PT1987012E - Reduã†o de 5-(arildiazenil)-4,6-di-halopirimidina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "REDUÇÃO DE 5—(ARILDIAZENIL)—4,6—Dl—HALOPIRIMIDINA" A presente invenção refere-se à área da hidrogenação catalítica. É concebido um método de hidrogenação de arilazopirimidinas para dar origem às aminopirimidinas correspondentes.

Furst et al., (1957) J. Am. Soc. 7_9: 5492, descreveram a redução bem-sucedida e conveniente de compostos bisarilazo nos compostos hidrazo correspondentes por hidrazina na presença de Ni Raney. No entanto, verificaram ser difícil obter a clivagem redutora adicional na amina primária aromática, sendo fortemente restringida por efeitos de substituintes electrónicos e suplementarmente sujeita à observação irritante e inconveniente de requerer uma mistura reaccional particularmente diluída. A última pode dever-se ao facto de as condições reaccionais de Furst terem demonstrado não se tratar de uma reacção de hidrogenação de transferência, pois o catalisador metálico apenas gerou o reagente directamente redutor, diimida, in situ a partir da hidrazina por uma reacção de desproporcionamento, evidenciada pela geração de quantidades consideráveis de amoníaco durante a reacção (Ioffe et al., 1969 J. Org. Chem. USSR 5, 1683). 0 catalisador não permitiu a transferência de hidreto aqui. 0 documento WO 05/095358 descreve um processo num único reactor para reduzir de forma catalítica 4,6-dicloro-5-(4-metilfenil)diazenil-2-(propilsulfanil)pirimidina em 4,6-dicloro-2-(propiltio)pirimidino-5-amina. A reacção foi conduzida num reactor de hidrogenação à pressão de hidrogénio de 3 bar com um perfil bifásico de temperatura, 2 permitindo inicialmente a redução no composto hidrazo correspondente a uma temperatura mais baixa e convertendo o último na amina apenas a uma temperatura de hidrogenação mais elevada. 0 rendimento obtido foi cerca de 80%, aparentemente uma melhoria relativamente ao de WO 01/92263 do mesmo requerente para a mesma reacção, em virtude do regime de temperatura. Nos dois requerimentos de patentes apenas é ensinada a utilização de catalisadores de metais nobres, como catalisadores de Pt, Pt/V ou Pd.

Como desvantagem pode mencionar-se que apenas foram utilizados catalisadores de metais nobres, como Pd ou, preferivelmente, Pt, a cargas invulgarmente altas de catalisador de 10% (p/p). Num processo à escala industrial, os catalisadores de metais nobres requerem habitualmente uma recuperação e reciclagem morosas do catalisador durante a manipulação do caldo reaccional; isto é necessário para um processo sustentável, pois os metais nobres em bruto são uma fonte cada vez mais escassa. Em algumas áreas da tecnologia, o fornecimento de alguns metais raros está prestes a ficar esgotado, o que se traduz em indisponibilidade do próprio metal. Esse desenvolvimento também foi previsto para Pt e Pd. Além disso, Pd e Pt são particularmente susceptíveis a envenenamento por tioésteres e tióis, originando taxas de carga acrescidas. Por fim, dada a natureza dispendiosa dos catalisadores metálicos, o rendimento do processo catalisado por Pt/C aguarda aperfeiçoamentos suplementares. O objectivo da presente invenção é conceber um método aperfeiçoado para conduzir a redução da referida e muito semelhante 5-diazenilpirimidina na correspondente 5-aminopirimidina. 3

Este objectivo é resolvido pelo método de síntese de um composto de fórmula I:

t em que Rl, R2, independentemente, são cloro ou fluoro, e em que R3 é H, aralquilo, alquilo, alcoxi ou alquiltio, em que a fracção alquilo é linear ou ramificada e preferivelmente é C1-C10, mais preferivelmente é C1-C4, que compreende os passos de primeiramente reduzir um composto diazenilo de fórmula II:

em que Rl, R2 e R3 são definidos como acima, n é 0 até 5 e em que cada R4, independentemente, é halogéneo, preferivelmente é cloro ou fluoro, ou é alquilo ou alcoxi, preferivelmente é C1-C6 alquilo ou alcoxi, de forma não catalítica ou com uma quantidade catalítica de um catalisador orgânico homogéneo, preferivelmente não metalorgânico, de forma não catalítica ou com quantidades catalíticas adequadas de um catalisador orgânico homogéneo, preferivelmente um catalisador não metálico orgânico e homogéneo, no composto hidrazo correspondente de fórmula

m III : 4 e, num segundo passo, hidrogenar cataliticamente o referido composto hidrazo III, com um catalisador de Ni heterogéneo, no composto de fórmula I.

Catalisadores de Ni adequados são conhecidos na área, por exemplo, Ni Raney ou boreto de Ni (níquel reduzido com NaBH4, comparar com Nakao, Chem. Lett. 997, 1982). Preferivelmente, o catalisador é Ni Raney como é habitualmente conhecido na área: Ni Raney é preparado por ataque alcalino de ligas Al/Ni ricas em alumínio e extracção selectiva do AI. A extracção com base deixa um cristalito de Ni do tipo esponja com elevada superfície específica de tipicamente pelo menos 50 m2/g até 150-300 m2/g; devido ao modo de preparação, tipicamente esse catalisador Ni Raney compreende alguma quantidade residual variável de Al (também na forma de óxido), tipicamente inferior a 10-20% de Al por peso. Podem encontrar-se exemplos de catalisadores do tipo Raney, sua composição e preparação em US 5,554,573. Preferivelmente, um catalisador Ni Raney de acordo com a presente invenção é um pó, alguns catalisadores Ni Raney comercialmente disponíveis na forma de granulados esféricos podem funcionar menos bem. - No contexto da presente invenção, uma hidrogenação catalítica, no contexto da presente invenção, não está confinada a hidrogenação com H2 (g) , também compreendendo sistemas habitualmente conhecidos de hidrogenação de transferência utilizando um catalisador metálico heterogéneo e um dador de hidreto, como formato de amónio, ciclo-hexeno ou hidretos metálicos, como CaH2, por exemplo. Preferivelmente, a hidrogenação catalítica heterogénea é efectuada com hidrogénio gasoso como dador de hidreto.

Surpreendentemente e contrariamente às expectativas iniciais, verificou-se que, em princípio, catalisadores de 5 hidrogenação de Ni menos activos, como Ni Raney, permitem obter melhores rendimentos do produto do que métodos da técnica anterior, apesar de uma necessidade concomitante de condições reaccionais mais severas quando se utiliza o catalisador de Ni: é necessário aplicar maior pressão de hidrogenação e tempos reaccionais muito mais longos (desde 5 até 20 horas) para a reacção de hidrogenação. Ainda assim, o resultado obtido com o catalisador de Ni foi superior comparado com os catalisadores de Pt da técnica anterior. No entendimento da presente invenção, um catalisador não é substancialmente consumido pela reacção e serve meramente para aumentar a velocidade da reacção, sendo utilizado em quantidades subestequiométricas, isto é, utilizado em quantidades inferiores a 0,5 eq, preferivelmente utilizado em quantidades inferiores a 0,2 eq, mais preferivelmente utilizado em quantidades inferiores a 0,05 eq do material de partida.

Mais surpreendentemente, foi inesperadamente verificado que o resultado superior do método da presente invenção depende de conduzir a primeira redução do composto diazenilo II no correspondente composto di-hidrazo III de forma não catalítica, isto é, sem utilizar um catalisador metálico de Ni heterogéneo, e mais preferivelmente também sem utilizar um catalisador metalorgânico homogéneo. Quando se utiliza um catalisador de Ni para a redução directa do composto azo semelhante à abordagem da técnica anterior, o espectro de produtos secundários aumenta drasticamente, em que a reacção secundária isolada mais dominante é a desalogenação redutora do núcleo pirimidina. Não foi possível encontrar um compromisso satisfatório entre a taxa de conversão/tempo reaccional insatisfatórios e a quantidade de impurezas formadas durante a reacção. Inesperadamente e de acordo com a presente invenção, o 6 problema dos produtos secundários formados pode ser evitado partindo do composto hidrazo II apenas para a hidrogenação catalítica.

Uma variedade de agentes redutores químicos habitualmente conhecidos pode ser utilizada no primeiro passo de redução não catalítica para converter o composto diazenilo de fórmula II no composto hidrazo de fórmula III. Hidretos metálicos ou metálicos mistos, como LiAlH4, podem ser praticáveis para se obter o composto hidrazo III apenas se forem utilizados num excesso muito grande e sob condições reaccionais extremas, como foi relatado para o azobenzeno (Ioffie et al., supra), mas são fortemente evitados para conduzir o primeiro passo de redução. Agentes redutores habitualmente conhecidos mais adequados são diimida HN=NH (Ioffie et al., supra), redução promovida de sal de Ni por Li metálico na presença de quantidades catalíticas de um areno (Alonso et al., Fourth International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-4), www.mdpi.org/ecsoc-4.htm, 1-30 de Setembro de 2000. Resumo 0020; comparar com http://pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc-4/a0020/a0020.htm), redução com ditionito, formato, Zn /H+ ou pares redox adequados, tais como, por exemplo, Zn com sal de Cu ("Zn activado"), Cu caracteristicamente utilizado em quantidades quantitativas, estequiométricas ou super-estequiométricas de modo a originar uma liga correspondente, ou o par Zn-formato de amónio numa quantidade estequiométrica adequada, por exemplo. Também pode ser possível utilizar múltiplas combinações adicionais desses pares redox, como Zn-Cu com formato de amónio. Além disso, os presentes inventores não pretendem ficar restringidos pela teoria ao usar o termo "par", quer o formato em combinação com Zn sirva necessariamente pelo menos parcialmente como agente redutor 7 quer seja, como mero ligando iónico, simplesmente adequado na complexação de Zn/Zn2+ e ajustamento fino do potencial de redução de metálico, de modo a permitir a redução simples e quantitativa do composto azo II no composto hidrazo III. Preferivelmente, o Zn é utilizado em 1-1,5 eq por 1 eq de aduto diazenilo de fórmula II. Como evidenciado na secção experimental, quantidades de pelo menos 2 eq de Zn/H+, por exemplo, Zn/HOAc, conduzem à redução directa e indesejável do composto diazenilo II directamente na amina primária, concomitante com desalogenação excessiva. É interessante notar que não foi possível influenciar este resultado indesejável, fora do âmbito da presente invenção, utilizando dadores de protões menos acídicos, como sais de amónio, formato de amónio em particular, ou um sal hidrogenocarbonato, como um hidrogenocarbonato alcalino, por exemplo. 0 controlo estequiométrico é decisivo quando se utilizam agentes redutores, e em particular Zn, para o primeiro passo de redução de acordo com a presente invenção.

Quando se utiliza Zn ou, por exemplo, o par Zn-Cu, numa forma de realização menos preferida mas exequível, em combinação com ácido fórmico, acético ou outro ácido carboxílico como agente redutor, é melhor dosear o componente ácido para a reacção, para controlar o potencial redox. Além disso, uma vez que o composto hidrazo III formado de novo não é muito estável em condições acídicas, não só qualquer Zn que não tenha reagido mas também excesso de ácido devem ser removidos/neutralizados antes da hidrogenação catalítica com Ni. 0 produto hidrazo III formado pode ser sujeito a rearranjo do tipo benzidina mesmo em condições fracamente acídicas. A um pH fracamente acídico, a cinética dessa reacção é mononuclear, em condições mais fortemente acídicas prossegue com velocidade 8 de segunda ordem. Assim, quando se utilizam condições acidicas para se obter o composto hidrazo III, o tempo reaccional deve ser minimizado e o pH reajustado para pH pelo menos neutro ou básico tão rapidamente quanto possível após o primeiro passo de redução de acordo com a presente invenção.

Em contraste, Zn tratado com paládio ou o par Zn-Cu tratado com paládio não são entendidos no presente contexto como consistindo em agentes redutores não cataliticamente activos. A diimida é facilmente produzida para o primeiro passo reaccional ín situ a partir de hidrazina; Cu (Ioffe et al., supra), catalisador de Ni, como Ni Raney (Furst et al., (1957), J. Am. Chem. Soc. 79: 5492) ou os boretos do tipo liga de Co, Ni, Rh, tais como, por exemplo, boreto de Co (Pratt et al., boreto de cobalto como catalisador heterogéneo, J. of the Chemical Society D: Chemical Communications (1969) 22: 1231-1322) podem ser utilizados para esse fim. Uma vez que não estão directamente envolvidas na redução do composto azo II de acordo com a presente invenção, a utilização de hidrazina e de um catalisador gerador de imida não é considerada uma redução "catalítica", mas sim uma redução não catalítica no contexto da presente invenção. Opcionalmente não é utilizada hidrazina no primeiro passo de redução de acordo com a presente invenção.

Preferivelmente, o agente redutor para o primeiro passo de redução compreende ditionito, Zn ou diimida, e a última é preferivelmente gerada in situ. Uma forma de realização ainda mais fortemente preferida para o primeiro passo de redução consiste em utilizar Na2S204/NaHC03 e/ou Zn/HCOONH4 9 (Gowda et al., clivagem redutora de compostos azo catalisada por poeira de zinco comercial utilizando formato de amónio, Tetrahedron Letters _43_, 2002, 1329-1331) como agente redutor, permitindo, no contexto da presente invenção, limitar de forma simples a reacção ao primeiro passo de redução de fornecimento do composto hidrazo de fórmula III e V, respectivamente. Essa primeira reacção pode ser convenientemente conduzida à temperatura ambiente de acordo com essa forma de realização.

Preferivelmente, a quantidade de catalisador de metal nobre carregada na hidrogenação catalítica vai desde 0,1 até 100% (peso de catalisador/peso de material de partida hidrazo de fórmula III), mais preferivelmente desde 1 até 40%, muito preferivelmente desde 5 até 20%.

Preferivelmente, a hidrogenação é efectuada na presença de um solvente ou mistura de solventes polar, preferivelmente compreendendo um álcool miscível com água, como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol, ou misturas destes, ou respectivas misturas com pelo menos um solvente anfifílico preferivelmente seleccionado da lista que consiste em acetona, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano, mais preferivelmente com acetona, muito preferivelmente numa razão de mistura de 0,5 até 1,5 partes de qualquer um dos referidos três solventes com o referido álcool miscível com água. Preferivelmente, o referido álcool miscível com água ou suas(s) mistura (s) com o referido pelo menos um solvente anfifílico perfaz pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, muito preferivelmente pelo menos 95% do volume de solvente. - O mesmo sistema solvente é preferivelmente utilizado para o primeiro passo de redução não catalítica. 10 A hidrogenação catalítica pode ser efectuada a 0 até 120°C, preferivelmente é efectuada a 15 até 60°C, muito preferivelmente a 20°C até 50°C e de modo ainda mais preferível a 20°C até 40°C. Uma temperatura de hidrogenação de cerca de 30 °C pode ser óptima no que se refere ao rendimento; de notar que acima de 60°C pode ocorrer alguma decomposição lenta do produto desejado de fórmula I, requerendo uma alteração da temperatura reaccional versus tempo reaccional para o passo de hidrogenação. Também preferivelmente, a hidrogenação catalítica é conduzida a uma pressão de hidrogénio desde 0,5 até 100 bar, preferivelmente desde 2 até 20 bar, mais preferivelmente a 5 até 15 bar, muito preferivelmente desde 8 até 12 bar (0,8 até 1,2 MPa) de pressão de hidrogénio. 0 tempo reaccional para a hidrogenação catalítica pode situar-se habitualmente na gama de 1 até 50 horas, mais preferivelmente é 5 até 40 horas, muito preferivelmente é 6 até 15 horas. O prolongamento desnecessário do tempo reaccional para além do momento do rendimento máximo tende a diminuir ligeiramente o rendimento total; para conversão óptima é requerida agitação violenta durante a hidrogenação. Uma agitação ou mistura suficiente é discernível pela obtenção de uma taxa de conversão quase constante ao longo da reacção. É fortemente preferido que o catalisador de Ni seja Ni Raney, isoladamente ou em combinação com as outras formas de realização preferidas mencionadas aqui. O Ni Raney é largamente aplicado em análise industrial e é bem conhecido; podem encontrar-se descrições, por exemplo, em Birkenstock U., Holm R., Reinfandt B. e Storp S. J. Catai., 1985; : 55-67; Raney, M., patente US 1,563, 787. Também é possível e preferido de acordo com a presente invenção que Ni Raney, como material catalisador metálico sólido de 11 grande superfície, compreenda, de modo semelhante aos pares redox mencionados acima, quantidades vestigiais de outro metal, tal como, por exemplo, Mo, também habitualmente referidos na área como promotores. A liga utilizada para constituir o catalisador Ni Raney é deliberadamente dotada desses metais. Preferivelmente, esse metal promotor é seleccionado da lista que consiste em Mo, Fe, Cr ou V, ou combinações destes. Muito preferivelmente, o elemento promotor é Mo. Exemplos desses podem ser encontrados em EP-647472 A. Preferivelmente, esse promotor é compreendido pelo catalisador Ni Raney numa quantidade de 0,01 até 20% por peso, mais preferivelmente o catalisador Ni Raney compreende menos de 10% por peso desse metal promotor, muito preferivelmente compreende menos de 5% desse metal promotor de acordo com a presente invenção.

Exemplos de formas de realização praticáveis da presente invenção, apesar de não serem limitadores, são apresentados na secção experimental.

Os materiais de partida e produtos intermediários de acordo com a presente invenção são objectivos adicionais da presente invenção e são reivindicados como tal.

De acordo com a presente invenção, outro objectivo é um composto de fórmula II:

ou de fórmula III: 12

em que Rl, R2, independentemente, são cloro ou fluoro, e em que R3 é H, aralquilo, alquilo ou é alcoxi ou alquiltio, em que a fracção alquilo é linear ou ramificada e preferivelmente é C1-C10 alquilo, mais preferivelmente é C1-C4 alquilo, e em que n é 1 até 5 e em que cada R4, independentemente, é halogéneo ou é alquilo ou é alcoxi, preferivelmente em que halogéneo é cloro ou fluoro e preferivelmente em que alquilo é C1-C6 alquilo ou alcoxi, com a condição de pelo menos um R4 ser halogéneo e/ou com a condição de, se R3 for um C1-C4 alquiltio, preferivelmente se R3 for propiltio, então n será maior do que 2 ou R4 não será p-alquilo, preferivelmente R4 não será p-metilo, e/ou com a condição de, se R3 for C1-C6 alquilo, preferivelmente se R3 for metilo, na fórmula II e só na fórmula II (e assim impõe apenas um radical rejeitado correspondente para uma estrutura de fórmula II mas não de fórmula III), mais preferivelmente se R3 for C1-C6 alquilo ou for metilo na fórmula I ou II (e assim impõe uma rejeição correspondente para o radical R4 na estrutura de fórmula II e/ou fórmula III), então n será maior do que 2 ou R4 não será p-cloro ou o-cloro preferivelmente quando n for 1, apenas na fórmula II ou na fórmula I e/ou II, respect ivamente, mais preferivelmente então R4 não será cloro preferivelmente quando n for 1, muito preferivelmente então R4 não será o-halogéneo, p-halogéneo, p,o-di-halogéneo ou o,o-di-halogéneo quando n for 1 ou 2 apenas na fórmula II apenas ou na fórmula I e/ou II, respectivamente. 13

Exemplos

1. Exemplo Comparativo I: Redução de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina com Pt/C

Uma solução agitada de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina (10,0 g, 0,30 mol, 1,0 eq) em metanol (50 mL) e isopropanol (50 mL) foi hidrogenada durante 32 horas à TA/0,6 MPa em Pt-C (0,51 g, 5% p/p de Pt/C), após enxaguamento com azoto do reactor de hidrogenação de autoclave. A pressão de hidrogénio gasoso foi libertada e a mistura foi filtrada e lavada com 10 mL de metanol. Após remoção do solvente, a mistura foi dissolvida em 50 mL de éster de acetato de etilo (AE) e foi lavada com HC1 aquoso a 0,1%. A fase aquosa foi extraída com 10 mL de AE. A fase de AE combinada foi concentrada, dando origem a 6,7 g de produto em bruto. O produto em bruto foi misturado com n-hexano (38,8 mL) . Após agitação durante 5 minutos, o óleo preto foi separado por centrifugação. Adicionou-se carbono em pó (0,41 g) para absorver o corante. Após concentração sob vácuo obtiveram-se 3,1 g do composto 4 na forma de um óleo avermelhado, rendimento: 40%; pureza: 90%, identificado por HPLC e LC-MS. Verificou-se que a desalogenação redutora do material de partida 3 e acoplamento ao produto secundário anilina inicial gerado de forma concomitante com 4 para dar origem ao produto secundário 6 é uma reacção secundária dominante (10-20%), responsável, juntamente com muitas outras impurezas desconhecidas, pelo baixo rendimento do produto desejado 4. A adição à hidrogenação de um agente acídico, como ácido cítrico ou acético, que se esperava protonar e, 14 assim, neutralizar a reactividade adicional da anilina, não melhorou o rendimento de 4 de modo nenhum. Em principio, a competição indesejada de múltiplas vias reaccionais e selectividade química divergente de diferentes agentes redutores por redução de compostos halo foi distorcida de modo semelhante na literatura, por exemplo, na redução de compostos halo em olefinas (comparar com Gero et ai., J. Org. Chem. 16, 1731-1735 (1951)). É interessante notar, por repetição de experiências utilizando Pt-C, que a diminuição da pressão de hidrogénio apenas ajudou a prolongar o tempo reaccional mas não afectou substancialmente os rendimentos obtidos de qualquer um dos modos, e a diminuição da quantidade de catalisador utilizada na reacção reduziu fortemente o rendimento do composto 4 independentemente da pressão de hidrogénio aplicada. 2. Exemplo Comparativo II: Redução de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina com Zn/HOAc

Dissolveu-se 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propilsulf anil ) pirimidina (6,0 g, 0,018 mol, 1,0 eq) em metanol (40 mL) e 10 mL de ácido acético a 40%. Adicionou-se sequencialmente zinco em pó (82% puro, 4,0 g, 0,050 mol, 2,6 eq) . A reacção ficou completada em 5-10 minutos e a mistura reaccional foi filtrada numa almofada de celite. A análise da mistura reaccional por LCMS revelou que se tinha formado maioritariamente apenas um produto dominante, que excedeu a massa molecular do produto esperado 4 e 15 supostamente era composto 5 resultante novamente da desalogenação do núcleo pirimidina. A substituição do ácido acético por pelo menos 2 eq de formato de amónio não alterou o resultado da reacção. 3. Síntese de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina

Passo a: Diazotisação. Diluiu-se H2S04 a 98% (41,7 g, 0, 426 mol, 1,0 eq) em água (513 mL) . Após arrefecimento para 0°C adicionou-se anilina (39,3 g, 0,422 mol, 1,05 eq) , seguida da adição de solução de NaN02 (30,6 g, 0,443 mol, 1,1 eq) em água (50 mL) . Manteve-se a mistura a esta temperatura durante 30 minutos. Em paralelo, diluiu-se ácido 2-tiopropilbarbitúrico (75,0 g, 0,403 mol, 1,0 eq) numa solução de NaOH (16,9 g, 0,423 mol, 1,05 eq) em 162 mL de água. A última solução foi doseada na primeira. Após agitação durante 45 minutos a 0°C, a mistura foi filtrada. O bolo foi lavado com água até ficar sem sulfato. O bolo húmido foi seco sob vácuo a 60°C. Obtiveram-se 102,3 g do produto 5-(fenildiazenil)-4,6-di-hidroxi-2-(n-propil- sulfanil)pirimidina, rendimento: 88%; pureza: 95%.

Passo b: Cloração: Adicionou-se piridina (12,5 g, 1,8 eq) a uma pasta agitada e aquecida (70°C) do produto do passo a (25 g, 0,086 mol, 1,0 eq) em metilciclo-hexano (75 mL) . Adicionou-se gota-a-gota POCI3 (92 g, 7,0 eq) em 30 minutos. Após aquecimento durante 5,5 horas a 90 °C removeram-se 40 g de solvente sob vácuo. Depois adicionaram-se 100 mL de ciclo-hexano após arrefecimento para a T.A. e o sistema foi lavado com água gelada (100 mL) , NaHC03 saturado (100 mL) e água (100 mL) . Fez-se passar a fase orgânica por uma almofada muito curta de sílica gel. Após remoção do solvente obtiveram-se 22,3 g do produto 3, rendimento: 80%; pureza: 98%. 16 4. Redução de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina em 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina

Dissolveu-se 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil) pirimidina (6,1 g, 0,019 mol, 1,0 eq) em metanol (48,8 mL) e isopropanol (12,2 mL) . Adicionaram-se sequencialmente zinco em pó (82% puro, 2,0 g, 0,025 mol, 1,3 eq) e formato de amónio (3,8 g, 0,060 mol, 3,2 eq). A reacção ficou completada em 10 minutos e a mistura foi filtrada sob protecção de N2. O filtrado foi hidrogenado durante 11 horas à TA/1,0 MPa em Ni Raney (0,62 g de peso húmido, carga de 10%, 0,5% Mo/catalisador de Ni activado Degussa BKX111 W, código do produto Degussa #48.5198.0000. 00). Seguidamente, a pressão foi libertada e parte dos solventes foi removida sob pressão reduzida a 35°C. Os restantes 23 g da mistura reaccional foram acidificados com 61 mL de HC1 a 10% e extraídos com n-hexano (30*3 mL) . A fase orgânica combinada foi agitada à T.A. durante 20 minutos com sílica gel (1,0 g). Após filtração e remoção do solvente obtiveram-se 3,91 g de 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propilsulfanil)pirimidina, pureza: 97%, rendimento 88%.

Tabela I: Sequência reaccional dos exemplos 3 e 4.

3 4 17 5. Redução de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina em 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina a. Preparação de Ni Raney

Preparou-se de fresco catalisador de Ni no laboratório pelo procedimento seguinte. Dissolveram-se 128 g de grânulos de NaOH em 500 mL de água bidestilada. À solução de NaOH a 50°C adicionaram-se 100 g de liga Ni-Al (50% Ni p/p) em peguenas porções. Manteve-se a mistura a 50°C. Depois de adicionada toda a liga, a suspensão foi digerida a 50°C durante 50 minutos com agitação suave. Em seguida, a suspensão foi arrefecida a 0°C e foi lavada com 500 mL de água pura e 250 mL de etanol duas vezes. 0 Ni Raney foi armazenado em isopropanol, e o volume total perfez 205 mL (= Ni Raney a 0,24 g/mL). b. Passo de redução química e hidrogenação

Dissolveu-se 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulf anil) pirimidina (6,1 g, 0,019 mol, 1,0 eq) em metanol (43,9 mL) e isopropanol (12,2 mL) sob agitação forçada, eventualmente num banho de água a 30 até 40°C, para ajudar a dissolver o material sólido e seco; foi aceite uma porção de material finamento disperso. Adicionaram-se sequencialmente zinco em pó (2,0 g, 0, 025 mol, 1,3 eq) e formato de amónio (3,8 g, 0,060 mol, 3,2 eq) . A reacção ficou completada em 10 minutos, indicado por esbatimento da cor do caldo reaccional inicialmente vermelho, e seguidamente a mistura reaccional foi filtrada em Celite sob atmosfera de azoto. O filtrado foi hidrogenado durante 11 horas a 28°C/1,0 Mpa em Ni Raney (0,62 g de peso húmido, carga de 10%) . A pressão foi então libertada e parte dos solventes foi removida sob pressão reduzida a 35°C. Os restantes 23 g da mistura reaccional foram acidificados com 18 61 mL de HC1 a 3% e foram extraídos com n-hexano (2 x 45 mL) . As fases orgânicas combinadas permaneceram à T.A. durante 2 horas até ficarem completamente transparentes. Após filtração, recuperou-se o produto por evaporação dos solventes. 0 rendimento perfez 78%, com pureza aproximada de 98%. 6. Redução de 5-(fenildiazenil)-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina em 5-amino-4,6-dicloro-2-(n-propil-sulfanil)pirimidina

Essencialmente, a reacção foi conduzida como descrito na secção 5.b acima, com a excepção do catalisador Ni Raney empregue desta vez ter sido um Ni Raney em pó fino compreendendo 1,2% de Mo (Ni Raney Degussa, BK111 W 1:2%). 0 ponto final da reacção foi determinado por monitorização da taxa de consumo de hidrogénio. 0 rendimento obtido foi 94% (com 97% de pureza).

Lisboa, 8 de Julho de 2010

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método de síntese de um composto de fórmula I: RI

em que Rl, R2, independentemente, são cloro ou fluoro, e em que R3 é H, alquilo, aralquilo ou é alcoxi ou alquiltio, em que a fracção alquilo é C1-C10 alquilo linear ou ramificado, que compreende os passos de primeiramente reduzir um composto diazenilo de fórmula II:

em que Rl, R2 e R3 são definidos como acima, n é 0 até 5 e em que cada R4, independentemente, é halogéneo, preferivelmente é cloro ou fluoro, ou é C1-C6 alquilo ou alcoxi, de forma não catalítica ou com uma quantidade catalítica de um catalisador orgânico homogéneo não metálico, no composto hidrazo correspondente de fórmula III:

e, num segundo passo, hidrogenar cataliticamente o referido composto hidrazo III, com um catalisador de Ni heterogéneo, no composto de fórmula I. 2

2. Método da reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de Ni heterogéneo ser Níquel Raney.

3. Método da reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor utilizado no primeiro passo de redução não ser um reagente de hidreto metálico ou metálico misto.

4. Método da reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser seleccionado do grupo que consiste em carbodiimidas, Zn, formato, ditionito, Li, misturas destes, e respectivos pares redox ou ligas redox substancialmente não catalíticos adequados, tais como, preferivelmente, zinco-formato, par zinco-sal de cobre ou par lítio-sal de níquel, o último na presença de uma quantidade catalítica de um areno.

5. Método da reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a hidrogenação catalítica ser conduzida a uma pressão de hidrogénio de pelo menos 5 bar, preferivelmente entre 8-12 bar.

6. Método da reivindicação 4, caracterizado por o agente redutor ser um ditionito alcalino/hidrogenocarbonato alcalino e/ou zinco/formato de amónio.

7. Método da reivindicação 6, caracterizado por a razão molar do par Zn : formato de amónio ser uma razão 1:1 -5 e em que a razão molar de Zn : aduto de fórmula II é 1 - 1,5:1. Método da reivindicação 1, caracterizado por n ser 1 e R4 ser para-Cl-C4 alquilo ou para-Cl-C4 alcoxi, ou n ser 0 . 3

9. Método da reivindicação 1, caracterizado por n ser 0.

10. Método da reivindicação 1, caracterizado por R3 ser Cl-ClO-alquiltio.

11. Composto de fórmula IV:

ou de fórmula V:

em que Rl, R2, independentemente, são cloro ou fluoro, e em que R3 é H, aralquilo, alquilo ou é alcoxi ou alquiltio, em que a fracção alquilo é C1-C10 alquilo linear ou ramificado.

12. Método de síntese de um composto de fórmula I:

I i em que Rl, R2, independentemente, são cloro ou fluoro, e em que R3 é H, aralquilo, alquilo ou é alcoxi ou alquiltio, em que a fracção alquilo é C1-C10 alquilo linear ou ramificado, que compreende o passo de hidrogenação catalítica do composto hidrazo de fórmula III: 4

com um catalisador de Ni heterogéneo, no composto de fórmula I, em que Ri, R2, R3 são definidos como acima, n é 0 até 5 e em que cada R4, independentemente, é halogéneo, preferivelmente é cloro ou fluoro, ou é alquilo ou alcoxi.

13. Composto de fórmula II: m

ou de fórmula III:

em que Rl, R2, independentemente, são cloro ou fluoro, R3 é H, aralquilo, alquilo, alcoxi ou alquiltio, em que a fracção alquilo é C1-C10 alquilo linear ou ramificado, e R4 é cloro ou fluoro, com a condição de, se R3 for C1-C6 alquilo, então R4 não será p-cloro ou o-cloro.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R4 estar na posição para ou orto. 5

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 13 e 14, caracterizado por Rl, R2 serem cloro. 5 16 . Método de acordo com qualquer uma das reivindicações até 10 e 12, caracterizado por Rl, R2 serem cloro. 1 Lisboa, 8 de Julho de 2010