BRPI0707725A2 - reduÇço de 5-(arila-diazenila)-4,6-dihalo-pirimidina - Google Patents

Abstract

REDUÇÂO DE 5- (ARILA-DIAZENILA) -4,6-DIHALO-PIRIMIDINA. Trata-se de método de síntese de um composto da fórmula (I), em que R1 e R2 são, independentemente, cloro ou flúor, e em que R3 é H, alquila ou aralquila ou é um alquil-éter ou um alquil-tio-éter compreendendo primeiro as etapas de redução não catalítica de um composto de diazenil da fórmula (II) ou com uma quantidade catalítica de um catalisador homogêneo orgânico não metálico ao composto hidrazo correspondente da fórmula (III), e em uma segunda etapa hidrogenar cataliticamente o dito composto hidrazo com um catalisador de Ni heterogêneo ao composto da fórmula (I).

Description

REDUÇÃO DE 5-(ARILA-DIAZENILA)-4,6-DIHALO-PIRIMIDINA

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se ao campo dahidrogenação catalítica. Concebe um método para ahidrogenação de aril-azo-pirimidinas de modo a produzir aamino-pirimidina correspondente.Furst et at. , (1957) J. Am. Soe. 79: 5492,descreveu a redução bem-sucedida e conveniente de compostosbisaril-azo em compostos hidrazo correspondentes pelahidrazina na presença de níquel de Raney. No entanto,notou-se que uma posterior clivagem redutora à aminaaromática primária era de difícil obtenção, sendofortemente influenciada pelos " efeitos substituinteseletrônicos, sendo objeto ainda da observação inconvenientee incômoda de exigir uma mistura para reaçãoparticularmente diluída. A última pode ser considerada pelofato de que as condições para a reação de Furstdemonstraram não serem uma reação de hidrogenação portransferência, mas que o catalisador metálico gerou apenaso reagente diretamente reduzido, diimida, no local a partirda hidrazina, por meio de uma reação dedesproporcionamento, segundo evidenciado pelas quantidadesconsideráveis de amônia geradas durante a reação (Ioffe etAL, 1969 J.Org.Chem.USSR 5, 1683). 0 catalisador nãopermitiu aqui a transferência do híbrido.

A publicação WO 05/095358 descreveu um processo emuma única etapa para a redução catalítica de 4,6-dicloro-5-(4-metilfenil)diazenil-2-(propilsulfenil)pirimidina em 4,6-dicloro-2-(propiltio)-pirimidina-5-amina. A reação foiefetuada em um recipiente de hidrogenação sob pressão dehidrogênio de 3 00 kPa com um perfil de temperaturabifásico, inicialmente permitindo a redução ao compostohidrazo correspondente em temperatura mais baixa, econvertendo o último a uma amina apenas em temperatura dehidrogenação mais elevada. O rendimento obtido foi de cercade 80%, aparentemente aprimorando a WO 01/92263 do mesmodepositante em reação idêntica em virtude do regime detemperatura. Nos dois pedidos de patente, apenas o uso decatalisadores de metais nobres como catalisadores de Pt,Pt/V ou Pd é ensinado.

Como desvantagem, apenas catalisadores de metaisnobres como o Pd, ou preferencialmente o Pt, foram usadosem cargas extraordinariamente elevadas de catalisadores de10% (peso/peso) . Em um processo em escala industrial, oscatalisadores de metais nobres geralmente necessitam dareciclagem e da recuperação exaustiva do catalisador quandoestimulando o meio de reação; o que é requerido para oprocesso sustentável, já que os metais brutos de metalnobre estão se tornando uma fonte cada vez mais escassa. Emalgumas áreas tecnológicas o fornecimento de alguns metaisraros já enfrenta o esgotamento e, portanto, aindisponibilidade do metal em si. 0 dito fenômeno também éprevisto para o Pt e o Pd. Ainda, o Pt e o Pd sãoparticularmente responsáveis pelo envenenamento portioésteres e tióis, resultando em taxas de carga aumentada.Por fim, dado o alto custo dos catalisadores de metal, orendimento do processo catalisado Pt/C aguardaaprimoramentos adicionais.

O objeto da presente invenção é conceber outrométodo para a condução da redução da dita e praticamenteidêntica 5-diazenil-pirimidina em 5-amino-pirimidinacorrespondente.

O objeto é resolvido pelo método de síntese de umcomposto da fórmula I,

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Em que Rl e R2 são, independentemente, cloro ouflúor, e em que R3 é H, aralquil, alquil, um alquil-éter deO (significando alcóxi) ou alquiltioéter de S, a metadealquila é linear ou ramificada, e de preferência é Cl-ClO,com mais preferência é C1-C4.

Compreendendo primeiramente as etapas de redução deum composto de diazenil da fórmula II

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Em que RI, R2 e R3 são definidos segundo acima, n=0a 5, e em que cada R4n, independentemente, é um halogênio,de preferência cloro ou flúor, ou uma alquila ou alcóxi, depreferência é uma alquila Cl-C6 ou um alcóxi nãocataliticamente ou com uma quantidade catalítica de umcatalisador orgânico homogêneo, e de preferência, umcatalisador de um não metal orgânico ou com quantidadescatalíticas adequadas de um catalisador orgânico homogêneo,de preferência um catalisador orgânico homogêneo nãometálico, ao composto hidrazo correspondente da fórmula III

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e em uma segunda etapa a hidrogenação catalítica dodito composto hidrazo III com um catalisador de níquelheterogêneo ao composto da fórmula I.

Os catalisadores de níquel adequados são conhecidosna técnica, por exemplo, como níquel de Raney ou boreto deNi (NaBH4 de níquel reduzido, cp. Nakao, Chem. Lett. 997,1982) . De preferência, o catalisador é o Ni de Raney,segundo comumente conhecido na técnica: o níquel de Raney épreparado pelo ataque alcalino em alumínio rico em ligasAl/Ni, extraindo seletivamente o Al. A extração base produzum cristal de níquel do tipo esponjoso, dotado de umasuperfície específica elevada de pelo menos 50 m2/g até 150a 3 00 m2/g devido ao modo de preparação, tipicamente o ditocatalisador de níquel de Raney compreende algumasquantidades residuais variáveis de Al (também na forma deóxido), tipicamente inferior a 10 a 20% de Al por peso. Sãoencontrados exemplos de catalisadores do tipo de Raney, suacomposição e preparação na US 5.554.573. De preferência, umcatalisador de níquel de Raney de acordo com a presenteinvenção é um pó; alguns catalisadores de níquel de Raneycomercialmente disponíveis como granulados esféricos podemfuncionar com menor eficiência. No contexto da presenteinvenção, uma hidrogenação catalítica não está confinada àhidrogenação oriunda de H2 (g) , mas compreende tambémsistemas de hidrogenação por transferência comumenteconhecidos usando um catalisador de metal heterogêneo e umdoador de hídrido, como o formato de amônia, ciclohexano ouhídridos metálicos como o CaH2, por exemplo. Depreferência, a hidrogenação heterogênea catalitica érealizada usando o hidrogênio gasoso como doador hídrido.

Curiosamente e contrariando as expectativasiniciais, percebeu-se que, em princípio, os catalisadoresde hidrogenação com menor teor de níquel ativo, como oníquel de Raney, permitem a obtenção de melhor rendimentodo produto do que os métodos da técnica anterior, apesar danecessidade concomitante de condições de reação menosfavoráveis ao usar o catalisador de níquel: pressão dehidrogênio mais elevada e tempos de reação mais longos (de5 a 20 horas) para a reação de hidrogenação que deve seraplicada. Ainda, o resultado obtido com o catalisador deníquel foi superior quando comparado aos catalisadores dePt da técnica anterior. No entendimento da presenteinvenção, um catalisador não é substancialmente consumidopela reação, e serve meramente para acelerar o uso da taxade reação em quantidades estequiométricas, ou seja, serusada em quantidades inferiores a 0,5 eq, de preferênciausada em quantidade inferior a 0,2 eq, maispreferencialmente usada em quantidade inferior a 0,05 eq deextrato ou de material de partida.

Mais surpreendentemente ainda, notou-seinesperadamente que o resultado superior do método dapresente invenção era dependente da realização da primeiraredução não catalitica do composto diazenil II ao compostodihidrazo III correspondente, ou seja, sem usar umcatalisador heterogêneo de metal de níquel, e maispreferencialmente também não usar um catalisador organo-metálico homogêneo. Ao usar um catalisador de níquel para aredução direta de um composto azo similar ao da abordagemda técnica anterior, o espectro dos produtos secundáriosaumenta drasticamente, sendo que a reação únicapredominante é a desalogenação redutiva do núcleo depirimidina. Não foi possível observar um ajustesatisfatório entre a taxa de conversão/tempo de reaçãoinsatisfatória e a quantidade de impurezas formadas durantea reação. Inesperadamente e de acordo com a presenteinvenção, é possível evitar os problemas causados pelosprodutos secundários formados se partirmos do compostohidrazo II apenas para a hidrogenação catalítica.

É possível usar diversos agentes químicos deredução para a primeira etapa de redução não catalíticapara a conversão do composto de diazenila da fórmula II aocomposto hidrazo da fórmula III. Hídridos metálicos oucombinados com metais como o LiAlH4 são viáveis para aobtenção do composto de hidrazo III apenas se usado emexcesso e sob condições de reação extremas, conformerelatado para o azobenzeno (Ioffe et al. supra), mas sãofortemente desprezadas para a operação da primeira etapa deredução. Os agentes de redução mais adequados e comumenteconhecidos são a diimida HN=NH (Ioffe et al., supra), aredução promovida pelo sal de níquel pelo Li metálico napresença de quantidades catalíticas de areno (Alonso etal., Fourth International Electronic Conference onSynthetic Organic Chemistry (ECSOC-4), www.mdpi.org/ecsoc-4.htm, 1 a 30 de setembro de 2000, Resumo 0020; cp.HTTP://pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc-4/a002 0.htm), redução comditionita, formato, Zn/H+ ou pares redox adequados, comopor exemplo, Zn com sal de Cu ("Zn ativado"), Cucaracteristicamente usado em proporções quantitativas,estequiométricas ou supra-estequiométricas, de modo afornecer uma liga correspondente, ou um par de formato deamônia-Zn em quantidade estequiométrica adequada, porexemplo. Também é possível usar outras combinaçõesmúltiplas dos tais pares redox como Zn-Cu com formato deamônia. Ainda, os presentes inventores não querem sevincular à teoria de que, pelo uso do termo "par", se oformato em combinação com o Zn está necessariamente, pelomenos em parte, funcionando como um agente de redução ouestá, como um mero ligante do íon, simplesmente bemacomodado ao complexo Zn/Zn2+ e afinando a potencialredução do metal, de modo a permitir a redução quantitativae ordenada do composto azo II em composto hidrazo III. Depreferência, o Zn é usado em 1 a 1,5 eq. por 1 eq. deextrato de diazenil da fórmula II. Conforme comprovado naseção experimental, quantidades de pelo menos 2 eq. deZn/H+, por exemplo Zn/HOAc, induzem à reação indesejável edireta do composto de diazenil II diretamente em aminaprimária concomitante à desalogenação excessiva.Curiosamente, esta conseqüência indesejável fora do escopoda presente invenção não poderia ser influenciada pelo usode doadores de prótons menos ácidos como sais de amônia,formato de amônia em particular, ou um sal de carbonato dehidrogênio como o carbonato de hidrogênio alcalino, porexemplo. O controle estequiométrico é decisivo quando seusam agentes redutores, e em particular o Zn, para aprimeira etapa de redução de acordo com a presenteinvenção.

Ao usar o Zn ou um par de Zn-Cu, por exemplo, emuma modalidade menos preferencial, muito embora viável, emcombinação com o ácido fórmico, acético ou outro ácidocarboxílico como agente redutor, é melhor dosar ocomponente ácido para a reação, de modo a controlar opotencial redox. Ainda, uma vez que o composto hidrazo IIIrecém-formado não é estável o bastante em condições ácidas,não apenas o Zn não reagido, mas o ácido em excesso poderiaser removido/neutralizado antes da hidrogenação cataliticacom o Ni. 0 produto hidrazo III formado pode estar sujeitoao reordenamento do tipo benzidina, mesmo sob condiçõesligeiramente ácidas. Em pH ligeiramente ácido, a cinéticada dita reação é mononuclear, em condições mais fortementeácidas, ocorre na taxa de segunda ordem. Portanto, ao usarcondições ácidas para a obtenção de composto hidrazo III, otempo de reação deveria ser minimizado, e o pH reajustadoa, pelo menos, um pH básico ou neutro o mais rápidopossível após a primeira etapa de redução de acordo com apresente invenção.

Ao contrário, o Zn paladioso ou o par de Zn-Cupaladioso não são entendidos como equivalentes aos agentesredutores não cataliticamente ativos no presente contexto.

A diimida é prontamente produzível para a primeiraetapa de redução no local derivada da hidrazina; o Cu(Ioffe et al, supra), o catalisador de Ni, como o Ni deRaney (Furst et al, 1957), J. Am. Chem. Soe. 79: 5492) ouos boretos do tipo liga de Co2NiRh como, por exemplo, oboreto de Co (Pratt et al, Cobalt Boride as a heterogeneouscatalyst, J. of the Chemical Society D: ChemicalCommunications (1969) 22:1231-1322) podem ser usados paraesse fim. Desde que não estejam envolvidos diretamente naredução do composto azo II, de acordo com a presenteinvenção, o uso de hidrazina e de um catalisador produtorde imida não é considerado um "catalisador", porém umaredução não-catalítica dentro do contexto da presenteinvenção. Como opção, a hidrazina não é usada para aprimeira etapa de redução de acordo com a presenteinvenção.

De preferência, o agente redutor para a primeiraetapa da redução compreende ditionita, Zn ou diimida, sendoque a última, preferencialmente, é gerada no local. Umamodalidade ainda mais fortemente preferencial para aprimeira etapa de redução é o uso de Na2S2O4ZNaHCO3 e/ouZn/HC00NH4 (Gowda et al. , Reductive cleavage of azocompounds catalyzed by commercial zinc dust using ammoniumformate, Tetrahedron Letters 43, 2002, 1329-1331) comoagente redutor, permitindo, no contexto da presenteinvenção, limitar ordenadamente a reação à primeira etapade redução do fornecimento do composto hidrazo III e V,respectivamente. A dita primeira reação pode ser realizadaconvenientemente à temperatura ambiente de acordo com adita modalidade.

De preferência, a quantidade da carga docatalisador de metal nobre na hidrogenação catalítica é de0,1 a 100% (peso do catalisador/peso do extrato do hidrazoda fórmula III), mais preferencialmente de 1 a 40%, e aindamais preferencialmente de 5 a 20%.De preferência, a hidrogenação é realizada napresença de um solvente polar ou de uma mistura de solventecompreendendo, de preferência, um álcool miscível em águacomo o metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol oumisturas dessas substâncias com, pelo menos, um solventeanfílico selecionado, de preferência, de um rol constituídopor acetona, acetonitrila ou tetrahidrofurano, maispreferencialmente com acetona, e ainda maispreferencialmente em uma mistura de 0,5 a 1,5 partes dequalquer um dos três ditos solventes com o dito álcoolmiscível em água. De preferência, o dito álcool miscível emágua ou suas misturas com as ditas quantidades de, pelomenos, um solvente anfílico até pelo menos 80%, maispreferencialmente 90%, mais preferencialmente ainda de pelomenos 95% de volume do solvente. Preferencialmente umsistema de solvente idêntico é usado para a primeira etapade redução não-catalítica.

A hidrogenação catalítica pode ser realizada de 0 a120 ° C, de preferência é realizada de 15°C a 60°C, maispreferencialmente de 20°C a 50°C, e mais preferencialmenteainda de 20°C a 40°C. Uma temperatura de hidrogenação decerca de 30 0C pode ser ótima em termos de rendimento;particularmente, acima de cerca de 60°C pode ocorrer umaeventual decomposição lenta do produto desejado da fórmulaI, demandando uma mudança da temperatura da reação versustempo de reação para a etapa de hidrogenação. Ainda,preferencialmente, a hidrogenação catalítica é realizada emuma pressão de hidrogênio de cerca de 50 a 10.000 kPa, depreferência de 200 a 2.000 kPa, mais preferencialmente de500 a 1.500 kPa, e mais preferencialmente ainda com umapressão de hidrogênio de 8 a 12 bar (0,8 a 1,2 MPa) . Otempo de reação para a hidrogenação catalítica pode estarusualmente na faixa de 1 a 50 horas, mais preferencialmentena faixa de 5a 4 0 horas, e mais preferencialmente ainda nafaixa de 6 a 15 horas. O prolongamento desnecessário dotempo de reação além do momento de rendimento máximo tendea reduzir ligeiramente o rendimento total; para a conversãoótima, é necessário efetuar uma agitação vigorosa durante ahidrogenação. A suficiência da agitação ou da mistura éperceptível pela obtenção de uma taxa de conversão quaseconstante ao longo da reação.

É fortemente preferencial que o catalisador de Niseja um Ni de Raney, sozinho ou associado às outrasmodalidades preferenciais aqui citadas. O Ni de Raney élargamente aplicado e bastante conhecido na análiseindustrial; as descrições podem ser encontradas, porexemplo, em Birkenstock U, Holm R, Reinfandt B e Storp S.J. Catl. 1985; 93: 55-67; Raney, M. patente EUA 1.563.787.É ainda possível e preferencial de acordo com a presenteinvenção que o Ni de Raney, como um material catalisador demetal sólido de superfície extensa, compreenda pares redoxsemelhantes aos mencionados acima das quantidades traço deoutros metais como, por exemplo, Mo, também comumentedenominados na técnica como promotores. A liga usada paraconstituir o catalisador do Ni de Raney é deliberadamentedotada de tais metais. Mais preferencialmente, o dito metalpromotor é selecionado a partir de uma lista consistindo deMo, Fe, Cr ou V ou combinações dessas substâncias. Maispreferencialmente, o elemento promotor é o Mo. Exemplosnesse sentido podem ser encontrados na publicação EP-647472Α.

De preferência, ο dito promotor é compreendido pelodito catalisador de Ni de Raney na quantidade de 0,01 a 20%em peso, mais preferencialmente o catalisador de Ni deRaney compreende menos que 10% em peso do dito metalpromotor, mais preferencialmente compreende menos de 5% dodito metal promotor de acordo com a presente invenção.

Os exemplos de modalidades funcionais para apresente invenção, muito embora não sejam limitantes, sãofornecidos na seção experimental.

Os extratos e produtos intermediários de acordo coma presente invenção são objetos adicionais da presenteinvenção, e são reivindicados como tais.

De acordo com a presente invenção, um objetoadicional é um composto da fórmula II

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em que Rl e R2 são, independentemente, cloro ouflúor, e em que R3 é H, aralquila, alquila ou é um éter dealquila, sendo que a metade alquila é linear ou ramificada,e, de preferência, sendo uma alquila Cl-ClO, maispreferencialmente sendo uma alquila C1-C4, e em que n=l a5, e em que cada R4n5, independentemente, é um halogênio oué uma alquila ou um alcóxi, preferencialmente, em que ohalogênio é cloro ou flúor, e preferencialmente em que aalquila é um alcóxi ou uma alquila C1-C6, com a condição deque pelo menos um R4n seja um halogênio e/ou com a condiçãode que R3 seja um radical de alquiltioéter C1-C4,preferencialmente que R3 seja um radical S-propiltioéter,então n>2 ou R4n * p-alquila, preferencialmente seja R4n /p-metila, e/ou com a condição de que R3 seja uma alquilaCl-C6, preferencialmente que R3 seja metila, na fórmula IIe apenas na fórmula II (e portanto está permitindo apenasum radical rejeitado correspondente para uma estrutura dafórmula II, mas não da fórmula III), mais preferencialmenteonde R3 for uma alquila Cl-C6 ou for uma metila na fórmulaI ou na fórmula II (e portanto está permitindo uma rejeiçãocorrespondente para o radical R4, ambos na estrutura dafórmula II e/ou fórmula III), que, então, seja n>2 ou R4 *p-cloro ou o-cloro, preferencialmente onde n=l, na fórmulaII apenas ou na fórmula I e/ou II respectivamente, maispreferencialmente que, então, R4 ζ cloro, preferencialmenteonde n=l, mais preferencialmente que, então, R4 * o-halogênio, p-halogênio, p,o-dihalogênio ou o,o-dihalogênioou o,o-dihalogênio onde n=l ou 2 na fórmula II apenas ou nafórmula I e/ou II, respectivamente.

Exemplos

1. Exemplo Comparativo I: Redução de 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina com

Pt/C<formula>formula see original document page 15</formula>

Uma solução agitada de 5-(fenil-diazenil)-4 , 6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina (10,0 g 0,30 mol,1,0 eq) em metanol (50 mL) e i-propanol (50 mL) foihidrogenada por 3 2 horas em R.T/0,6 MPa sobre Pt-C (0,51 g,5% p/p Pt/C), após a lavagem do nitrogênio do recipiente dehidrogenação da autoclave. A pressão do gás hidrogênio foiliberada e a mistura foi filtrada e lavada com 10 mL demetanol. Após a remoção do solvente, a mistura é dissolvidaem 50 mL de éster de etilacetato (EA) , e lavado com umasolução aquosa de 0,1% de HCl. A fase aquosa foi extraídapor 10 mL de EA. A fase EA combinada foi concentrada demodo a fornecer 6,7 g de produto cru. 0 produto cru foimisturado com o n-hexano (38,8 mL) . Após agitação por 5minutos, o óleo negro foi separado por centrifugação. O póde carbono (0,41 g) foi adicionado para absorver ocolorante. Após a concentração sob vácuo, 3,1 g do composto4 foram obtidos como um óleo avermelhado: rendimento: 40%;pureza: 90% conforme identificado pelo HPLC e LC-MS.

Observou-se que a desalogenação redutiva do extrato3 e o acoplamento ao sub-produto inicial da anilina geradosimultaneamente ao 4, de modo a fornecer o sub-produto 6, éuma reação secundária dominante (10 a 20%), que é computadajunto a inúmeras outras impurezas desconhecidas para obaixo rendimento do produto desejado 4. A esperadaprotonação e, portanto, neutralização da reatividadeposterior da anilina pela adição de um agente ácido, como oácido cítrico ou o ácido acético, à hidrogenação não atuoude forma alguma no aumento de rendimento do 4. A competiçãoindesejada de vias de reação múltipla e aquimioseletividade divergente de diferentes agentesredutores mediante a redução de halo-compostos têm sido, emprincípio, relatadas de modo semelhante na literatura, porexemplo, na redução de halo-compostos em olefinas (cp. Geroet al., J. Org. Chem. 16, 1735(1951)).

Curiosamente, nos experimentos de repetição usandoPt-C7 a diminuição da pressão de hidrogênio auxiliou apenasno prolongamento do tempo de reação, mas não afetousubstancialmente os rendimentos obtidos, a diminuição daquantidade de catalisador usada na reação reduziufortemente o rendimento do composto 4, independente dapressão de hidrogênio aplicada.

2. Exemplo Comparativo 2: Redução de 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina comZn/HOAc

<formula>formula see original document page 16</formula>

Dissolveu-se 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina (6,0 g, 0,018 mol, 1,0 eq.) emmetanol (40mL) e 10 ml 40% de ácido acético. O pó de zinco(82% de pureza, 4,0 g, 0,050 mol, 2,6 eq.) foi adicionadona seqüência. A reação foi concluída no prazo de 5 a 10minutos, e a mistura da reação foi filtrada através de umfiltro de celite. A análise da mistura da reação pelo LC-MSmostrou que apenas um produto dominante tinha sidoessencialmente formado, o que excedeu a massa molecular doproduto esperado 4, e supostamente, foi o composto 5 queresultou mais uma vez da desalogenação do núcleo depirimidina.

A substituição do ácido acético por pelo menos 2eq. de formato de amônia não alterou o resultado da reação

3. Síntese de 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina

Etapa a: Diazotização: 98% H2SO4 (41,7 g, 0,426 mol,1,0 eq.) foi diluído em água (513 mL) . Após o resfriamentoa 0°C, a anilina (39,3 g, 0,422 mol, 1,05 eq.) foiadicionada, seguida pela adição de uma solução de NaNO2(30,6 g, 0,443 mol, 1,1 eq.) em água (50 mL). A mistura foimantida nessa temperatura por 3 0 minutos. Em paralelo, oácido barbitúrico 2-tiopropil (75,0 g, 0,403 mol, 1,0 eq.)foi diluído em uma solução de NaOH (16,9 g, 0,423 mol, 1,05eq.) em 162 mL de água. A última solução foi dosada até aprimeira. Após agitação por 4 5 minutos a 0°C, a mistura foifiltrada. O bolo foi lavado com água até a extração totaldo sulfato. 0 bolo úmido foi seco a vácuo a 60°C. Foramobtidos 102,3 g do produto 5-(fenil-diazenil)-4,6-dihidroxi-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina, rendimento: 88%;pureza: 95%.

Etapa b: Clorinação: A piridina (12,5 g, 1,8 eq. )foi adicionada à pasta misturada e aquecida do produtoresultante da etapa a (25 g, 0,086 mol, 1,0 eq.) emmeti 1 ciclohexano (75 mL). 0 POCl3 (92 g, 7,0 eq.) foiadicionado na forma de gotas por 3 0 minutos. Apósaquecimento por 5,5 horas a 90°C, foram removidos 40 g desolvente a vácuo. Em seguida, foram adicionados 100 mL deciclohexano após resfriamento até a temperatura ambiente,lavado com água gelada (100 mL) , NaHCO3 saturado (100 mL) eágua (100 mL). A fase orgânica foi filtrada em um filtro desílica gel bastante reduzido. Após a remoção do solvente,foram obtidos 22,3 g do produto 3, rendimento: 80%; pureza:98%.

4 . Redução de 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina em 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina

Dissolveu-se 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina (6,1 g, 0,019 mol, 1,0 eq.) emmetanol (48,8 mL) e i-propanol (12,2 mL) . 0 pó de zinco(82% de pureza, 2,0 g, 0,025 mol, 1,3 eq.) e o formato deamônia (3,8 g, 0,060 mol, 3,2 eq. ) foram adicionados emseqüência. A reação foi concluída em 10 minutos, a misturafoi filtrada sob a proteção N2. O filtrado foi hidrogenadopor 11 horas à temperatura ambiente, 1,0 MPa em Ni de Raney(catalisador de Ni ativado com 0,62 g de peso líquido, 10%de carga, 0,5% Mo/Degussa BKXlll W, n° do código de produtoDegussa 48.5198.0000.00). Em seguida a pressão foiliberada, parte dos solventes foi removida sob pressãoreduzida de 35°C. Os restantes 23 g da mistura da reaçãoforam acidifiçados com 61 mL 10% de HCl, extraído por n-hexano (30*3 mL) . A fase orgânica combinada foi agitada àtemperatura ambiente por 20 minutos com sílica gel (1,0 g) .Após a filtração e a remoção do solvente, foram obtidos3,91 g de 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina, pureza: 97%, rendimento 88%.

Tabela I: Seqüência da reação dos exemplos 3 e 4.<formula>formula see original document page 19</formula>

Yield = Rendimento

5. Redução de 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina em 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-5 propilsulfenil)-pirimidina

a. Preparação do Ni de Raney

O catalisador de Ni foi recém-preparado emlaboratório pelo seguinte procedimento: 128 g de péletes deNaOH foram dissolvidos em 500 ml de água bidestilada. 100 gde liga de Ni-Al (50% Ni p/p) foram adicionados em porçõespequenas à solução de NaOH 50%. A mistura foi mantida a50°C. Após a adição total da liga, a suspensão foi digeridaa 500C por 5 0 minutos em agitação suave. Em seguida asuspensão foi resfriada a O0C7 lavada duas vezes com 500 mlde água pura, 250 ml de etanol. O Ni de Raney foiarmazenado em i-propanol, sendo o volume total de 205 ml(=Ni de Raney em 0,24 g/ml).

b. Etapa de hidrogenação e redução química

Dissolveu-se 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil) -pirimidina (6,1 g, 0,019 mol, 1,0 eq.) emmetanol (43,9 mL) e i-propanol (12,2 mL) sob agitaçãoforçada, e finalmente em banho maria a 30 a 40 0C paraajudar a dissolver o material sólido e seco; uma parte domaterial finamente disperso foi aceita. O pó de zinco (2,0g, 0,025 mol, 1,3 eq.) e o formato de amônia (3,8 g, 0,060mol, 3,2 eq.) foram adicionados em seqüência. A reação foiconcluída em 10 minutos, conforme indicado peladescoloração do caldo da reação, inicialmente vermelho, eem seguida a mistura da reação foi filtrada em celite sobatmosfera de nitrogênio. 0 filtrado foi hidrogenado por 11horas a 28° C/1,0 MPa em Ni de Raney (0,62 g de pesolíquido, 10% de carga). A seguir a pressão foi liberada,parte dos solventes foi removida sob pressão reduzida de35 °C. Os restantes 23 g da mistura da reação foramacidifiçados com 61 mL de HCl a 3%, extraído por n-hexano(2x4 5 mL) . As fases orgânicas combinadas permaneceram ãtemperatura ambiente por 2 h até ficarem completamentetransparentes. Após a filtração, o produto foi recuperadopela evaporação do solvente. O rendimento foi de 78%, comcerca de 98% de pureza.

6 . Redução de 5-(fenil-diazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina em 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfenil)-pirimidina

Essencialmente a reação foi conduzida conformedescrito na seção 5.b supra, exceto pelo fato de ocatalisador Ni de Raney empregado desta vez ser um pó finode Ni de Raney compreendendo 1,2% de Mo (Ni de RaneyDegussa, BKlll W 1,2%). 0 final da reação foi determinadopelo monitoramento da taxa de consumo de hidrogênio. Orendimento obtido foi de 94% (com 97% de pureza).

Claims (17)

1. Método de síntese de um composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 22</formula>em que Rl e R2 são, independentemente, cloro ouflúor, e em que R3 é H, alquila ou arila ou um alquil-éterou um alquil-tio-éter, sendo que a metade alquila é linearou ramificada, e preferencialmente uma alquila Cl-ClO, maispreferencialmente uma alquila C1-C4,CARACTERIZADO pelo fato de compreenderprimeiramente as etapas de redução de um composto dediazenil da fórmula II<formula>formula see original document page 22</formula>em que RI, R2 e R3 são definidos como acima, n=0 a-5, e em que cada R4n, independentemente, é halogênio, depreferência cloro ou flúor, ou é alquila ou alcóxi, depreferência é alcóxi ou alquila C1-C6, não cataliticamenteou com uma quantidade catalítica de um catalisadororgânico, não metálico homogêneo, no composto hidrazocorrespondente da fórmula III<formula>formula see original document page 22</formula>e em uma segunda etapa hidrogenar cataliticamente odito composto hidrazo III com um catalisador de Niheterogêneo no composto da fórmula I.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de Niheterogêneo é o Níquel de Raney.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente redutor usado paraa primeira etapa de redução não é um reagente metálico ouum híbrido metálico misto.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERI ZADO pelo fato de que o agente redutor éselecionado a partir de um grupo consistindo decarbodiimidas, Zn, formato, ditionita, Li, misturas dessassubstâncias e pares redox adequados substancialmente nãocatalíticos ou ligas redox desses, como, preferencialmente,zinco-formato, par salino cobre-zinco ou par salino lítio-níquel, o último na presença de uma quantidade catalíticade um areno.

5. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que ahidrogenação catalítica é conduzida em pressão dehidrogênio de pelo menos 500 bar, preferencialmente de 800a 1.200 kPa.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERI ZADO pelo fato de que o agente redutor é umaditionita alcalina/bicarbonato alcalino e/ou formato dezinco/alumínio.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão molar do par formatode amônia: Zn está na faixa de 1:1 a 5, e em que a razãomolar do par Zn: extrato da fórmula II está na faixa de 1 a-1,5:1.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que n=l e R4 é uma alquila para-C1-C4 ou um alcóxi para-Cl-C4, ou n=0.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que n=0.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um tio-éter de alquilaCl-ClO, de preferência um tio-éter de alquila C1-C5, maispreferencialmente é selecionado a partir do grupo queconsiste de etil, n-propil, isopropil, tert-butil, isobutilou n-butil.

11. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ter afórmula IV<formula>formula see original document page 24</formula>ou a fórmula Vem que Rl e R2 são, independentemente, cloro ouflúor, e em que R3 é H, aralquila, alquila ou é um alquil-éter ou alquil-tio-éter, sendo a metade alquila linear ouramificada, e preferencialmente sendo uma alquila Cl-ClO,mais preferencialmente uma alquila C1-C4.

12. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ter afórmula VI <formula>formula see original document page 25</formula> em que R3 é H, alquila, aralquila ou é um alquil-éter ou alquil-tio-éter, sendo a metade alquila linear ouramificada, preferencialmente sendo uma alquila Cl-ClO,mais preferencialmente uma alquila C1-C4.

13. Método de sintetizar um composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 25</formula> em que Rl e R2 são, independentemente, cloro ouflúor, e em que R3 é H, aralquila, alquila ou é um alquil-éter ou alquil-tio-éter, sendo a metade alquila linear ouramificada, e preferencialmente sendo uma alquila Cl-ClO,mais preferencialmente uma alquila C1-C4,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma etapade hidrogenação catalítica do composto hidrazo da fórmula III <formula>formula see original document page 25</formula>com um catalisador de Ni heterogêneo, epreferencialmente H2 gasoso, ao composto da fórmula I, emque RI, R2 e R3 são definidos como acima, n=0 a 5, e em quecada R4n, independentemente, é halogênio, de preferênciacloro ou flúor, ou é alquila ou alcóxi, de preferência éalcóxi ou alquila C1-C6, mais preferencialmente em que R4né H (n=0) ou pelo menos um R4n é um halogênio.

14. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ter afórmula II<formula>formula see original document page 26</formula>ou a fórmula III<formula>formula see original document page 26</formula>em que Rl e R2 são, independentemente, cloro ouflúor, e em que R3 é H, aralquila ou alquila ou um alquil-éter ou um alquil-tio-éter, sendo que a metade alquila élinear ou ramificada, e preferencialmente alquila Cl-ClO,mais preferencialmente alquila C1-C4, em que n=l a 5, e emque cada R4n, independentemente, é um halogênio ou é umaalquila ou um alcóxi, preferencialmente, em que o halogênioé cloro ou flúor, e preferencialmente em que a alquila é umalcóxi ou uma alquila Cl-C6, com a condição, de que pelomenos um R4n seja um halogênio, e/ou com a condição de queR3 seja um radical de alquil-tio-éter C1-C4,preferencialmente que R3 seja um radical S-propil-tio-éter,então n>2 ou R4n * p-alquila, preferencialmente seja R4n /p-metila, e/ou com a condição de que R3 seja uma alquilaC1-C6, preferencialmente que R3 seja metila, na fórmula II,mais preferencialmente onde R3 seja uma alquila C1-C6 ouseja uma metila na fórmula I ou na fórmula II, que, então,seja n>2 ou R4 / p-cloro ou o-cloro, preferencialmente onden=l, mais preferencialmente que, então, R4 * cloro,preferencialmente onde n=l, mais preferencialmente que,então, R4 * o-halogênio, p-halogênio, p,o-dihalogênio ouo,o-dihalogênio ou onde n=l ou 2.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que n=l, sendo R4 cloro ouflúor, preferencialmente que R4 esteja na posição para ouorto.

16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14 ou 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Rl e R2 são asubstância cloro.

17. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que Rl e R2 são asubstância cloro.