CN112939874A - 一种依曲韦林中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种依曲韦林中间体的制备方法，该方法为：4‑[6‑氯‑2‑（4‑氰基苯基）氨基‑嘧啶‑4‑氧]‑3，5‑二甲基苄腈与氨化试剂在金属催化剂和配体的作用下于有机溶剂中进行催化氨化反应，反应完毕后，滤去催化剂，将滤液与水混合，析出固体，抽滤，滤饼以丙酮和甲醇为溶剂进行重结晶得到4‑[6‑氨基‑5‑溴‑2‑（4‑氰基苯基）氨基‑嘧啶‑4‑氧]‑3，5‑二甲基苄腈。本发明避免使用高压釜反应，条件温和，操作简便；反应使用的催化剂便宜且可以回收循环利用；得到的产品收率高、纯度高；该合成方法特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依曲韦林中间体的制备方法。
背景技术
4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈，结构式如下式(Ⅰ)，是合成依曲韦林(Etravirine)的重要中间体。
依曲韦林，商品名为英特莱(Intelence)，其结构式如上图式(Ⅱ)所示，是强生公司开发的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，具有抗HIV活性，2008年经美国FDA优先审批程序获得批准上市。其在临床上为降低艾滋病的发病率和死亡率作出了巨大的贡献。
近年来，已有多篇文献相继描述了多种合成依曲韦林的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(17):2235-2239、WO 200027825A1、WO 2010150279A2、WO2012001695A1)，这些文献所披露的依曲韦林合成方法中，最后一步采用式(Ⅰ)进行溴代制备依曲韦林的整体收率显著优于其他合成方法。而式(Ⅰ)是由4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈经氨化反应制得。上述文献中涉及该步的氨化方法主要有两种：
(1)4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与氨水在溶剂中加热至150℃、反应4天以上，收率41％。
(2)4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与氨水在溶剂中于高压釜中加热120℃以上，反应10小时以上。最高纯化收率约75％(根据文献粗品收率和纯化后收率折合计算所得)，最高HPLC纯度为97.9％。
上述两种氨化方法主要存在以下缺点：方法(1)反应需高温、反应时间长并且收率低，不适合工业化生产；方法(2)反应需要在高压下进行，反应使用的高压设备昂贵且操作繁琐，导致该方法的工业化生产的成本高，且操作不方便，安全性差。再者两种方法得到4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈的收率和纯度都不高。
可见，亟需一种操作简便、收率高、纯度高的，有利于工业化生产的4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种依曲韦林中间体的制备方法，该合成方法无需高压釜反应，条件温和、操作简便、安全性高，而且得到的产品收率和纯度均比较高，特别适合工业化生产。
本发明技术方案：
一种依曲韦林中间体的制备方法，4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与氨化试剂在金属催化剂和配体的作用下于有机溶剂中进行催化氨化反应得到4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈。
在一实施方案中，所述氨化试剂为氨气、氨水或氯化铵。
在一实施方案中，所述金属催化剂为氯化铁、氯化亚铁、溴化铁、氯化锌、硝酸锌、醋酸锌、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、醋酸铜中的一种或多种。
在一实施方案中，所述金属催化剂为氯化铁、氯化锌、氯化亚铜、五水硫酸铜或一水合醋酸铜。
在一实施方案中，所述配体为二苯甲酰甲烷、乙酰丙酮、N,N-二甲基乙二胺、2,2'-联吡啶、邻二氮菲、L-脯氨酸、三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、1.1'-联萘-2.2'-二苯膦中的一种或多种。
在一实施方案中，所述的配体为L-脯氨酸、二苯甲酰甲烷、乙酰丙酮或2,2'-联吡啶。
在一实施方案中，所述的金属催化剂为一水合醋酸铜，所述配体为2,2'-联吡啶或二苯甲酰甲烷。
在一实施方案中，所述金属催化剂与配体的摩尔比为1:1；1:2；1:3；1:4。
在一实施方案中，所述4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与所述金属催化剂的摩尔比为：1:0.1～1:0.2。
在一实施方案中，所述4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与所述金属催化剂的摩尔比为：1:0.1。
在一实施方案中，所述催化氨化反应中还需要加入碱，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
在一实施方案中，所述催化氨化反应中加入的碱为碳酸铯和碳酸钾。
在一实施方案中，所述催化氨化反应中4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与碱的摩尔比为1:2。
在一实施方案中，所述有机溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
在一实施方案中，所述催化氨化反应的反应温度为0～100℃、反应时间为1～10小时。
在一实施方案中，所述催化氨化反应的反应温度为90℃、反应时间为8～10小时。
在一实施方案中，所述催化氨化反应在氮气氛或氩气氛中进行。
在一实施方案中，所述依曲韦林中间体的催化氨化制备方法还包含如下分离步骤：反应完毕后，滤去催化剂，将滤液与水混合，析出沉淀，抽滤，得到粗品，所述粗品经重结晶后可得纯度大于98％的4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈。
本发明所述重结晶可以在单一的有机溶剂中进行，也可以在混合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂非限制性地为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮。在一实施例中，所述重结晶溶剂为丙酮和甲醇组成的混合溶剂，在另一实施例中，所述重结晶溶剂为丙酮：甲醇(体积比)＝4:1的混合溶剂。
本发明所述催化剂失活后，经活化可以继续重复使用，并且重复利用次数不少于3次。
依据本发明所述依曲韦林中间体的催化氨化制备方法所得到的4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈的收率高，优选条件反应收率>85％。
本发明有益效果：
1、本发明采用4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈与氨水在金属催化下于常压反应制备4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈，避免了高压釜反应带来的操作不便、生产成本高和安全性差，简化了反应操作，降低了生产成本，提高了生产安全性；并且使用的催化剂经济易得，用量少，且可循环使用；
2、得到的产品收率可达73％以上、纯度可达98％以上。本发明提供的依曲韦林中间体制备方法特别适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例2所得4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈的高效液相色谱图(主峰保留时间为22.290min，峰纯度为98.83％)；
图2为本发明对比例所得4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈的高效液相色谱图(主峰保留时间22.278min，峰纯度50.54％)。
具体实施方式
为说明电弧熔炼方法的有效性和稳定性，将详述通过调节Cr、Ni当量，及粉末冶金制备工艺所得的多元铸造合金的组织演变规律。下面通过具体操作的实例详述本发明。
实施例1
一种依曲韦林中间体的制备方法，在氮气氛下，于反应瓶加入N-甲基吡咯烷酮1L，搅拌下依次加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈37.5g(0.1mol)，25％的氨水100mL，碳酸铯65.2g(0.2mol)，2,2'-联吡啶3.12g(0.02mol)和一水合醋酸铜1.99g(0.01mmol)，反应混合液逐步升温至100℃下反应8小时，停止加热。
反应液降至室温后抽滤，搅拌下向滤液中缓慢加入1L水，析出固体，过滤。
将湿滤饼加入到200mL丙酮，50mL甲醇的混合溶剂中，加热回流至固体全部溶解，随后缓慢冷却至室温，析晶，过滤，滤饼经真空干燥得4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈26.0g，白色固体，收率73.0％。
HPLC纯度：98.15％。M.P.281.2～282.3℃。
实施例2
一种依曲韦林中间体的制备方法，在氮气氛下，于反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮1L，搅拌下依次加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈37.5g(0.1mol)，25％的氨水100mL，碳酸钾28.0g(0.2mol)，2,2'-联吡啶3.12g(0.02mol)和一水合醋酸铜19.9g(0.01mmol)，将反应混合液逐步升温至100℃下反应8小时，停止加热。
反应液降至室温后抽滤，搅拌下向滤液中缓慢加入1L水，析出固体，过滤。
将湿滤饼加入到240mL丙酮，60mL甲醇的混合溶剂中，加热回流至固体全部溶解，随后缓慢冷却至室温，析晶，过滤，滤饼经真空干燥得4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈30.8g，白色固体，收率86.6％。
HPLC纯度:98.83％。M.P.281.5～282.3℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.12(s，6H)，5.45(s，1H)，6.78(br s,2H)，7.46(d，2H)，7.64(d，2H)，7.72(s，2H)，9.56(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：15.8，78.6，101.6，108.0，117.9，118.7，119.6，132.4，132.5，132.9，145.3，153.9，158.9，166.4，168.1。
由图1可知，在碳酸钾存在下，以一水合醋酸铜为金属催化剂，以2,2'-联吡啶100℃下反应，在色谱图保留时间22.29mim处的产物峰可以看出，反应物基本全部转化为产物，且重结晶后可得纯度达98％的产品。
实施例3
一种依曲韦林中间体的制备方法，在氮气氛下，于反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮1L，搅拌下依次加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈37.5g(0.1mol)，25％的氨水100mL，碳酸钾28.0g(0.2mol)，二苯甲酰甲烷4.48g(0.02mol)和一水合醋酸铜1.99g(0.01mol)，反应混合液逐步升温至100℃下反应8小时，停止加热。
反应液降至室温后抽滤，搅拌下向滤液中缓慢加入1L水，析出固体，过滤。
将湿滤饼加入到240mL丙酮，60mL甲醇的混合溶剂中，加热回流至固体全部溶解，随后缓慢冷却至室温，析晶，过滤，滤饼经真空干燥得4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈30.3g，白色固体，收率85.2％。
HPLC纯度：98.21％。M.P.281.2～282.1℃。
对比例：
反应瓶中加入400mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈50g(133mmol)和25％的氨水300mL，所得反应液于120℃下加热回流，点板跟踪，反应48h，待反应液冷却至50℃以下，缓慢加入1L水，析晶，过滤。
将滤饼加入到80mL丙酮和20mL甲醇的混合溶剂中，加热回流至全部溶解，缓慢冷却至室温，析晶，过滤，真空干燥得10.2g白色固体4-[6-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈，收率21.5％。
HPLC纯度:50.54％。M.P.283.3～286.4℃。
由图2可知，当不加入任何催化剂、配体和碱性试剂时，在120℃下反应，在色谱图保留时间22.29mim处，可以看产物峰，说明反应可以进行，但在保留时间31.10mim处的原料峰仍大量的存在，说明反应物转化的不完全，产物的纯度较低。
实施例4
50mL反应瓶中加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈0.75g(2mmol)，25％的氨水2mL，10mL N-甲基吡咯烷酮，0.55g(4mmol)碳酸钾，0.0240g(0.2mmol)L-脯氨酸和0.2mmol金属催化剂，金属催化剂见表1，通入氮气，反应混合物于100℃下反应8小时，其高效液相色谱检测到的终产物含量数据见表1。
表1、实施例4实验参数及终产物含量结果汇总
| 序号 | 金属催化剂 | 产物含量(％) |
| 1 | ZnCl<sub>2</sub> | 63.7 |
| 2 | FeCl<sub>3</sub> | 53.1 |
| 3 | CuCl | 47.2 |
| 4 | CuSO<sub>4</sub>·5H<sub>2</sub>O | 58.5 |
| 5 | Cu(AcO)<sub>2</sub>·H<sub>2</sub>O | 73.0 |
根据以上表1试验结果可以看出，铁、锌、铜的金属盐均可作为上述反应的催化剂，但二价铜盐和锌盐的催化活性明显优于其他金属盐，其中醋酸铜盐的催化活性最佳。
实施例5
50mL反应瓶中加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈0.75g(2mmol)，25％的氨水2mL，10mL N-甲基吡咯烷酮，0.55g(4mmol)碳酸钾，0.2mmol配体，具体配体见表2，0.0333g(0.2mmol)一水合醋酸铜，通入氮气，反应混合物于100℃下反应8小时，停止加热。其高效液相色谱检测到的终产物含量数据见表2。
表2、实施例5实验参数及终产物含量结果汇总
| 序号 | 配体 | 产物含量(％) |
| 1 | L-脯氨酸 | 70.3 |
| 2 | 乙酰丙酮 | 76.1 |
| 3 | 二苯甲酰甲烷 | 83.4 |
| 4 | 2,2’-联吡啶 | 84.7 |
根据以上表2试验结果可以看出，L-脯氨酸、乙酰丙酮、二苯甲酰甲烷、2,2’-联吡啶均可用作上述反应的配体，加入配体能明显提高上述反应的终产物含量，其中二苯甲酰甲烷或2,2’-联吡啶与一水合醋酸铜配合使用催化效果更优。
实施例6
50mL反应瓶中加入4-[6-氯-2-(4-氰基苯基)氨基-嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈0.75g(2mmol)，25％的氨水2mL，10mL N-甲基吡咯烷酮，0.55g(4mmol)碳酸钾，2,2'-联吡啶和一水合醋酸铜，2,2'-联吡啶和一水合醋酸铜的具体用量见下表3，通入氮气，100℃下反应8小时，停止加热。其高效液相色谱检测到的终产物含量数据见表3。
表3、实施例6实验参数及终产物含量结果汇总
| 序号 | 一水合醋酸铜用量 | 2,2'-联吡啶用量 | 产物含量(％) |
| 1 | 0.2mmol | 0.2mmol | 84.7 |
| 2 | 0.2mmol | 0.4mmol | 89.7 |
| 3 | 0.2mmol | 0.8mmol | 88.6 |
| 4 | 0.4mmol | 0.8mmol | 79.5 |
根据以上表2试验结果可以看出，金属催化剂与配体用量的摩尔比1:(1-4)能很好的催化上述反应，其最佳用量为一水合醋酸铜与2,2'-联吡啶摩尔比为1:2。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (10)
1.一种依曲韦林中间体的制备方法，所述依曲韦林中间体为4-[6-氨基-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈，其特征在于：其由4-[6-氯-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈与氨化试剂在金属催化剂和配体的作用下于有机溶剂中进行催化氨化反应得到；
其中，
所述氨化试剂为氨气、氨水或氯化铵；
所述金属催化剂为氯化铁、氯化亚铁、溴化铁、氯化锌、硝酸锌、醋酸锌、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、醋酸铜中的一种或多种；
所述配体为二苯甲酰甲烷、乙酰丙酮、N，N-二甲基乙二胺、2，2'-联吡啶、邻二氮菲、L-脯氨酸、三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己膦基-2'-(N，N-二甲胺)-联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、1.1'-联萘-2.2'-二苯膦中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为氯化铁、氯化锌、氯化亚铜、五水硫酸铜、一水合醋酸铜中的一种或多种；所述配体为二苯甲酰甲烷、乙酰丙酮、L-脯氨酸、2，2'-联吡啶中的一种或多种。
3.如权利要求1~2任一项所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为一水合醋酸铜；所述配体为2，2'-联吡啶或二苯甲酰甲烷。
4.如权利要求1任一项所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂与配体的摩尔比为1:（1-4）；
所述4-[6-氯-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈与所述金属催化剂的摩尔比为：1:（0.1-0.2）。
5.如权利要求1所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：述催化氨化反应中还需要加入碱，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述催化氨化反应的反应温度为0~100℃、反应时间为1~10 小时。
8.如权利要求1-7任一项所述依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述催化氨化反应在氮气氛中进行。
9.如权利要求1所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：在氮气氛下，将4-[6-氯-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈与一水合醋酸铜和2，2'-联吡啶以摩尔比1:（0.1~0.2）:（0.1~0.4）加入三者重量体积10倍的N-甲基吡咯烷酮，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，并加入前述反应物20~40摩尔当量的氨水和2摩尔当量的碳酸钾，混合物加热90 ℃，反应8小时，得到4-[6-氨基-5-溴-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈。
10.如权利要求1所述的依曲韦林中间体的制备方法，其特征在于：在氮气氛下，将4-[6-氯-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈与一水合醋酸铜和2，2'-联吡啶以摩尔比1:0.1:0.2加入三者重量体积10倍的N-甲基吡咯烷酮，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，并加入前述反应物26当摩尔当量的氨水和2摩尔当量的碳酸钾，混合物加热90℃，反应8小时，得到4-[6-氨基-5-溴-2-（4-氰基苯基）氨基-嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈。
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|---|
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210611 |