TWI385156B - ５-（芳基-二氮烯基）-４，６-二鹵-嘧啶之還原作用 - Google Patents

５-（芳基-二氮烯基）-４，６-二鹵-嘧啶之還原作用 Download PDF

Info

Publication number
TWI385156B
TWI385156B TW096105204A TW96105204A TWI385156B TW I385156 B TWI385156 B TW I385156B TW 096105204 A TW096105204 A TW 096105204A TW 96105204 A TW96105204 A TW 96105204A TW I385156 B TWI385156 B TW I385156B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
group
reaction
Prior art date
Application number
TW096105204A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200740772A (en
Inventor
Wilhelm Quittmann
Ph D Wei Zhu
Feng Ye
Rongmin Chen
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of TW200740772A publication Critical patent/TW200740772A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI385156B publication Critical patent/TWI385156B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

5－(芳基－二氮烯基)－4,6－二鹵－嘧啶之還原作用
本發明係關於催化氫化反應之領域。本發明設計出一種將芳基－偶氮－嘧啶氫化以產生對應的胺基－嘧啶之方法。
Furst等人,(1957)J.Am.Soc.79：5492描述可於蘭尼(Raney)鎳存在下，藉由肼來成功且方便地將雙芳基－偶氮化合物還原成對應的伸肼基化合物。但是，已發現因電子取代效應而產生強烈偏差且另外需要對特別稀釋的反應混合物之刺激及不方便的觀察，而難以達成進一步還原裂解成一級芳香族胺。後者可由已經証明Furst反應條件不為轉移氫化反應，而是該金屬觸媒僅會從肼藉由歧化反應就地產生直接還原試劑(雙醯亞胺)(如可由在反應期間將產生相當大量的氨來証明)之事實來說明(Ioffe等人，1969J.Org.Chem.USSR 5，1683)。該觸媒於此不允許氫負離子轉移。
WO 05/095358描述出一種一鍋方法，以將4,6－二氯－5－(4－甲基苯基)二氮烯基－2－(丙基硫基)嘧啶催化還原成4,6－二氯－2－(丙硫基)－嘧啶－5－胺。在3巴的氫壓力下，使用二相性溫度曲線，於氫化容器中進行該反應，初始在較低溫度下進行還原成對應的伸肼基化合物，且僅在較高的氫化溫度下將後者轉換成胺。所獲得的產率為約80%，可在相同反應上使用不同的溫度條件來明顯改善超過來自相同申請人之WO 01/92263的產率。在二專利申請案中，僅教導使用貴金屬觸媒，諸如Pt、Pt/V或Pd觸媒。
至於該方法的缺點，其僅使用非常高的觸媒負載(10%(w/w))之貴金屬觸媒(諸如Pd或較佳為Pt)。在工業規模的製程中，當操作該反應肉湯時，通常需要煩人地回收該貴金屬觸媒及再循環該觸媒；對能維持該製程來說，需要此些回收再循環步驟，因為該貴金屬原始金屬來源不斷變得更稀有。在某些技術領域中，已經面對某些稀有金屬之供應即將枯竭，因而無法獲得金屬本身的問題本身。
亦已對Pt及Pd預測出會有此發展結果。再者，Pd及Pt特別易於因硫酯類及硫醇類而中毒，此會造成需增加負載比例。最後，因為所提供的金屬觸媒之昂貴本質，已期待對Pt/C催化方法之產率有進一步的改良。
本發明之目標為設計出另一種可進行將該接近類似的5－二氮烯基－嘧啶還原成對應的5－胺基－嘧啶之方法。
此目標可由合成式I之化合物的方法來解決：
其中R1、R2各自獨立地為氯或氟，及其中R3為H、芳烷基、烷基、O－烷基醚(此意謂著烷氧基)或S－烷基硫醚，其中該烷基部分為線性或分支，且較佳為C1－C10，更佳為C1－C4；該方法包括如下步驟：首先非催化地或以催化量的均相有機物質(較佳為非金屬有機物質)、非催化地或以合適催化量之有機均相觸媒(較佳為有機且均相的非金屬觸媒)，將式II之二氮烯基化合物(其中R1、R2、R3如上述所定義，n＝0至5及其中每個R4n 各自獨立地為鹵基(較佳為氯或氟)、或烷基或烷氧基(較佳為C1－C6烷基或烷氧基))：
還原成對應的式III之伸肼基化合物： 以及在第二步驟中，以一非均相鎳觸媒，將該伸肼基化合物III催化氫化成式I之化合物。
合適的鎳觸媒已在技藝中熟知，例如，蘭尼鎳或硼氫化鎳(經NaBH4 還原的鎳，對照Nakao，Chem.Lett.997，1982)。該觸媒為如通常在技藝中熟知的蘭尼鎳較佳：該蘭尼鎳可藉由鹼攻擊在富含鋁的Al/Ni合金上，再選擇性萃取出Al來製備。該鹼萃取會遺留下一具有高比表面積，典型為至少50平方公尺/克至最高150－300平方公尺/克，之海綿似的鎳結晶；由於該製備模式，此蘭尼鎳觸媒典型包含一些可變的殘餘Al量(亦為氧化物形式)，典型少於10－20重量%的Al。蘭尼型式觸媒、其組成物及製備的實例可見於US 5,554,573。根據本發明之蘭尼鎳觸媒為粉末較佳；某些可以球形顆粒商業購得的蘭尼鎳觸媒會作用的較不好。在本發明之上下文中，該催化氫化反應於本發明之上下文中不侷限於H2 (g)型(H2 (g)borne)氫化反應，而且亦包括通常熟知之使用例如非均相金屬觸媒及氫負離子供應者(諸如，甲酸銨、環己烯或金屬氫化物(諸如CaH2 ))的轉移氫化系統。使用氫氣體作為氫負離子供應者來進行催化性非均相氫化反應較佳。
驚人且與初始期待相反的是，已經發現原理上較少活性的鎳氫化觸媒(諸如，蘭尼鎳)允許獲得比先前技藝之方法還好的產物產率，僅管當使用鎳觸媒時，其伴隨著需要較嚴酷的反應條件：其需要施加較高的氫壓力及更長的反應時間(從5至20小時)來進行該氫化反應。然後還有，以鎳觸媒所獲得的結果比先前技藝之Pt觸媒優秀。在本發明之了解上的觸媒實質上不由該反應所消耗，且僅是使用化學計量的量來提供以加速反應速率，也就是說，其使用量少於析出物或起始材料之0.5當量，較佳的使用量為少於0.2當量，更佳的使用量為少於0.05當量。
更驚人的是，非預期地發現本發明方法的優異結果係取決於非催化地(即沒有使用非均相鎳金屬觸媒，且更佳的是，亦沒有使用金屬有機物質的均相觸媒)進行將二氮烯基化合物II首先還原成對應的二伸肼基化合物III。當類似於先前技藝方法般使用鎳觸媒來直截了當地還原該偶氮化合物時，側產物的範圍會激烈地增加，最主要的單一側反應為嘧啶核心之還原性去鹵化反應。在不滿意的轉化率/反應時間與在反應期間所形成的雜質量間無法找到令人滿意的折衷原則。未預期地且根據本發明，若只從用於催化氫化的伸肼基化合物II開始的話，則可避免該側產物形成之問題。
可於第一非催化性還原步驟中使用多種通常熟知的化學還原劑來將式II之二氮烯基化合物轉換成式III之伸肼基化合物。對獲得伸肼基化合物III來說，金屬或混合的金屬氫化物(諸如LiAlH4 )只有在使用非常大地過量且在極端的反應條件下(如已對偶氮苯之報導)才可行(Ioffe等人，前述)，但是此對第一還原步驟之操作來說強烈不佳。更合適的是，通常熟知的還原劑為雙醯亞胺HN＝NH(Ioffe等人，前述)；於催化量的芳烴存在下使用金屬Li之經Ni鹽促進的還原(Alonso等人，第四屆有機化學合成國際電子會議(Fourth International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry)(ECSOC－4)，www.mdpi.org/ecsoc－4.htm，2000年9月1－30日，摘要0020；對照http：//pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc－4/a0020/a0020.htm)；以二亞硫酸鹽、甲酸鹽、Zn/H+或合適的氧化還原耦合物還原，如例如Zn與Cu鹽(‘經活化的’Zn)，Cu典型以定量、化學計量或超過化學計量的量來使用，以便產生對應的合金；或例如，合適的化學計量數量之Zn-甲酸銨耦合物。亦可進一步使用此些氧化還原耦合物的多重組合，諸如Zn-Cu與甲酸銨。再者，本發明人不想要由理論、由所使用的名稱’耦合物’所限制，無論與Zn組合的甲酸鹽必需至少部分提供作為還原劑；或可僅僅作為離子配位基，單純地良好適合於錯合Zn/Zn2+及微調金屬還原位能，以便允許恰好且定量地將偶氮化合物II還原成伸肼基化合物III。每1當量的式II之二氮烯基析出物使用1-1.5當量的Zn較佳。如在實驗部分中證實，至少2當量的Zn/H+(例如，Zn/HOAc)量將直截了當地導致不想要的二氮烯基化合物II直接還原成一級胺，且伴隨著過多的去鹵化反應。有趣的是，此在本發明之範圍外的不想要結果不會因例如使用較少酸性的質子提供者(諸如，銨鹽(特別是甲酸銨)或碳酸氫鹽(諸如，鹼金屬碳酸氫鹽))而影響。當對根據本發明之第一還原步驟使用還原劑(特別是Zn)時，化學計量控制具有決定性。
在雖然可行但較不佳的具體實例中，當使用Zn或例如Zn-Cu耦合物與蟻酸、醋酸或其它羧酸(作為還原劑)組合時，較好的是將該酸組分摻入至該反應，用來控制氧化還原位能。再者，因為新形成的伸肼基化合物III在酸性狀態下並非非常安定，在以Ni催化氫化前不僅應該移除任何未 反應的Zn，而且需中和過量的酸。所形成的伸肼基產物III甚至可在略微酸性的狀態下接受對二胺基聯苯型式之再排列。在略微酸性的pH下，此反應的動力學為單核；在更強酸的狀態下，其會以二級速率來進行。因此，當使用酸性條件來獲得伸肼基化合物III時，應該減少反應時間；且在根據本發明之第一還原步驟後，儘可能快速地將pH再調整至至少中性或鹼性的pH。
相比下，經鈀化的Zn或經鈀化的Zn-Cu耦合物不理解為在本上下文中非催化活性還原劑的量。
對第一還原步驟來說，雙醯亞胺容易從肼就地產生；於此可使用Cu(Ioffe等人，前述)、鎳觸媒，諸如，蘭尼鎳(Furst等人，(1957)，J.Am.Chem.Soc.79：5492)或Co、Ni、Rh之合金似的硼化物(諸如例如，硼化Co(Pratt等人，硼化鈷作為非均相觸媒，J.of the Chemical Society D：化學通訊(Chemical Communications)(1969)22：1231-1322))。因為根據本發明不涉及直接還原該偶氮化合物II，在本發明之上下文內，使用肼及醯亞胺產生觸媒不視作’催化’，而是非催化性還原。視情況地，根據本發明之第一還原步驟沒有使用肼。
較佳的是，該第一還原步驟用的還原劑包括二亞硫酸鹽、Zn或雙醯亞胺，且後者較佳就地產生。對第一還原步驟來說，甚至更強烈較佳的具體實例為使用Na2 S2 O4 /NaHCO3 及/或Zn/HCOONH4 (Gowda等人，利用商業鋅粉使用甲酸銨來催化的偶氮化合物之還原性裂解，Tetrahedron Letters 43，2002，1329－1331)作為還原劑，以允許在本發明之上下文中，恰好將該反應各別限制至供應式III及V之伸肼基化合物的第一還原步驟。根據此具體實例，可在室溫下方便地進行此第一反應。
在催化氫化反應中的貴金屬觸媒負載量從0.1至100%(觸媒的重量/式III之伸肼基析出物的重量)較佳，從1至40%更佳，從5至20%最佳。
較佳的是，於極性溶劑或溶劑混合物存在下進行該氫化反應較佳，該溶劑混合物較佳包括水可溶混的醇(諸如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇或其混合物)與至少一種兩性溶劑(選自於由下列所組成之表列較佳：丙酮、乙腈或四氫呋喃，且丙酮更佳)，其最佳混合比率為0.5至1.5份的該三種溶劑之任何一種與該水可溶混的醇。較佳的是，該水可溶混的醇或其混合物與該至少一種兩性溶劑總計為該溶劑體積的至少80%，更佳為至少90%，最佳為至少95%。對該第一非催化還原步驟較佳使用相同的溶劑系統。
可在0至120℃下進行該催化氫化反應，且在15至60℃下進行較佳，在20℃至50℃下最佳及在20℃至40℃下非常最佳。考慮到產率，約30℃的氫化溫度最理想；值得注意的是，大於約60℃時，可能發生一些想要的式I之產物的緩慢分解，此需要在氫化步驟中的反應溫度對反應時間上做交換。進一步較佳的是，在氫壓力從0.5至100巴下進行該催化氫化反應，且從2至20巴較佳，5至15巴更佳，氫壓力從8至12巴(0.8至1.2MPa)最佳。該催化氫化反應的反應時間範圍通常為1至50小時，且5至40小時更佳，6至15小時最佳。當不必要地將該反應時間延長超過最大產率之時刻時，總產率會趨向於稍微減少；對最理想的轉化來說，需要在氫化反應期間猛烈地攪拌。可藉由遍及該反應達成接近固定的轉化率來識別出是否達成足夠的攪拌或混合。
強烈較佳的是，該鎳觸媒為蘭尼鎳單獨或與於本文所提及的其它較佳具體實例組合。蘭尼鎳已廣泛應用在工業分析中且已熟知；可例如在Birkenstock U，Holm R，Reinfandt B及Storp S.之J.Catal.，1985；93；55－67；蘭尼，M.，美國專利US 1,563,787中找到說明。根據本發明，進一步可能且較佳的是，類似於上述提及的氧化還原耦合物，該蘭尼鎳(如為一大表面積固體金屬觸媒材料)包含微量的其它金屬(諸如例如，Mo)，在此技藝中亦通常指為促進劑。使用來構成蘭尼鎳觸媒的合金需謹慎地摻入此金屬。此促進劑金屬選自於由下列所組成之表列較佳：Mo、Fe、Cr或V或其組合。該促進劑元素為Mo最佳。此實例可在EP－647472A中找到。
該蘭尼鎳觸媒所包含的此促進劑量為0.01至20重量%較佳，該蘭尼鎳觸媒包含少於10重量%的此促進劑金屬更佳，根據本發明包含少於5%的此促進劑金屬最佳。
在實驗部分中提供本發明的操作具體實例之實施例，然而本發明不限於此。
實施例
1.比較實施例I：以Pt/C來還原5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶
在以氮沖清該氫化壓力鍋容器後，在室溫/0.6MPa下，於Pt－C(0.51克，5%w/w的Pt/C)上氫化5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶(10.0克，0.30莫耳，1.0當量)在甲醇(50毫升)與異丙醇(50毫升)中的攪拌溶液32小時。釋放氫氣壓力，過濾該混合物且以10毫升的甲醇清洗。在移除溶劑後，將該混合物溶解在50毫升的醋酸乙酯(EA)中且以0.1%的HCl水溶液來清洗。以10毫升的EA來萃取水相。濃縮所結合的EA相，以獲得6.7克之粗產物。將該粗產物與正己烷(38.8毫升)混合。在攪拌5分鐘後，利用離心機分離出一黑色的油。加入碳粉(0.41克)以吸收呈色物質。在真空下濃縮後，可獲得為淡紅色油之3.1克的化合物4，產率：40%；純度：90%，如HPLC及LC－MS所確認。
已發現析出物3之還原性去鹵化反應且與所產生的起始苯胺副產物伴隨著與4耦合以獲得副產物6為主要的側反應(10－20%)，此與許多其它未知的雜質一起可說明想要的產物4之低產率。將酸性試劑(諸如，檸檬酸或醋酸)加入至該氫化反應，預期可質子化因此進一步抵銷苯胺的反應性，但此不會以任何方式引起4之產率的改良。原則上，不希望得到的競爭性多重反應路徑及不同還原劑在鹵化合物還原上之分歧化學選擇性(例如，當鹵化合物還原成烯烴時)已類似地報導在文獻中(對照Gero等人，J.Org.Chem.16，1731－1735(1951))。
有趣的是，在使用Pt－C的重覆實驗中，降低氫壓力僅會幫助反應時間延長，但是不實質影響以任一種方法所獲得的產率；降低在該反應中所使用的觸媒量而不考慮所施加的氫壓力時，此會強烈減低化合物4的產率。
2.比較實施例II：以Zn/HOAc來還原5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶
將5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶(6.0克，0.018莫耳，1.0當量)溶解在甲醇(40毫升)及10毫升40%的醋酸中。依次加入鋅粉(純度82%，4.0克，0.050莫耳，2.6當量)。在5－10分鐘內完成反應且讓該反應混合物過濾過一塞里(celite)塑料墊。該反應混合物之LC－MS分析顯示出只有一種主要產物已被形成，其超過所預計的產物4之分子質量，且根據推測其為再次從嘧啶核心的去鹵化反應所產生之化合物5。
以至少2當量的甲酸銨來取代醋酸並不會改變反應結果。
3.5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶之合成 步驟a：重氮化：將98%的H2 SO4 (41.7克，0.426莫耳，1.0當量)稀釋在水(513毫升)中。在冷卻至0℃後，加入苯胺(39.3克，0.422莫耳，1.05當量)，接著加入在水(50毫升)中的NaNO2 (30.6克，0.443莫耳，1.1當量)溶液。將該混合物保持在此溫度下30分鐘。類似地，將2－硫丙基巴比妥酸(75.0克，0.403莫耳，1.0當量)稀釋在162毫升水中之NaOH(16.9克，0.423莫耳，1.05當量)溶液中。將後者溶液摻入前者。在0℃下攪拌45分鐘後，過濾該混合物。以水清洗該濾餅直到沒有硫酸鹽。在60℃下真空乾燥該濕濾餅。可獲得102.3克的5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二羥基－2－(正丙基硫基)－嘧啶產物，產率：88%；純度：95%。
步驟b：氯化：將吡啶(12.5克，1.8當量)加入一來自步驟a、在甲基環己烷(75毫升)中經攪拌、經加熱的(70℃)料漿產物(25克，0.086莫耳，1.0當量)中。在30分鐘內逐滴加入POCl3 (92克，7.0當量)。在90℃下加熱5.5小時後，在真空下移除40克的溶劑。然後，在冷卻至室溫後，加入100毫升的環己烷，以冰冷水(100毫升)、飽和的NaHCO3 (100毫升)及水(100毫升)來清洗。讓該有機相通過一非常短的矽凝膠墊。在移除溶劑後，獲得22.3克的產物3，產率：80%；純度：98%。
4.將5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶還原成5－胺基－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶 將5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶(6.1克，0.019莫耳，1.0當量)溶解在甲醇(48.8毫升)及異丙醇(12.2毫升)中。依次加入鋅粉(純度82%，2.0克，0.025莫耳，1.3當量)及甲酸銨(3.8克，0.060莫耳，3.2當量)。在10分鐘內完成反應，在N2 保護下過濾該混合物。在室溫/1.0MPa下，於蘭尼鎳(0.62克的潮溼重量，10%的負載，0.5%之Mo/狄估沙(Degussa)BKX111 W經活化的鎳觸媒，狄估沙產品編碼#48.5198.0000.00)上氫化該濾液11小時。然後釋放壓力，在35℃之減壓下移除部分溶劑。使用61毫升10%的HCl來酸化餘留的23克反應混合物，使用正己烷萃取(30*3毫升)。在室溫下攪拌該結合的有機相與矽凝膠(1.0克)20分鐘。在過濾及移除溶劑後，可獲得3.91克的5－胺基－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶，純度：97%，產率：88%。
表I： 實施例3及4的反應順序
5.將5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶還原成5－胺基－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶 a.蘭尼鎳之製備在實驗室中，利用下列程序來新鮮製備鎳觸媒：將128克的NaOH丸粒溶解在500毫升的雙蒸餾水中。將100克的Ni－Al合金(50%的Ni w/w)以小部分方式加入至50℃之NaOH溶液。將該混合物保持在50℃下。在加入全部合金後，在50℃下消化該懸浮液50分鐘並溫和攪拌。然後，在0℃下冷卻該懸浮液，以500毫升的純水、250毫升的乙醇清洗兩次。將該蘭尼鎳貯存在異丙醇中，總體積為205毫升(＝在0.24克/毫升下的蘭尼鎳)。
b.化學還原及氫化步驟在用力攪拌下，將5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶(6.1克，0.019莫耳，1.0當量)溶解在甲醇(43.9毫升)及異丙醇(12.2毫升)中，最終在設定於30至40℃之水槽中，以幫助溶解該固體乾材料；均分之經細微分散的材料係可接受的。依次加入鋅粉(2.0克，0.025莫耳，1.3當量)及甲酸銨(3.8克，0.060莫耳，3.2當量)。在10分鐘內完成該反應(如可由最初的紅色反應肉湯之褪色所指出)，之後，在氮環境中於塞里塑料上過濾該反應混合物。在28℃/1.0MPa下，於蘭尼鎳(0.62克潮溼重量，10%負載)上氫化該過濾物11小時。然後釋放壓力，在35℃之減壓下移除部分溶劑。使用61毫升3%的HCl來酸化23克反應混合物之剩餘物及使用正己烷來萃取(2×45毫升)。將結合的有機相保留在室溫下2小時，直到完全透明。在過濾後，藉由蒸發溶劑來回收產物。產率共計78%，純度大約98%。
6.將5－(苯基－二氮烯基)－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶還原成5－胺基－4,6－二氯－2－(正丙基硫基)－嘧啶 基本上，如在上述5.b節中所描述般進行反應，除了此次所使用的蘭尼鎳觸媒為包含1.2%Mo的細微粉狀蘭尼鎳(狄估沙蘭尼鎳，BK111 W 1.2%)外。藉由監視氫的消耗速率來測量反應終點。所獲得的產率為94%(純度97%)。

Claims (22)

  1. 一種式I之化合物的合成方法， 其中R1、R2各自獨立地為氯或氟，及其中R3為H、烷基、芳烷基或烷基醚或烷基硫醚，其中該烷基部分為線性或分支C1-C10烷基；該方法包括如下步驟：首先非催化地或以催化量的均相有機非金屬觸媒將式II之二氮烯基化合物(其中R1、R2、R3如上述所定義，n=0至5及其中每個R4各自獨立地為鹵基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)， 還原成對應的式III之伸肼基化合物； 及在第二步驟中，以一非均相的鎳觸媒將該伸肼基化合物III催化氫化成式I之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該R3中的烷基部分為C1-C4烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中每個R4各自獨立地為氯或氟。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為該非均相鎳觸媒為蘭尼鎳(Rancy-Nickel)。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為該使用於第一還原步驟的還原劑不為金屬或混合的金屬氫化物試劑。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為該使用於第一還原步驟的還原劑選自於由下列所組成之群：碳酸氫鹽、碳化二醯亞胺類、Zn、甲酸鹽、二亞硫酸鹽、Li、及其混合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該使用於第一還原步驟的還原劑選自於由下列所組成之群：甲酸鋅、鋅-銅鹽耦合物或鋰-鎳鹽耦合物，後者係於催化量的芳烴存在下。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵為在氫壓力至少5巴下進行該催化氫化反應。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該催化氫化反應在氫壓力8-12巴下進行。
  10. 如申請專利範圍第6項之方法，其特徵為該還原劑為鹼金屬二亞硫酸鹽/鹼金屬碳酸氫鹽及/或鋅/甲酸銨。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其特徵為Zn：甲酸銨耦合物的莫耳濃度供應量為1：1-5比率，及其中Zn：式II之析出物的莫耳濃度比率為1-1.5：1。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為n=1及R4為對-C1-C4烷基或對-C1-C4烷氧基或n=0。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為n=0。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為R3為C1-C10-烷基-硫醚。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中R3為C1-C5-烷基-硫醚。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中R3的烷基部分係選自於由下列所組成之群：乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、異丁基或正丁基。
  17. 一種式I之化合物的合成方法， 其中R1、R2各自獨立地為氯或氟，及其中R3為H、 芳烷基、烷基或烷基醚或烷基硫醚，其中該烷基部分為線性或分支C1-C10烷基，該方法包括下列步驟：以非均相的鎳觸媒，將式III之伸肼基化合物催化氫化成式I之化合物， 其中R1、R2、R3如上述所定義，n=0至5及其中每個R4各自獨立地為鹵基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該R3中的烷基部分為C1-C4烷基。
  19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中以非均相的鎳觸媒將式III之伸肼基化合物催化氫化成式I之化合物之步驟是在有氣態H2 下進行。
  20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中每個R4各自獨立地為氯或氟。
  21. 如申請專利範圍第17項之方法，其中R4為H(n=0)或至少一個R4為鹵基。
  22. 如申請專利範圍第1-7及10-21項中任一項的方法，其特徵為R1、R2為氯。
TW096105204A 2006-02-13 2007-02-13 ５-（芳基-二氮烯基）-４，６-二鹵-嘧啶之還原作用 TWI385156B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06002822 2006-02-13
EP06009627 2006-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200740772A TW200740772A (en) 2007-11-01
TWI385156B true TWI385156B (zh) 2013-02-11

Family

ID=37909713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096105204A TWI385156B (zh) 2006-02-13 2007-02-13 ５-（芳基-二氮烯基）-４，６-二鹵-嘧啶之還原作用

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8114996B2 (zh)
EP (1) EP1987012B1 (zh)
JP (1) JP5275046B2 (zh)
CN (1) CN101384561B (zh)
AT (1) ATE466845T1 (zh)
AU (1) AU2007214713B2 (zh)
BR (1) BRPI0707725A2 (zh)
CA (1) CA2636619A1 (zh)
DE (1) DE602007006281D1 (zh)
ES (1) ES2345287T3 (zh)
HK (1) HK1128465A1 (zh)
NO (1) NO20083382L (zh)
PL (1) PL1987012T3 (zh)
PT (1) PT1987012E (zh)
SI (1) SI1987012T1 (zh)
TW (1) TWI385156B (zh)
WO (1) WO2007093368A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130726A (zh) * 2013-02-07 2013-06-05 许学农 替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN104610237B (zh) * 2013-11-05 2018-03-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种替格瑞洛的制备方法及其中间体
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN105294573B (zh) * 2015-06-16 2018-07-10 厦门医学院 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN111763175A (zh) * 2020-07-23 2020-10-13 广州康瑞泰药业有限公司 4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6393760A (ja) * 1986-10-08 1988-04-25 Kemipuro Kasei Kk 芳香族ヒドラゾ化合物の製造法
WO2005095358A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Astrazeneca Ab Process for the preparation of aminopyrimidines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6393760A (ja) * 1986-10-08 1988-04-25 Kemipuro Kasei Kk 芳香族ヒドラゾ化合物の製造法
WO2005095358A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Astrazeneca Ab Process for the preparation of aminopyrimidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beaman et, al. "The Synthesis of 6-Fluoro-9-methylpurine." Journal of Medical Chemistry, Vol 5, No 6, P1067~1074 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20083382L (no) 2008-08-27
CA2636619A1 (en) 2007-08-23
JP2009526796A (ja) 2009-07-23
WO2007093368A1 (en) 2007-08-23
US20120130058A1 (en) 2012-05-24
AU2007214713A1 (en) 2007-08-23
ATE466845T1 (de) 2010-05-15
US20110178298A1 (en) 2011-07-21
JP5275046B2 (ja) 2013-08-28
AU2007214713B2 (en) 2011-09-01
ES2345287T3 (es) 2010-09-20
CN101384561B (zh) 2012-01-04
AU2007214713A8 (en) 2008-08-28
US8114996B2 (en) 2012-02-14
SI1987012T1 (sl) 2010-09-30
DE602007006281D1 (de) 2010-06-17
EP1987012A1 (en) 2008-11-05
HK1128465A1 (zh) 2009-10-30
EP1987012B1 (en) 2010-05-05
BRPI0707725A2 (pt) 2011-05-10
TW200740772A (en) 2007-11-01
CN101384561A (zh) 2009-03-11
PL1987012T3 (pl) 2010-11-30
PT1987012E (pt) 2010-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI385156B (zh) ５-（芳基-二氮烯基）-４，６-二鹵-嘧啶之還原作用
CN106243046B (zh) 一种甲基二磺隆的制备方法
Pothula et al. Bismuth nanoparticles: an efficient catalyst for reductive coupling of nitroarenes to azo-compounds
US10584093B2 (en) Method and catalyst for preparing aniline compounds and use thereof
SK47397A3 (en) Preparation method of substituted 3-aminobenzonitriles
US6657085B2 (en) Process for the preparation of aniline compounds
JP4318753B2 (ja) 置換芳香族アミノ化合物の製造方法
WO2017133283A1 (zh) 一种复合催化剂及其应用
CN101830766A (zh) 一种氨基芳香醚化合物的合成方法
CN106631941A (zh) 一种2‑甲基‑3氯苯基甲硫醚的制备方法
CN100540137C (zh) 一种铂／碳催化剂及其应用
CN109021148A (zh) 一种制备舒更葡糖钠的方法
US20070027211A1 (en) Process for production of bicalutamide
CN105924404A (zh) 一种紫外线吸收剂uv-p的制备方法
CN112358404A (zh) 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法
US8835677B2 (en) Methods for producing aminonitrobenzoic acids
US20080139795A1 (en) Preparation of halogenated 4-aminophenols
RU2433116C1 (ru) Способ получения анилина или его производных
CN113121447B (zh) 一种制备5-氨基苯并咪唑酮的合成方法
CN117160485A (zh) 一种负载型超细AgCu纳米晶催化剂的制备及其应用
CN112939874A (zh) 一种依曲韦林中间体的制备方法
CN110256258A (zh) 一种在水相中光催化合成多溴代苯胺化合物的方法
CN116283796A (zh) 一种循环催化氢化硝基化合物的方法
JPS61186388A (ja) 芳香族ニトロ化合物の還元法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees