能满足目前科研和实际生产的需求。现有技术中的硝基还原步骤主要通过铁粉还原法，水合肼法，催化加氢法，由于铁粉还原法铁粉用量大，生产成本高，且产生较多的“三废”；水合肼还原法生产的产品质量好，但水合肼价格贵，成本高，毒性大，且对生产设备的要求较高。催化加氢法虽然产物纯度高，工艺简单，但是存在还原条件控制不好容易出现脱卤现象造成产品收率低，同时催化加氢所用的贵金属催化剂的成本高。
发明内容
针对现有技术中的上述缺陷，本发明提供一种工艺简单、反应高收率制备新型治疗动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的方法，其特征在于，以2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺为原料，经过醚化、还原反应、环化和甲基化反应步骤获得三氯苯哒唑；所述醚化反应在1000W的微波辐射条件下，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠和/或醇钾溶液加入反应器，加热至150-160℃充分反应，进行醚化获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体，优选在150-155℃温度下反应。
所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述的醇钾溶液为甲醇钾、乙醇钾，优选甲醇钾。
所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述的醇钠、醇钾溶液的制备步骤：反应瓶中加入预先干燥的石油醚和金属钾或钠，在搅拌下缓慢滴加无水甲醇或无水乙醇，保持溶液温度处于室温状态和H2释放量均匀缓慢。加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状甲醇钾溶液备用。
所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述还原反应，在40-50℃的条件下，以Pd/C作为催化剂, 在苯或甲苯溶剂中，在回流条件下，NaBH4还原4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺中间体，反应时间为2-3h，优选2-2.5h。
所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述醚化反应步骤的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应时间为20-30min，优选为25min，2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.5:1，优选1.1:1，所述醇钠或醇钾溶液与3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.2:1，优选1.1:1，反应溶剂与2,3-二氯苯酚的体积与物质的量的用量比为20:1(ml/mol)。
所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述醚化反应步骤具体如下：将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液加入反应器中混合，氮气氛围下，加热至150-160℃后充分反应20-30min后，停止反应，减压浓缩，获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体。
所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述的还原反应步骤，10%Pd/C催化剂与氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体的摩尔比1:1，4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体与NaBH4的摩尔比为1:1.2-1.8，优选1:1.2-1.5。
所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述环化步骤：将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度回流条件，制得5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑。
所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述的甲基化反应步骤：将5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃，生成三氯苯达唑。
本发明涉及的三氯苯哒唑的制备方法通过如下反应方式获得：
本发明涉及的治疗动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，相比现有技术的有益效果如下：1、本发明在醚化反应步骤，采用碱性更强的乙醇钾或甲醇钾替代了现有技术中的氢氧化钾，并且同时采用微波辐射加热，实现了无需分步制备酚钾盐的步骤，也无需相转移催化剂，通过“一步法”实现醚化反应步骤，并且醚化反应收率可达96%以上，并且产品纯度可达98%以上。
2、本发明醚化反应通过醇钠和或醇钾碱的使用，同时结合微波辐射辅助醚化反应实现了醚化反应的高效进行，在20-30min内即可完成反应，反应时间远远短于现有技术中的6小时的反应时间。
3、还原反应创造性的发现适用于本申请的反应的苯和甲苯溶剂，以10%Pd/C作为反应催化剂，同时结合硼氢化钠作为还原剂代替现有技术中的铁粉还原法，水合肼法，催化加氢法，不仅可以工艺成本低，同时反应收率高，反应效率高，并且产品纯度高，操作简便。
实施例1
（1）甲醇钾的制备
在2L反应器中加入200mL石油醚（预先干燥）和46.8g (1.2mol)金属钾，在搅拌下滴加约200mL无水甲醇，滴加速度视溶液温度和H2释放量而定。加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状甲醇钾溶液备用。
（2）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺
在1000W的微波辐射条件下，将步骤（1）制备的甲醇钾溶液（甲醇钾1.2mol），2,3-二氯苯酚（1mol）、3,4-二氯-5-硝基苯胺(0.9mol)和20ml的DMF溶剂加入反应器，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液在反应器中充分搅拌混合，氮气氛围下，加热至155℃充分反应，充分反应30min后，反应原料反应完全，停止反应，将反应液减压浓缩，干燥后得到黄色固体4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺327.02g，收率98.5%，HPLC纯度99.1%。
（3）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（1mol），1mol 10%的Pd/C催化剂和1.2mol硼氢化钠和100ml无水甲苯加入反应器中，加热至回流，充分反应2小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩回收反应溶剂，加入石油醚，结晶获得制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺277.84g，收率92%，纯度为99%。
（4）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮的制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺(0.2 mol)加至KOH(32g)无水乙醇(130m l)溶液中, 搅拌, 于30min内滴加CS2 (114g) , 加完后加热回流反应6h，在温下搅拌15h。将得到的悬浮物倒入冰水(1.4L)中，抽滤，滤饼以水洗, 在50℃下真空干燥，得到的粗品以石油醚：乙酸乙酯(1∶1) 重结晶得4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(62g，收率87.8%)。
（5）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基)-2-甲巯基苯并咪唑的制备
将4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(4g, 11.6mmol)溶于KOH(1.75g)的乙醇：水(2∶1，V/V)溶液中，10～15℃下在30min内将CH3 I(1.67g，11.6mmol)滴加到上面的溶液中。滴完后先在室温反应30min，然后在50℃反应1h，室温继续搅拌18h。将得到的乳状液在30m in内慢慢地倒入水(50ml)中，搅拌形成沉淀。抽滤, 用水(30ml)洗,在50℃下真空干燥, 得到产品4 g, 以乙醇-水溶液重结晶，得到白色结晶性粉末产品(3.79g，收率94%)。
实施例2
（1）甲醇钾的制备
在2L反应器中加入200mL石油醚（预先干燥）和42.9g (1.1mol)金属钾，在搅拌下滴加约200mL无水甲醇，滴加速度视溶液温度和H2释放量而定。加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状甲醇钾溶液备用。
（2）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺
在1000W的微波辐射条件下，将步骤（1）制备的甲醇钾溶液（甲醇钾1.1mol），2,3-二氯苯酚（1mol）、3,4-二氯-5-硝基苯胺(0.9mol)和20ml的DMF溶剂加入反应器，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液在反应器中充分搅拌混合，氮气氛围下，加热至150℃充分反应，充分反应30min后，反应原料反应完全，停止反应，将反应液减压浓缩，干燥后得到黄色固体4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺330.34g，收率99.5%，HPLC纯度99.0%。
（3）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（1mol），1mol 10%的Pd/C催化剂和1.5mol硼氢化钠和100ml无水甲苯加入反应器中，加热至回流，充分反应2小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩回收反应溶剂，加入石油醚，结晶获得制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺286.9g，收率95%，纯度为99.1%。
（4）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮的制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺(0.2 mol)加至KOH(32g)无水乙醇(130m l)溶液中, 搅拌, 于30min内滴加CS2 (114g) , 加完后加热回流反应6h，在温下搅拌15h。将得到的悬浮物倒入冰水(1.4L)中，抽滤，滤饼以水洗, 在50℃下真空干燥，得到的粗品以石油醚：乙酸乙酯(1∶1) 重结晶得4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(62g，收率87.8%)。
（5）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基)-2-甲巯基苯并咪唑的制备
将4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(4g, 11.6mmol)溶于KOH(1.75g)的乙醇：水(2∶1，V/V)溶液中，10～15℃下在30min内将CH3 I(1.67g，11.6mmol)滴加到上面的溶液中。滴完后先在室温反应30min，然后在50℃反应1h，室温继续搅拌18h。将得到的乳状液在30m in内慢慢地倒入水(50ml)中，搅拌形成沉淀。抽滤, 用水(30ml)洗,在50℃下真空干燥, 得到产品4 g, 以乙醇-水溶液重结晶，得到白色结晶性粉末产品(3.79g，收率94%)。
实施例3
其它步骤1的反应条件与实施例2的反应条件相同，仅将步骤2的醚化反应在160℃的温度下反应，反应时间为20min，反应原料反应完全，干燥后得到黄色固体4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺323.7g，收率97.5%，HPLC纯度98.9%。
（3）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（1mol），1mol 10%的Pd/C催化剂和1.6mol硼氢化钠和100ml无水甲苯加入反应器中，加热至回流，充分反应2小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩回收反应溶剂，加入石油醚，结晶获得制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺284.2g，收率94.1%，纯度为99.0%。
（4）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮的制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺(0.2 mol)加至KOH(32g)无水乙醇(130m l)溶液中, 搅拌, 于30min内滴加CS2 (114g) , 加完后加热回流反应6h，在温下搅拌15h。将得到的悬浮物倒入冰水(1.4L)中，抽滤，滤饼以水洗, 在50℃下真空干燥，得到的粗品以石油醚：乙酸乙酯(1∶1) 重结晶得4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(62g，收率87.8%)。
（5）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基)-2-甲巯基苯并咪唑的制备
将4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(4g, 11.6mmol)溶于KOH(1.75g)的乙醇：水(2∶1，V/V)溶液中，10～15℃下在30min内将CH3 I(1.67g，11.6mmol)滴加到上面的溶液中。滴完后先在室温反应30min，然后在50℃反应1h，室温继续搅拌18h。将得到的乳状液在30m in内慢慢地倒入水(50ml)中，搅拌形成沉淀。抽滤, 用水(30ml)洗,在50℃下真空干燥, 得到产品4 g, 以乙醇-水溶液重结晶，得到白色结晶性粉末产品(3.79g，收率94%)。
实施例4
其它步骤1的反应条件与实施例2的反应条件相同，仅将步骤2的醚化反应在160℃的温度下反应，充分反应20min后，反应原料反应完全，干燥后得到黄色固体4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺319.7g，收率96.3%，HPLC纯度98.9%。
（3）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（1mol），1mol 10%的Pd/C催化剂和1.6mol硼氢化钠和100ml无水甲苯加入反应器中，加热至回流，充分反应2.5小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩回收反应溶剂，加入石油醚，结晶获得制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺284.2g，收率94.1%，纯度为99.0%。
（4）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮的制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺(0.2 mol)加至KOH(32g)无水乙醇(130m l)溶液中, 搅拌, 于30min内滴加CS2 (114g) , 加完后加热回流反应6h，在温下搅拌15h。将得到的悬浮物倒入冰水(1.4L)中，抽滤，滤饼以水洗, 在50℃下真空干燥，得到的粗品以石油醚：乙酸乙酯(1∶1) 重结晶得4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(62g，收率87.8%)。
（5）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基)-2-甲巯基苯并咪唑的制备
将4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(4g, 11.6mmol)溶于KOH(1.75g)的乙醇：水(2∶1，V/V)溶液中，10～15℃下在30min内将CH3 I(1.67g，11.6mmol)滴加到上面的溶液中。滴完后先在室温反应30min，然后在50℃反应1h，室温继续搅拌18h。将得到的乳状液在30m in内慢慢地倒入水(50ml)中，搅拌形成沉淀。抽滤, 用水(30ml)洗,在50℃下真空干燥, 得到产品4 g, 以乙醇-水溶液重结晶，得到白色结晶性粉末产品(3.79g，收率94%)。
实施例5
（1）乙醇钾的制备
在2L反应器中加入200mL石油醚（预先干燥）和42.9g (1.1mol)金属钾，在搅拌下滴加约200mL无水乙醇，滴加速度视溶液温度和H2释放量而定。加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状乙醇钾溶液备用。
（2）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺
在1000W的微波辐射条件下，将步骤（1）制备的乙醇钾溶液（乙醇钾1.1mol），2,3-二氯苯酚（1mol）、3,4-二氯-5-硝基苯胺(0.9mol)和20ml的DMF溶剂加入反应器，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液在反应器中充分搅拌混合，氮气氛围下，加热至150℃充分反应，充分反应20min后，停止反应，将反应液减压浓缩，干燥后得到黄色固体4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺321.4g，收率96.8%，HPLC纯度99.0%。
（3）制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（1mol），1mol 10%的Pd/C催化剂和1.5mol硼氢化钠和100ml无水甲苯加入反应器中，加热至回流，充分反应2小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩回收反应溶剂，加入石油醚，结晶获得制备4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺286.9g，收率95%，纯度为99.1%。
（4）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮的制备
将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺(0.2 mol)加至KOH(32g)无水乙醇(130m l)溶液中, 搅拌, 于30min内滴加CS2 (114g) , 加完后加热回流反应6h，在温下搅拌15h。将得到的悬浮物倒入冰水(1.4L)中，抽滤，滤饼以水洗, 在50℃下真空干燥，得到的粗品以石油醚：乙酸乙酯(1∶1) 重结晶得4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(62g，收率87.8%)。
（5）4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基)-2-甲巯基苯并咪唑的制备
将4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基) -1H -苯并咪唑-2(3H)-硫酮(4g, 11.6mmol)溶于KOH(1.75g)的乙醇：水(2∶1，V/V)溶液中，10～15℃下在30min内将CH3 I(1.67g，11.6mmol)滴加到上面的溶液中。滴完后先在室温反应30min，然后在50℃反应1h，室温继续搅拌18h。将得到的乳状液在30m in内慢慢地倒入水(50ml)中，搅拌形成沉淀。抽滤, 用水(30ml)洗,在50℃下真空干燥, 得到产品4 g, 以乙醇-水溶液重结晶，得到白色结晶性粉末产品(3.79g，收率94%)。

Claims (9)

1.一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：以2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺为原料，经过醚化、还原反应、环化和甲基化反应步骤获得三氯苯哒唑；所述醚化反应在1000W的微波辐射条件下，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钾溶液加入反应器，加热至150-160℃充分反应，进行醚化获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体。
2.如权利要求1所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的醇钾溶液为甲醇钾、乙醇钾。
3.如权利要求2所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的醇钾溶液的制备步骤：反应瓶中加入预先干燥的石油醚和金属钾，在搅拌下缓慢滴加无水甲醇或无水乙醇，保持溶液温度处于室温状态和H2释放量均匀缓慢，加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状醇钾溶液备用。
4.如权利要求1所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述还原反应，在40-50℃的条件下，以Pd/C作为催化剂，在苯或甲苯溶剂中，在回流条件下，NaBH4还原4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺中间体, 反应时间为2-3h。
5.如权利要求1-4中任一项所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述醚化反应步骤的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应时间为20-30min，优选为25min，2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.5:1，优选1.1:1，所述醇钾溶液与3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.2:1，优选1.1:1，反应溶剂与2,3-二氯苯酚的体积与物质的量的用量比为20:1(ml/mol)。
6.如权利要求5所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述醚化反应步骤具体如下：将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液加入反应器中混合，氮气氛围下，加热至150-160℃后充分反应20-30min后，停止反应，减压浓缩，获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体。
7.如权利要求6所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的还原反应步骤，10%Pd/C催化剂与氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体的摩尔比1:1,氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体与NaBH4的摩尔比为1:1.2-1.8。
8.如权利要求7所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述环化步骤：将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度回流反应，制得5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑。
9.如权利要求8所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的甲基化反应步骤：将5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃，生成三氯苯达唑。
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