CN116283796A - 一种循环催化氢化硝基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种循环催化氢化硝基化合物的方法。本发明在循环使用回收的催化剂由式II化合物循环催化氢化制备式I化合物时，通过补加少量铂催化剂，从而实现催化剂的循环使用，使得催化剂循环使用时，反应转化率保持在99％以上，反应收率均在95％以上，产物的HPLC纯度均在99％以上，大大降低催化剂的使用成本。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种循环催化氢化硝基化合物方法。
背景技术
将硝基还原为氨基得到氨基化合物的反应，是制备各种药物或中间体化合物过程中经常会涉及的反应。现有技术中，硝基的还原方法有采用雷尼镍/氢气，钯碳/氢气、水合肼、氯化亚锡、还原性金属/路易斯酸，硫化钠或连二亚硫酸钠等还原，这些方法或高或低收率地得到氨基化合物，同时，这些方法也存在较多缺陷，如对设备的要求较高，对一些特殊官能团如卤素等的耐受性差或者产生的废渣较多，不利于环保和成本控制等。
文献CN110627633A公开了通过调整2-氯-4,6-二硝基间苯二酚加氢液后处理的次序，使2-氯-4,6-二硝基间苯二酚在高浓度的加氢条件下，对反应物进行脱氯还原，可以实现催化剂10％钯碳循环使用的目的。该方法在还原硝基的同时，脱除苯基上的氯取代基，对于仅需还原硝基而保留卤素的反应并不适用。
文献CN1938284A公开了Pt/V/C催化剂可用于含卤素化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶中硝基的氢化还原，未公开当将该反应中的Pt/V/C催化剂回收用于循环使用时，是否需要补加催化剂以及补加何种催化剂、补加多少量的催化剂能够实现催化剂的循环使用，并使反应原料的转化率高于99％。
因此，对于含有卤素的硝基芳环或硝基杂芳基化合物的还原反应，研究反应条件温和，操作简便易于控制，无苛刻要求的适于工业化应用，实现催化剂循环使用，成本降低的还原方法，仍然是很有必要的。
发明内容
本发明提供一种由式II循环催化氢化制备式I的方法，
其中：M1、M2各自独立的选自N或CH；
R1、R2和R3各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-SR；
R选自氢、氘或C1-6烷基；且，R1、R2和R3中的至少一个为卤素；
所述循环催化氢化包括第一反应步骤和循环反应步骤；
所述第一反应步骤的催化剂，由铂，和任选自钒、铁和锰组成；
所述循环反应步骤的催化剂，由分离回收的催化剂和补加的催化剂组成。
本发明所述的第一反应步骤和循环反应步骤的催化剂附载于炭载体上。
所述补加的催化剂是铂，所述铂附载于炭载体上；
以催化剂中金属铂的量计算，补加的催化剂中金属铂的量相对于第一反应步骤催化剂中金属铂的量不低于10重量％。
在本发明优选的实施方式中，以催化剂中金属铂的量计算，补加的催化剂中金属铂的量相对于第一反应步骤催化剂中金属铂的量为10～50重量％。
在本发明进一步优选的实施方式中，以催化剂中金属铂的量计算，补加的催化剂中金属铂的量相对于第一反应步骤催化剂中金属铂的量为10～30重量％。
在本发明更进一步优选的实施方式中，以催化剂中金属铂的量计算，补加的催化剂中金属铂的量相对于第一反应步骤催化剂中金属铂的量为10～20重量％。
同时，本发明中，补加的催化剂中金属铂的量相对于第一步反应步骤催化剂中金属铂的量不能超过50重量％，否则式II中的卤素会同时被消除。
在本发明优选的实施方式中，所述补加的铂催化剂为1～20％w/w铂附载炭。
在本发明优选的实施方式中，所述补加的铂催化剂为5～20％w/w铂附载炭。
在本发明优选的实施方式中，所述补加的铂催化剂为5％w/w铂附载炭。
在本发明优选的实施方式中，M1选自N，M2选自N。
在本发明优选的实施方式中，R1、R2和R3各自独立的选自氢、氘、氟、氯或-SR；R选自C1-3烷基。
在本发明优选的实施方式中，R1选自-S(CH2)2CH3，R2选自氯，R3选自氯。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤和循环反应步骤的压力为8-40bar；优选的，所述第一反应步骤和循环反应步骤的压力为8-20bar；进一步优选的，所述第一反应步骤和循环反应步骤的压力为8-12bar。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤和循环反应步骤的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯或丙酮。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤和循环反应步骤的溶剂为甲基叔丁基醚。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤和循环反应步骤的温度为20-40℃。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤的催化剂为钒和铂组成，所述钒和铂附载于炭载体上。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤的催化剂选自1-7％w/w铂和0.2-10％w/w钒附载炭。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤的催化剂选自1-4％w/w铂和0.5-2％w/w钒附载炭。
在本发明优选的实施方式中，所述式II化合物与溶剂的质量体积比为1：4～10(g/mL)。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤催化剂的加入量与式II化合物的重量比为5～15：100。
在本发明优选的实施方式中，所述第一反应步骤催化剂的加入量与式II化合物的重量比为5～10：100。
本发明的有益效果为：本发明在循环使用回收的催化剂由式II化合物循环催化氢化制备式I化合物时，通过补加少量铂催化剂(铂附载于炭)，从而实现催化剂的循环使用，使得催化剂循环使用时，反应转化率保持在99％以上，反应收率均在95％以上，产物的HPLC纯度均在99％以上，大大降低催化剂的使用成本。且通过工艺验证，可以保持催化剂循环使用15次以上，催化剂仍具备较高催化活性。
发明详述
除非有相反陈述。否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至3个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“w/w”指重量百分比。如5％w/w铂附载炭，表示铂附载于炭载体上，铂的含量为5％。
“反应转化率”指某一反应中反应物转化成产物的百分率。
本发明中的“附载炭”和“附载于炭上”均表示附载于炭载体上。
所述“第一反应步骤”是指式II化合物催化氢化制备式I化合物的循环反应的首次反应。
所述“循环反应步骤”是指式II化合物催化氢化制备式I化合物的循环反应的首次反应后，回收利用前次反应的催化剂用于后续催化氢化的反应。本发明的循环反应可进行至少2次及以上反应；优选的，所述循环反应可进行至少5次及以上反应；进一步优选的，所述循环反应可进行至少8次及以上反应。
具体实施方式
本发明通过上述优选的具体实施方案用于说明本发明之精神，而非对本发明的范围进一步限定。如无特别说明，本发明实施例所使用的实验原料均可通过本领域的常规方法获得。
实施例1 4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺的制备(第一反应步骤)
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入Pt/V/C催化剂(1％钒和2％铂附载于炭上，重量百分比)7克，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至8-12bar,温度升至25-35℃进行氢化反应约4-6小时，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到8-12bar,至氢气压力不再下降，取样检测，反应转化率99.9％，停止反应，反应液减压过滤，过滤后的Pt/V/C催化剂氮气保存留存备用。滤液加入400毫升水，搅拌十分钟后分液，减压蒸馏除去溶剂后得产物4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺86.2克，收率97.0％，HPLC纯度99.6％。
实施例2 4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺的制备(循环反应步骤)
将化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶100g溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入实施例1中回收备用的Pt/V/C催化剂，补加Pt/C催化剂(5％铂附载于炭上，重量百分比)350mg，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至8-12bar,温度升至25-35℃进行氢化反应约4-6小时，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到8-12bar,至氢气压力不再下降，取样检测，反应转化率99.9％，停止反应，反应液减压过滤，过滤后的催化剂氮气保存留存备用。滤液加入400毫升水，搅拌十分钟后分液，减压蒸馏除去溶剂后得产物4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺85.7克，收率96.5％，纯度99.5％。
实施例3 4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺的制备(后续13次循环反应)
后续13次氢化均为重复实施例2的步骤(第三次氢化循环使用的催化剂为第二次氢化结束后回收的催化剂，第四次氢化循环使用的催化剂为第三次氢化结束后回收的催化剂，依次类推)。反应转化率高于99％，收率均在95％以上，HPLC纯度均在99％以上。具体如下：
实施例4
第一反应步骤：
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入Pt/V/C催化剂(1％钒和2％铂附载于炭上，重量百分比)7克，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至3bar,温度升至25-35℃进行氢化反应约4-6小时，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到3bar,至氢气压力不再下降，取样检测，反应转化率96.8％，停止反应，反应液减压过滤，过滤后的Pt/V/C催化剂氮气保存留存备用。滤液加入400毫升水，搅拌十分钟后分液，减压蒸馏除去溶剂后得产物4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺83.5克，收率94.0％，纯度98.2％。
循环反应步骤：
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入本实施例第一次氢化后回收备用的Pt/V/C催化剂，补加Pt/C催化剂(5％铂附载于炭上，重量百分比)350mg，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至3bar,温度升至25-35℃进行氢化反应，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到3bar，反应约6-7小时后氢气压力不再下降，取样检测，原料剩余约30％，原料转化率约70％，继续延长反应时间，原料剩余仍无明显改善。
实施例5
第一反应步骤：
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入Pt/V/C催化剂(1％钒和2％铂附载于炭上，重量百分比)7克，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至8-12bar,温度升至25-35℃进行氢化反应约4-6小时，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到8-12bar,至氢气压力不再下降，取样检测，反应转化率99.9％，停止反应，反应液减压过滤，过滤后的Pt/V/C催化剂氮气保存留存备用。滤液加入400毫升水，搅拌十分钟后分液，减压蒸馏除去溶剂后得产物4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺86.1克，收率96.9％，HPLC纯度99.7％。
循环反应步骤：
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入本实施例第一次氢化回收备用的Pt/V/C催化剂，补加Pt/V/C催化剂(1％钒和2％铂附载于炭上，重量百分比)350mg，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至8-12bar,温度升至25-35℃进行氢化反应，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到8-12bar，反应约5-6小时后氢气压力不再下降，取样检测，原料剩余约20％，原料转化率约80％，继续延长反应时间，原料剩余仍无明显改善。
实施例6
第一反应步骤：
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入Pt/V/C催化剂(1％钒和2％铂附载于炭上，重量百分比)7克，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至8-12bar,温度升至25-35℃进行氢化反应约4-6小时，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到8-12bar,至氢气压力不再下降，取样检测，反应转化率99.9％，停止反应，反应液减压过滤，过滤后的Pt/V/C催化剂氮气保存留存备用。滤液加入400毫升水，搅拌十分钟后分液，减压蒸馏除去溶剂后得产物4,6-二氯-2-(丙基硫基)嘧啶-5-胺86.3克，收率97.2％，HPLC纯度99.7％。
循环反应步骤：
将100g化合物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶溶于装有740毫升甲基叔丁基醚氢化釜中，搅拌下加入本实施例第一次氢化回收备用的Pt/V/C催化剂，补加Pt/C催化剂(5％铂附载于炭上，重量百分比)140mg，温度降至0℃氮气置换三次后再用氢气置换，使氢化釜内氢气压力加至8-12bar,温度升至25-35℃进行氢化反应，期间有氢气压力降低，及时补充氢气到8-12bar，反应约5-6小时后氢气压力不再下降，取样检测，原料剩余约25％，原料转化率约75％，继续延长反应时间，原料剩余仍无明显改善。
Claims (10)
1.一种由式II循环催化氢化制备式I的方法，
其中：M1、M2各自独立的选自N或CH；
R1、R2和R3各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-SR；R选自氢、氘或C1-6烷基；且，R1、R2和R3中的至少一个为卤素；
所述循环催化氢化包括第一反应步骤和循环反应步骤；
所述第一反应步骤的催化剂，由铂，和任选自钒、铁和锰组成；
所述循环反应步骤的催化剂，由分离回收的催化剂和补加的催化剂组成；
所述补加的催化剂是铂，所述补加的催化剂中金属铂的量相对于第一反应步骤催化剂中金属铂的量不低于10重量％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述补加的催化剂中金属铂的量相对于第一反应步骤催化剂中金属铂的量为10～50重量％。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述补加的铂催化剂为1～20％w/w铂附载炭；优选的，所述补加的铂催化剂为5～20％w/w铂附载炭。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述循环反应步骤的压力为8-40bar；优选的，所述循环反应步骤的压力为8-20bar；进一步优选的，所述循环反应步骤的压力为8-12bar。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述循环反应步骤的反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯或丙酮。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述循环反应步骤的温度为0-40℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述第一反应步骤的催化剂为钒和铂组成。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第一反应步骤的催化剂选自1-7％w/w铂和0.2-10％w/w钒附载炭。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与溶剂的质量体积比为1：4～10g/mL。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述第一反应步骤催化剂的加入量与式II化合物的重量比为5～15：100。
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