ES2345287T3 - Reduccion de la 5-(aril-diazenil)-4,6-dihalo-pirimidina. - Google Patents
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Abstract
Método de síntesis de un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde R1, R2 son, independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, alquilo, aralquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un alquilo C1-C10 lineal o ramificado, que comprende las etapas de en primer lugar reducir un compuesto diazenil de fórmula II **(Ver fórmula)** en donde R1, R2, R3 se definen como arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4, independientemente, es halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o es alquilo C1-C6 o alcoxi, de manera no catalítica o con una cantidad catalítica de un catalizador no-metálico, orgánico homogéneo con el correspondiente compuesto hidrazo de fórmula III **(Ver fórmula)** y en una segunda etapa de hidrogenación catalítica de dicho compuesto hidrazo III con un catalizador de Ni heterogéneo en el compuesto de fórmula I.
Description
Reducción de las
5-(aril-diazenil)-4,6-dihalo-pirimidina.
La presente invención se relaciona con el campo
de hidrogenación catalítica. Se diseña un método para la
hidrogenación de arilazo-pirimidinas para producir
las correspondientes amino-pirimidinas.
Furst et al., (1957) J. Am. Soc. 79:5492,
describió la reducción exitosa y conveniente de los compuestos
bisaril-azo a los correspondientes compuestos
hidrazo, mediante la hidrazina en la presencia de Raney Ni. Sin
embargo, otra división reductora a la amina aromática, primaria se
encontró difícil de lograr, siendo fuertemente influenciada por los
efectos del sustituyente electrónico y además sometida a la
observación irritante e inconveniente de necesitar particularmente
una mezcla de reacción diluida. Lo último se puede justificar por el
hecho que las condiciones de la reacción de Furst no ha demostrado
ser una reacción de hidrogenación de transferencia pero que el
catalizador metálico solamente generó el reactivo de reducción
directa, diimida, in situ a partir de la hidrazina por medio
de una reacción de desproporción como se evidencia por la generación
de cantidades considerables de amoníaco durante la reacción (Ioffe
et al., 1969 J. Org. Chem. USSR 5, 1683). El catalizador no
permitió la transferencia del híbrido aquí.
WO 05/095358 describe a un proceso en un
recipiente para reducir catalíticamente la
4,6-dicloro-5-(4-metilfenil)diazenil-2-(propilsulfanil)pirimidina
a
4,6-dicloro-2-(propiltio)-pirimidina-5-amina.
La reacción se llevó a cabo en un recipiente de hidrogenación a 3
bares de presión de hidrógeno con un perfil de temperatura bifásica,
que inicialmente permite la reducción del correspondiente compuesto
hidrazo a una temperatura inferior y convirtiendo este último a una
amina a mayor temperatura de hidrogenación solamente. El
rendimiento obtenido fue aproximadamente 80%, aparentemente
mejorando del WO 01/92263 del mismo aplicante en la misma reacción
en virtud del régimen de temperatura. En ambas aplicaciones de
patentes, solamente se piensa en el uso de catalizadores de metales
nobles tales como catalizadores Pt, Pt/V o Pd.
Como desventaja, solo catalizadores de metales
nobles tales como Pd o preferiblemente Pt fueron utilizados, a
inusualmente altas cargas del catalizador del 10% (peso/peso). En un
proceso a escala industrial, los catalizadores de metales novedosos
usualmente necesitan la recuperación y el reciclado pesado del
catalizador, cuando se trabajan los caldos de reacción; esto se
requiere para un proceso sostenible, dado que los metales brutos de
metales nobles se consiguen de una fuente cada vez más escasa.
Actualmente, en algunas áreas de tecnología, el suministro de
algunos metales raros ya se enfrenta al agotamiento y por lo tanto
indisponibilidad del metal en sí. Este desarrollo también ha sido
previsto para Pt y Pd. Además, Pd y Pt son particularmente
susceptibles a la intoxicación mediante tioésteres y tioles,
resultando en el aumento de la velocidad de carga. Por último, dada
la naturaleza costosa de los catalizadores metálicos, el rendimiento
del proceso catalizado Pt/C espera otras mejoras.
Es objeto de la presente invención idear un
método mejorado para realizar la reducción de dicha y estrechamente
similar 5-diazenil-pirimidina a la
correspondiente 5-aminopirimidina.
Este objeto se resuelve por el método de
síntesis de un compuesto de fórmula I,
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en donde R1, R2 son,
independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo,
alquilo, alcoxi o alquiltio, siendo la fracción un alquilo lineal o
ramificado y preferiblemente siendo C1-C10, más
preferiblemente siendo C1-C4, que comprende las
etapas de, en primer lugar, reducción de un compuesto diazenil de
fórmula
II
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en donde R1, R2, R3 se definen como
arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4, independientemente, es
halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o es alquilo o alcoxi,
preferiblemente es alquilo C1-C6 o alcoxi, de manera
no catalítica o con una cantidad catalítica de un catalizador
orgánico homogéneo, y preferiblemente
no-metalorgánico, de manera no catalítica o con
apropiadas cantidades catalíticas de un catalizador homogéneo,
orgánico, preferiblemente un catalizador orgánico y homogéneo
no-metálico, con el correspondiente compuesto
hidrazo de fórmula
III
y en una segunda etapa, la
hidrogenación catalítica de dicho compuesto hidrazo III con un
catalizador de Ni heterogéneo con el compuesto de fórmula
I.
Los catalizadores de Ni apropiados se conocen en
el oficio, por ejemplo, Raney-Ni o Ni borido (níquel
reducido NaBH_{4}, cp. Nakao, Chem. Lett. 997, 1982).
Preferiblemente, el catalizador es Raney-Ni como se
conoce comúnmente en el oficio: Raney-Ni se prepara
por ataque alcalino en aleaciones de Al/Ni ricas en aluminio,
extrayendo selectivamente el Al. La extracción base deja detrás un
cristalito de Ni, como esponja que tiene un superficie específica
alta de por lo general al menos 50 m^{2}/g hasta
150-300 m^{2}/g; debido al modo de preparación,
por lo general tal catalizador Raney-Ni comprende
alguna cantidad residual variable de Al (también en la forma de
óxido), por lo general de menos del 10-20% de Al en
peso. Ejemplos de catalizadores del tipo Raney, su composición y
preparación se pueden encontrar en US 5,554,573. Preferiblemente, un
catalizador Raney-Ni de acuerdo con la presente
invención es un polvo, algún catalizador Raney-Ni
disponible comercialmente, disponible como gránulos esféricos puede
funcionar tan bien. - En el contexto de la presente invención, una
hidrogenación catalítica, en el contexto de la presente invención,
no se limita a hidrogenación sostenida H2 (g) sino también
comprende sistemas de hidrogenación por transferencia comúnmente
conocida utilizando un catalizador metálico heterogéneo y un
donante hidruro, tal como formato de amonio, ciclohexano o hidruros
metálicos tales como CaH_{2}, por ejemplo. Preferiblemente, la
hidrogenación heterogénea catalítica se lleva a cabo con hidrógeno
gaseoso como el donante hidruro.
Sorprendentemente y contrario a las expectativas
iniciales, se ha encontrado que en principio los catalizadores de
hidrogenación de Ni menos activos tales como
Raney-Ni permiten la obtención de mejores
rendimientos del producto que los métodos del oficio previo, a
pesar de una necesidad concomitante de condiciones de reacción más
severas cuando se utiliza un catalizador de Ni: es necesario que se
apliquen una mayor presión de hidrógeno y tiempos de reacción mucho
más largos (de 5 a 20 horas) para la reacción de hidrogenación. Sin
embargo el resultado obtenido con el catalizador de Ni fue superior
comparado con los catalizadores de Pt del oficio previo. Un
catalizador en la comprensión de la presente invención no es
sustancialmente consumido por la reacción y solamente sirve para
acelerar la velocidad de reacción se utiliza en cantidades
subestequiométricas, es decir, se utiliza en una cantidad menor de
0.5 eq., preferiblemente se utiliza en una cantidad menor de 0.2
eq., más preferiblemente se utiliza en una cantidad menor de 0.05
eq. de materia prima.
Más sorprendentemente, el resultado superior del
método de la presente invención se encontró inesperadamente que era
dependiente de la realización de la primera reducción del compuesto
diazenil II con el correspondiente compuesto dihidrazo III de
manera no catalítica, es decir sin utilizar un catalizador
heterogéneo de Ni metálico, y más preferiblemente también sin
utilizar un catalizador metalorgánico, homogéneo. - Cuando se
utiliza un catalizador de Ni para la reducción simple y directa del
compuesto azo similar a la metodología del oficio anterior, el
espectro de los productos secundarios aumenta drásticamente, siendo
la reacción del lado sencillo más dominante la deshalogenación
reductiva de la base pirimidina. Ningún compromiso satisfactorio se
puede encontrar entre la velocidad de conversión no
satisfactoria/tiempo de reacción y la cantidad de impurezas
formadas durante la reacción. De forma inesperada y de acuerdo con
la presente invención, el problema de los productos secundarios
formados se puede evitar si a partir del compuesto hidrazo II para
la hidrogenación catalítica solamente.
Una variedad de los agentes de reducción química
comúnmente conocidos se puede utilizar, para la primera etapa de
reducción no-catalítica, para convertir el compuesto
diazenil de fórmula II en el compuesto hidrazo de fórmula III.
Metal o hidruro metálico mezclados como LiAlH_{4} puede ser
factible para obtener el compuesto hidrazo III, solo si se utiliza
en excesos muy grandes y bajo condiciones de reacción extremas como
se ha reportado para el azobenceno (Ioffie et al.
supra), pero no se prefieren fuertemente para el trabajo de
la primera etapa de reducción. Los agentes de reducción más
apropiados, comúnmente conocidos son la diimida HN=NH (Ioffe et
al., supra), sal de Ni promueve la reducción por el Li
metálico en la presencia de cantidades catalíticas de una arena
(Alonso et al., Fourth International Electronic Conference on
Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-4),
www.mdpi.org/ecsoc-4.htm, September
1-30, 2000. Abstract 0020; cp.
http://pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc-4/a0020/a0020.htm),
reducción con ditionita, formato, Zn/H+ o apropiadas parejas de
redox como por ejemplo Zn con sal de Cu ("Zn activado"), Cu
característicamente utilizado en cantidades cuantitativas,
estequiométricas o sobre estequiométricas como para producir una
aleación correspondiente, o pareja de Zn-formato de
amonio en apropiada cantidad estequiométrica, por ejemplo. También
puede ser posible utilizar otras múltiples combinaciones de dichas
parejas de redox, tales como Zn-Cu con formato de
amonio. Además, los actuales inventores no quieren estar unidos por
la teoría utilizando el término "pareja" si el formato en
combinación con el Zn es necesariamente al menos en parte, para
actuar como un agente reductor o es como, un simple ligando iónico,
simplemente bien apropiado para formar un complejo Zn/Zn2+ y para
la sintonización fina de la potencial reducción de metálico como
para permitir de forma clara y cuantitativamente la reducción del
compuesto azo II al compuesto hidrazo III. Preferiblemente, el Zn
se utiliza en 1-1.5 eq. por 1 eq, del educto
diazenil de fórmula IL. Como se evidencia en la sección
experimental, cantidades de al menos 2 eq. de Zn/H+, por ejemplo
Zn/HOAc, llevan a la reducción directa e indeseable del compuesto
diazenil II directamente a la amina primaria concomitante con
excesiva deshalogenación. Interesantemente, esta indeseable
situación fuera del alcance de la presente invención no se podría
influenciar, utilizando donantes de potrones menos ácidos tales
como sales de amonio, formato de amonio en particular, o una sal de
carbonato de hidrógeno tal como, un carbonato ácido alcalino, por
ejemplo. El control estequiométrico es decisivo cuando se utilizan
agentes de reducción y en particular Zn para la primera etapa de
reducción de acuerdo con la presente invención.
Cuando se utiliza Zn o por ejemplo la pareja
Zn-Cu, en una modalidad menos preferida aunque
factible, en combinación con ácido fórmico, acético u otro ácido
carboxílico como un agente reductor, el componente ácido puede ser
mejor dosificado a la reacción, para controlar el potencial redox.
Además, dado que el compuesto hidrazo III recién formado no es muy
estable en condición ácida, no solo cualquier Zn sin reaccionar sino
el exceso ácido deberían ser removido/neutralizado antes de la
hidrogenación catalítica con Ni. El producto hidrazo III formado
puede someter a redisposición del tipo benzidina incluso bajo una
condición ligeramente ácida. A un pH ligeramente ácido, la cinética
de dicha reacción es mononuclear, a una condición más fuertemente
ácida, se procede a una velocidad de segundo orden. Por lo tanto,
cuando se utiliza una condición ácida para obtener el compuesto
hidrazo III, el tiempo de reacción debería ser minimizado y el pH se
re-ajusta a al menos pH neutro o básico tan pronto
como sea posible después de la primera etapa de reducción de acuerdo
con la presente invención.
El Zn paladizado o la pareja
Zn-Cu paladizada no se entienden como para
constituir a los agentes de reducción activos
no-catalíticamente en el presente contexto, en
contraste.
La diimida es fácilmente producible por la
primera etapa de reducción in situ a partir de la hidrazina;
Cu (Ioffe et al, supra), catalizador de Ni tal como
Raney-Ni (Furst et al., (1957), J. Am. Chem.
Soc. 79:5492) o los boridos como aleaciones de Co, Ni, Rh tales
como por ejemplo borido de Co (Pratt et al., cobalt boride
as a heterogeneous catalyst, J. of the Chemical Society D: Chemical
Communications (1969) 22:1231-1322) se pueden
utilizar para ello. Puesto que no se involucran directamente en la
reducción del compuesto azo II de acuerdo con la presente
invención, el uso de hidrazina y un catalizador que genera una imida
no se estima una reducción "catalítica" sino una
no-catalítica dentro del contexto de la presente
invención. Opcionalmente, no se utiliza hidrazina para la primera
etapa de reducción de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente, el agente reductor para la
primera etapa de reducción comprende ditionita, Zn o diimida, la
última preferiblemente se genera in situ. En una modalidad
incluso más fuertemente preferida para la primera etapa de
reducción se utiliza Na_{2}S_{2}O_{4}/NaHCO_{3} y/o
Zn/HCOONH_{4} (Gowda et al., reductive cleavage of azo
compounds catalyzed by commercial zinc dust using ammonium formate,
Tetrahedron Letters 43, 2002, 1329-1331) como un
agente reductor, lo que permite en el contexto de la presente
invención limitar claramente la reacción a la primera etapa de
reducción para proporcionar el compuesto hidrazo de fórmula III y V,
respectivamente. Dicha primera reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a temperatura ambiente de acuerdo con dicha
modalidad.
Preferiblemente, la cantidad de carga de
catalizador metálico noble en la hidrogenación catalítica es de 0.1
al 100% (peso del catalizador/peso de materia prima hidrazo de
fórmula III), más preferiblemente de 1 al 40%, más preferiblemente
de 5 al 20%.
Preferiblemente, la hidrogenación se lleva a
cabo en la presencia de un solvente polar o mezcla de solventes,
que preferiblemente comprende un alcohol miscible en agua tal como
metanol, etanol, n-propanol o isopropanol o mezclas
de estos o mezclas de estos con al menos un solvente anfifílico
preferiblemente seleccionado de la lista que consiste de acetona,
acetonitrilo o tetrahidrofurano, más preferiblemente con acetona,
más preferiblemente en una relación de mezcla de 0.5 a 1.5 partes
de cualquiera de los tres solventes citados con dicho alcohol
miscible en agua. Preferiblemente, dicho alcohol miscible en agua o
sus/su mezcla(s) con al menos una cantidad de solvente
anfifílico a por lo menos el 80%, más preferiblemente al menos el
90%, más preferiblemente al menos el 95% del volumen del solvente.
- El mismo sistema de solvente preferiblemente se utiliza para la
primera, etapa de reducción no-catalítica.
La hidrogenación catalítica se puede llevar a
cabo de 0 a 120ºC, preferiblemente se lleva a cabo de 15 a 60ºC,
más preferiblemente de 20ºC a 50ºC, y mucho más preferiblemente de
20ºC a 40ºC. Una temperatura de hidrogenación de aproximadamente
30ºC puede ser óptima en vista del rendimiento; notablemente, por
encima de aproximadamente 60ºC, alguna descomposición lenta del
producto deseado de fórmula I puede ocurrir, indagando por un
transacción de temperatura de reacción en comparación con el tiempo
de reacción para la etapa de hidrogenación. Además preferiblemente
la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una presión de
hidrógeno de 0.5 a 100 bares, preferiblemente de 2 a 20 bares, más
preferiblemente de 5 a 15 bares, más preferiblemente de 8 a 12 bares
(0.8 a 1.2 Mpa) de presión de hidrógeno. El tiempo de reacción para
la hidrogenación catalítica usualmente puede estar en el rango de 1
a 50 horas, más preferiblemente es de 5 a 40 horas, más
preferiblemente es de 6 a 15 horas. Extender el tiempo de reacción
innecesariamente más allá del momento de máximo rendimiento tiende
a disminuir ligeramente el rendimiento total; para la conversión
óptima, se necesita una agitación violenta durante la
hidrogenación. La suficiente agitación o mezcla es discernible por
el logro de velocidad de conversión constante cercana durante toda
la reacción.
Se prefiere fuertemente que el catalizador de Ni
sea Raney-Ni, solo o en combinación con las otras
modalidades preferidas, mencionadas en este documento.
Raney-Ni se aplica ampliamente en el análisis
industrial y es bien conocido; se pueden encontrar descripciones
por ejemplo en Birkenstock U, Holm R, Reinfandt B and Storp S.
J.Catal., 1985;93 : 55-67; Raney, M. , US patent US
1,563,787. Además es posible y se prefiere de acuerdo con la
presente invención que Raney-Ni, como un catalizador
de material metálico sólido de grande superficie, comprenda de
manera similar a las parejas de redox mencionadas anteriormente,
cantidades trazas de otros metales tales como por ejemplo Mo,
también comúnmente refiriéndose como promotores en el oficio. La
aleación utilizada para la constitución del catalizador
Raney-Ni, deliberadamente se dota con dichos
metales. Preferiblemente, dicho metal promotor se selecciona de la
lista que consiste de Mo, Fe, Cr o V, o combinaciones de estos. Más
preferiblemente el elemento promotor es Mo. Ejemplos de estos, se
pueden encontrar en EP-647472 A. Preferiblemente,
dicho promotor está compuesto por el catalizador
Raney-Ni en una cantidad de 0.01 al 20% en peso, más
preferiblemente el catalizador Raney-Ni comprende
menos del 10% en peso de dicho metal promotor, más preferiblemente
comprende menos del 5% de dicho metal promotor de acuerdo con la
presente invención.
Ejemplos de modalidades de trabajo para la
presente invención, aunque no se limita a estas, se proporcionan en
la sección experimental.
Las materias primas y productos intermedios de
acuerdo con la presente invención son otros objetos de la presente
invención y se reivindican como tal.
De acuerdo con la presente invención, otro
objeto es un compuesto de fórmula II
o de fórmula
III
en donde R1, R2 son,
independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo,
alquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo lineal
o ramificada y siendo preferiblemente un alquilo
C1-C10, más preferiblemente siendo un alquilo
C1-C4, y en donde n es 1 a 5 y en donde cada R4,
independientemente, es halógeno o es alquilo o es alcoxi,
preferiblemente en donde el halógeno es cloro o flúor y
preferiblemente en donde el alquilo es un alquilo
C1-C6 o alcoxi, con la condición, que al menos un R4
sea halógeno y/o con la condición de que si R3 es un alquiltio
C1-C4, preferiblemente si R3 es propiltio, entonces
n es más de 2 o R4 no es p-alquilo, preferiblemente
R4 no es p-metilo, y/o con la condición, que si R3
es un alquilo C1-C6, preferiblemente que si R3 es
metilo, en la fórmula II y solo en la fórmula II (y por lo tanto se
otorga solo un correspondiente radical desconocido para una
estructura de fórmula II pero no de fórmula III), más
preferiblemente que si R3 es un alquilo C1-C6 o es
metilo en la fórmula I o II (y por lo tanto se otorga una
contraindicación correspondiente para el radical R4 ambos en la
estructura de fórmula II y/o fórmula III), que entonces n es más de
2 o R4 no es el p-cloro u o-cloro
preferiblemente en donde n es 1, en la fórmula II solo o en fórmula
I y/o II respectivamente, más preferiblemente que entonces R4 no es
cloro preferiblemente en donde n es 1, más preferiblemente que
entonces R4 no sea o-halógeno,
p-halógeno, p,o-dihalógeno u
o,o-dihalógeno en donde n es 1 o 2 en la fórmula II
solo o en la fórmula I y/o II
respectivamente.
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1. Ejemplo Comparativo
I
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Una solución en agitación de
5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina
(10.0 g, 0.30 mol, 1.0 eq) en metanol (50 mL) e isopropanol (50 mL)
fue hidrogenada por 32 horas a RT/0.6 MPa sobre Pt-C
(0.51 g, 5% peso/peso Pt/C), después del enjuague con nitrógeno del
recipiente de hidrogenación autoclave. La presión del gas de
hidrógeno fue liberada y la mezcla se filtró y lavó con 10 mL de
metanol. Después de retirar el solvente, la mezcla se disolvió en
50 mL de éster etilacetato (EA) y se lavó con HCl 0.1% acuoso. La
fase acuosa fue extraída con 10 mL de EA. La fase de EA combinada
se concentró, para dar 6.7 g del producto crudo. El producto crudo
fue mezclado con n-hexano (38.8 mL). Después de la
agitación por 5 min, el aceite de color negro fue separado por
centrifugación. Se adicionó polvo de carbón (0.41 g) para absorber
el colorante. Después de la concentración con vacío, 3.1 g del
compuesto 4 fueron obtenidos como un aceite rojizo, rendimiento:
40%; pureza: 90% según se identifica por HPLC y
LC-MS.
La deshalogenación reductiva de la materia prima
3 y el acoplamiento con el subproducto de anilina inicial generado
concomitante con 4, para dar el subproducto 6, se encontró que era
una reacción secundaria dominante (10-20%), lo que
representa, junto con muchas otras impurezas desconocidas el bajo
rendimiento del producto deseado 4. La adición de un agente ácido
tal como ácido cítrico o acético a la hidrogenación, que se espera
para protonar y por lo tanto neutralizar además la reactividad de la
anilina, no funcionó de ninguna manera en la mejora del rendimiento
de 4. La competición indeseada de las múltiples rutas de reacción y
la divergente quimioselectividad del agente reductor diferente bajo
la reducción de halo-compuestos ha sido en principio
replicada de manera similar en la literatura, por ejemplo cuando la
reducción de halo-compuestos a olefinas (cp. Gero
et al., J. Org. Chem. 16, 1731-1735
(1951)).
Interesantemente, en experimentos de repetición
utilizando Pt-C, la disminución de la presión de
hidrógeno solo ayudó a extender el tiempo de reacción pero no
afecta sustancialmente a los rendimientos obtenidos de ninguna
manera, la disminución de la cantidad de catalizador utilizado en la
reacción fuertemente reducida del rendimiento del compuesto 4,
independientemente de la presión de hidrógeno aplicada.
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2. Ejemplo Comparativo
II
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La
5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina
(6.0 g, 0.018 mol, 1.0 eq.) se disolvió en metanol (40 mL) y 10 ml
del ácido acético al 40%. Se adicionó polvo de zinc (pureza del 82%,
4.0 g, 0.050 mol, 2.6 eq.) en secuencia. La reacción se terminó en
5-10 min y la mezcla de reacción se filtró a través
de un cojinete de celite. El análisis de la mezcla de reacción por
LCMS mostró que un producto dominante solo ha sido formado
principalmente, que superó la masa molecular del producto 4 esperado
y supuestamente fue el compuesto 5 resultando de nuevo a partir de
la deshalogenación de la base pirimidina. La sustitución del ácido
acético con al menos 2 eq. de formato de amonio no cambió el
resultado de la reacción.
\newpage
Etapa
a
H_{2}SO_{4} al 98% (41.7 g, 0.426 mol, 1.0
eq.) se diluyó en agua (513 mL). Después de enfriar a 0ºC, se
adicionó anilina (39.3 g, 0.422 mol, 1,05 eq.), seguido por la
adición de NaNO_{2} (30.6 g, 0.443 mol, 1.1 eq.) solución en agua
(50 mL). La mezcla se mantuvo a esta temperatura por 30 min. En
paralelo, ácido 2-tiopropilbarbiturico (75.0 g,
0.403 mol, 1.0 eq.) se diluyó en una solución de NaOH (16.9 g,
0.423 mol, 1.05 eq.) en 162 mL de agua. La última solución se
administró a la primera. Después de agitar durante 45 min a 0ºC, la
mezcla se filtró. La torta se lavó con agua hasta que esté libre de
sulfato. La torta mojada fue secada al vacío a 60ºC. Se obtuvieron
102.3 g del producto
5-(fenildiazenil)-4,6-dihidroxi-2-(n-propilsulfanil)
pirimidina, rendimiento: 88%; pureza: 95%.
Etapa
b
Se adicionó piridina (12.5 g, 1.8 eq.) a una
suspensión en agitación, caliente (70ºC) del producto de la etapa a
(25 g, 0.086 mol, 1.0 eq) en metilciclohexano (75 mL). Se adicionó
gota a gota POCl_{3} (92 g, 7.0 eq.) en 30 min. Después de
calentar por 5.5 h a 90ºC, 40 g del solvente se retiraron con
vacío. Luego, 100 mL de ciclohexano se adicionaron después de
enfriar a R.T., se lavó con agua congelada (100 mL), NaHCO_{3}
saturado (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se pasa a través
de un cojín de silica gel muy pequeño. Después de retirar el
solvente, se obtuvieron 22.3 g del producto 3, rendimiento: 80%;
pureza: 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)-pirimidina
(6.1 g, 0.019 mol, 1.0 eq.) se disolvieron en metanol (48.8 mL) e
isopropanol (12.2 mL). Polvo de zinc (82% de pureza, 2.0 g, 0.025
mol, 1.3 eq.) y formato de amonio (3.8 g, .060 mol, 3.2 eq.) se
adicionaron en secuencia. La reacción se termina en 10 min, la
mezcla se filtró bajo la protección de N_{2}. El filtrado fue
hidrogenado por 11 horas a RT/1.0 MPa sobre Raney Ni (0.62 g peso
húmedo, 10% de carga, 0.5% de Mo/Degussa BKX111 W catalizador de Ni
activado, producto Degussa código #48.5198.0000.00). Luego la
presión fue liberada, parte de los solventes se retira bajo presión
reducida a 35ºC. Los 23 g de mezcla de reacción restantes se
acidificaron con 61 mL de HCl 10%, se extrajeron con
n-hexano (30*3 mL). La fase orgánica combinada fue
agitada a R.T por 20 minutos con silica gel (1.0 g). Después de la
filtración y la eliminación del solvente, se obtuvieron 3.91 g de
5-amino-
4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)
pirimidina, pureza: 97%, rendimiento 88%.
El catalizador de Ni fue preparado recientemente
en el laboratorio, mediante el siguiente procedimiento: 128 g de
pellets de NaOH se disolvieron en 500 ml de agua bidestilada. 100 g
de aleación de Ni-Al (50% de Ni peso/peso) se
adicionaron en pequeñas porciones a la solución de NaOH al 50ºC. La
mezcla se mantuvo a 50ºC. Después de que se adicionó la aleación
completa, la suspensión fue digerida a 50ºC por 50 min con agitación
suave. Luego, la suspensión se enfrío a 0ºC, se lavó mediante 500
ml de agua pura, 250 ml de etanol dos veces. El Raney Ni se
almacenó en isopropanol, siendo el volumen total 205 ml (= Raney Ni
a 0.24 g/ml).
Se disolvió la 5
-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina
(6.1 g, 0.019 mol, 1.0 eq.) en metanol (43.9 mL) e isopropanol
(12.2 mL) bajo agitación forzada, eventualmente en un baño de agua
ajustado entre 30 a 40ºC, para ayudar a disolver los sólidos,
material seco; una parte del material finamente disperso fue
aceptado. Polvo de zinc (2.0 g, 0.025 mol, 1.3 eq.) y formato de
amonio (3.8 g, 0.060 mol, 3.2 eq.) se adicionaron en secuencia. La
reacción se terminó en 10 min., según lo indicado por la
decoloración de los caldos de reacción inicialmente de color rojo,
tras lo cual la mezcla de reacción se filtró en un Celite, bajo una
atmósfera de nitrógeno. El filtrado fue hidrogenado por 11 horas a
28ºC/1.0 Mpa sobre Raney Ni (0.62 g en peso húmedo, 10% de carga).
A continuación la presión fue liberada, parte de los solventes se
retiraron bajo presión reducida a 35ºC. El resto de los 23 g de
mezcla de reacción se acidificaron con 61 mL de HCl al 3% y se
extrajeron con n-hexano (2x45 mL). Las fases
orgánicas combinadas se dejaron a RT por 2 h hasta que están
completamente transparentes. Después de la filtración, el producto
fue recuperado mediante la evaporación del solvente. El rendimiento
asciende al 78%, con aproximadamente 98% de
pureza.
pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente, la reacción se llevó a cabo según
lo descrito en la anterior sección 5.b, excepto que el catalizador
Raney-Ni empleado este tiempo fue un Raney Ni molido
finamente que contiene 1.2% de Mo (Degussa Raney-Ni,
BK111 W 1:2%). El punto final de la reacción fue determinado
monitoreando la velocidad del consumo de hidrógeno. El rendimiento
obtenido fue del 94% (con 97% de pureza).
\vskip1.000000\baselineskip
Documentos de patentes citadas en la
descripción
\bullet WO 05095358 A [0003]
\bullet WO 0192263 A [0003]
\bullet US 5554573 A [0007]
\bullet US 1563787 A [0018]
\bullet EP 647472 A [0018]
\bulletFurst et al. J. Am.
Soc., 1957, vol. 79, 5492 [0002]
\bulletIoffe et al. J. Org.
Chem. USSR, 1969, vol. 5, 1683 [0002]
\bulletNakao. Chem. Lett.,
1982, 997 [0007]
\bulletFurst et al. J. Am.
Chem. Soc., 1957, vol. 79, 5492 [0013]
\bullet J. of the Chemical Society D:
Chemical Communications, 1969, vol. 22,
1231-1322 [0013]
\newpage
\bulletTetrahedron Letters,
2002, vol. 43, 1329-1331 [0014]
\bulletBirkenstock U; Holm R;
Reinfandt B; Storp S. J. Catal., 1985,
vol. 93, 55-67 [0018]
\bulletGero et al. J. Org.
Chem., 1951, vol. 16, 1731-1735
[0023].
Claims (16)
1. Método de síntesis de un compuesto de fórmula
I,
en donde R1, R2 son,
independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, alquilo,
aralquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un
alquilo C1-C10 lineal o ramificado, que comprende
las etapas de en primer lugar reducir un compuesto diazenil de
fórmula
II
en donde R1, R2, R3 se definen como
arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4, independientemente, es
halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o es alquilo
C1-C6 o alcoxi, de manera no catalítica o con una
cantidad catalítica de un catalizador no-metálico,
orgánico homogéneo con el correspondiente compuesto hidrazo de
fórmula
III
y en una segunda etapa de
hidrogenación catalítica de dicho compuesto hidrazo III con un
catalizador de Ni heterogéneo en el compuesto de fórmula
I.
2. Método de la reivindicación 1,
caracterizado en que el catalizador de Ni heterogéneo es
Raney-Níquel.
3. Método de la reivindicación 1,
caracterizado en que el agente reductor utilizado para la
primera etapa de reducción no es un reactivo metálico o hidruro
metálico mezclado.
4. Método de la reivindicación 1,
caracterizado en que el agente reductor se selecciona del
grupo que consiste de carbodiimidas, Zn, formato, ditionita, Li,
mezclas de estos y parejas de redox, apropiadas sustancialmente de
manera no catalítica o aleaciones de redox de estos tales como,
preferiblemente, zinc-formato, una pareja de sal de
zinc-cobre o una pareja de sal de
litio-níquel, la última en la presencia de una
cantidad catalítica de una arena.
5. Método de la reivindicación 1 o 2,
caracterizado en que la hidrogenación catalítica se dirige a
una presión de hidrógeno de al menos 5 bares, preferiblemente de
8-12 bares.
6. Método de la reivindicación 4,
caracterizado en que el agente reductor es un ditionita de
alcali/hidrogencarbo-
nato de alcali y/o zinc/formato de amonio.
nato de alcali y/o zinc/formato de amonio.
7. Método de la reivindicación 6,
caracterizado en que la relación molar de la pareja
Zn:formato de amonio es una relación 1:1-5 y en
donde la relación molar de Zn: educto de fórmula II es
1-1.5:1.
8. Método de la reivindicación 1,
caracterizado en que n es 1 y R4 que es
para-alquilo C1-C4 o
para-alcoxi C1-C4, o n es 0.
9. Método de la reivindicación 1,
caracterizado en que n es 0.
10. Método de la reivindicación 1,
caracterizado en que R3 es alquiltio
C1-C10.
11. Un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
o de fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R2 son,
independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo,
alquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un
alquilo C1-C10 lineal o
ramificado.
12. Método de síntesis de un compuesto de
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R2 son,
independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo,
alquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un
alquilo C1-C10 lineal o
ramificado.
que comprende la etapa de hidrogenación
catalítica del compuesto hidrazo de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
con un catalizador de Ni
heterogéneo con el compuesto de fórmula I, en donde R1, R2, R3 se
definen como arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4,
independientemente, es halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o
es alquilo o
alcoxi.
\newpage
13. Un compuesto de fórmula II
o de fórmula
III
en donde R1, R2 son,
independientemente, cloro o flúor, R3 es H, aralquilo, alquilo,
alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un alquilo
C1-C10 lineal o ramificado, y R4 es cloro o flúor,
con la condición de que, si R3 es alquilo C1-C6, R4
no sea p-cloro u
o-cloro.
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizado en que R4 está en la posición para- u
orto-.
15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 11, 13 y 14, caracterizado en que R1, R2 son
cloro.
16. Método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 y 12, caracterizado en que R1, R2 son
cloro.
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