CN106243046B - 一种甲基二磺隆的制备方法 - Google Patents

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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Abstract

本发明公开了一种甲基二磺隆的合成方法，属于农药化学领域，所述合成方法为以4‑氯‑2‑氨基苯甲酸等为原料，经酯化、重氮化、通二氧化硫、氯氧化、氨化成环、氮甲基化、氰化、还原、开环、甲磺酰化和缩合十一个步骤制得甲基二磺隆。采用本发明合成甲基二磺隆，原料廉价易得、操作简单、条件温和、设备要求低、收率高、适合工业化生产，实用性强。

Description

一种甲基二磺隆的制备方法
技术领域
本发明涉及农药化学领域，具体的说是涉及一种甲基二磺隆的合成方法，本发明制备的甲基二磺隆特别适用于农药除草剂中。
背景技术
甲基二磺隆为德国拜耳公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂，英文通用名为Mesosulfuron-methyl，化学名为2-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基羰基)氨基磺酰基]-4-(甲磺酰基氨基甲基)苯甲酸甲酯，是拜耳公司开发的拜耳公司开发的新型磺酰脲类除草剂，主要用于小麦田防除1年生禾本科杂草和部分阔叶杂草。甲磺胺磺隆与其他磺酰脲类除草剂作用机制一样，通过抑制植物体内乙酰乳酸合成酶的活性，阻止支链氨基酸如缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸生物合成而使敏感植物停止生长。因其具有高效、低毒、环境友好等特点，其合成收到国内外广泛重视。
甲基二磺隆化学结构式如下：
甲基二磺隆的合成主要有2条工艺路线，分别由4-氰基甲苯或N-叔丁基-2-甲氧羰基-5-甲基苯磺酰胺为原料经多步反应得到产物。
路线一：文献DE433297公开的合成路线，以N-叔丁基-2-甲氧羰基-5-甲基苯磺酰胺为起始原料，经过溴化、叠氮化、催化加氢、酰化，最后与N-(4,6-二甲氧基嘧啶)-2-苯基氨基苯甲酸甲酯缩合得目标化合物。
路线二：美国专利US6538150公开的以4-氰基甲苯为起始原料，经过硝化、氧化、酯化、还原、甲磺酰化、重氮化-磺化、氨解和缩合八步反应得到目标化合物。
现有技术中，甲基二磺隆的合成方法各有不足，存在诸多缺点，实用性较差。路线一中原料不易得，操作繁琐复杂，并且反应中使用到叠氮钠等高危试剂，不利于生产。路线二中虽然原料廉价易得，但合成步骤繁琐，收率较低(12.4％)，运用到重金属盐作为氧化剂，收率低，污染环境。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、条件温和、收率高、适合工业化的甲基二磺隆的合成方法。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
本发明中一种甲基二磺隆的合成方法，其具体步骤如下：
a.将原料4-氯-2-氨基苯甲酸、甲醇加入反应釜中，搅拌溶解，冷却至-5～10℃，缓慢滴加催化剂Ⅰ，滴加完，移除冰浴，缓慢升至室温，搅拌0.5h，将反应液升温至回流，反应4～5h，蒸出加入2/3～3/4的甲醇，下次套用，将残液加入冰水中，加碳酸氢钠将其调至中性，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，过滤得到未反应完的4-氯-2-氨基苯甲酸，可直接套用到下一次酯化反应中，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯；
所述4-氯-2-氨基苯甲酸：甲醇：催化剂Ⅰ的摩尔比为1：5～20：0.5～4；
b.将4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯和盐酸加入到反应器中，搅拌冷却至-10～0℃，滴加亚硝酸钠溶液，控制温度0～5℃，持续0.5～2h滴加结束，滴毕，0～5℃搅拌反应0.5～1h制得重氮盐溶液，将适量的二氧化硫通入溶剂Ⅰ中得到二氧化硫溶液，加入催化剂Ⅱ，将重氮盐溶液滴加到二氧化硫溶液中，控制温度-5～5℃，有大量气体产生，滴完，升至室温搅拌0.5h，升温至40～50℃，搅拌至无氮气放出，分层，得到5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液；
所述4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯：盐酸：亚硝酸钠：二氧化硫：溶剂Ⅰ：催化剂Ⅱ的摩尔比为1：1.5～4：1～1.1：1～2.5：5～20：0.05～0.25；
c.向5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液加入适量的氧化剂，升温至30～50℃，反应30min，得到4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯；所述的氧化剂为氯气，所述5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸：氧化剂的摩尔比为1：0.3～1；
d.将25～30％氨水滴加到4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯溶液中，升温至30～40℃，搅拌2h，分层，向水层中滴加30％盐酸至PH小于2，有大量固体析出，过滤得5-氯糖精；
所述4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯：氨：盐酸的摩尔比为1：2～5：1.5～6；
e.将5-氯糖精和有机溶剂Ⅱ加入反应器中，搅拌溶解，加入适量的弱碱，缓慢滴加甲基化试剂，室温下搅拌0.5～2h，将反应液加入到水中，过滤，得到5-氯-N-甲基糖精；
所述5-氯糖精：弱碱：甲基化试剂的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2；
f.将5-氯-N-甲基糖精、有机溶剂Ⅲ、催化剂Ⅲ和氰化试剂加入反应器中，搅拌溶解，升温至180～200℃，反应7～8h，将反应液加入水中，过滤，干燥，重结晶得到5-氰基-N-甲基糖精；
所述5-氯-N-甲基糖精：有机溶剂Ⅲ：催化剂Ⅲ：氰化试剂的摩尔比为1：4～6：0.3～1：2.5～3；
g.将5-氰基-N-甲基糖精、有机溶剂Ⅳ和催化剂Ⅳ加入到高压釜中，升温至40～50℃，充氢气至4～5MPa，反应5h，过滤催化剂，蒸出有机溶剂Ⅳ，得5-氨甲基糖精；
所述5-氰基-N-甲基糖精：有机溶剂Ⅳ：催化剂Ⅳ的摩尔比为1：4～8：0.05～0.25；
h.在反应器中依次加入5-氨甲基糖精、甲醇和催化剂Ⅴ，加完后升温至回流，保温反应1～5h后，减压蒸出未反应完的甲醇，残液冷却至室温,加入有机溶剂Ⅴ溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤2～3次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得到5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺；
所述5-氨甲基糖精：甲醇：催化剂Ⅴ的摩尔比为1：5～20：0.01～0.1；
所述有机溶剂Ⅴ的加入量为残液质量的5～10倍；
i.将5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺、有机溶剂Ⅵ和缚酸剂加入到反应器中，搅拌冷却至0～20℃，在0.1～0.5h内滴加甲磺酰氯，滴毕，室温下反应2-3h，反应物料分别用质量百分比浓度为5～30％的酸液和饱和食盐水洗涤2～3次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除有机溶剂，得到5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺；
所述5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺：甲磺酰氯：有机溶剂Ⅵ：缚酸剂的摩尔比为1：1～3:5～30：1～4；
j.将5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺、4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶和有机溶剂Ⅶ加入反应器中，冰浴冷却至0-5℃，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，于20～50℃反应1-4h，减压蒸除有机溶剂Ⅶ后，残液中加入稀盐酸和异丙醚，固体物析出，过滤，将固体物分别用水和异丙醚洗涤2～3次，干燥得到甲基二磺隆；
所述5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺：4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶：有机溶剂Ⅶ：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1：1～3：5～20：1～4；
所述残液：稀盐酸：异丙醚的体积比为1：10～20：10～20，所述稀盐酸质量百分比浓度为5～12％的稀盐酸。
进一步地，步骤a中所述的催化剂为浓硫酸、氯化亚砜中的任一种。
进一步地，步骤b中所述的溶剂Ⅰ为甲苯、1,2-二氯乙烷中的任一种，所述的催化剂Ⅱ为氯化铜、氯化亚铜中的任一种。
进一步地，步骤e中所述的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的任一种，所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的任一种。
进一步地，步骤f中所述的有机溶剂Ⅲ为环丁砜、N-甲基吡咯烷酮等，催化剂Ⅲ为吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
进一步地，步骤g中所述的有机溶剂Ⅳ为C1～C4低度级脂肪醇如甲醇、乙醇中的任一种，所述的催化剂Ⅳ为雷尼镍、5％～10％的钯碳中的任一种。
进一步地，步骤h中所述的催化剂Ⅴ为硫酸、氯化亚砜中的任一种；所述的有机溶剂Ⅴ为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃和二氧六环中的任一种。
进一步地，步骤i中所述的有机溶剂Ⅵ为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、和甲苯中的任一种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的任一种；所述的质量百分比浓度为5～30％的酸液是质量百分比浓度为5～30％的硫酸或盐酸。
更进一步地，步骤j中所述的机溶剂Ⅶ为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、甲苯、四氢呋喃和二氧六环中的任一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明以4-氯-2-氨基苯甲酸等为原料，经酯化、重氮化、通二氧化硫、氯氧化、氨化成环、氮甲基化、氰化、还原、开环、甲磺酰化和缩合十一个步骤制得甲基二磺隆原料药，为一种全新技术路线，本发明中甲基二磺隆的合成路线如下：
(2)本发明具有原料廉价易得、操作相对简单、设备要求低、收率较高、三废易处理等优点，总收率可达30％，极具工业化应用前景，实用性强。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
一种甲基二磺隆的合成方法，其步骤如下：
1)制备4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(2)
将17.1g 4-氯-2-氨基苯甲酸(0.1mol)、50mL甲醇加入反应釜中，搅拌溶解，冷却至-5～10℃，缓慢滴加5mL氯化亚砜，滴加完，移除冰浴，缓慢升至室温，搅拌0.5h，将反应液升温至回流，反应4-5h，蒸出加入30mL甲醇，下次套用，将残液加入冰水中，加碳酸氢钠将其调至中性，过滤，滤饼用100mL二氯甲烷溶解，过滤得到未反应完的4-氯-2-氨基苯甲酸2g，可直接套用到下一次酯化反应中，二氯甲烷层用5g无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(2)15g，收率：81％；
2)制备4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(3)
将0.1mol 4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(2)和25g30％盐酸加入到反应器中，搅拌冷却至-10～0℃，向其中滴加6.9g亚硝酸钠(0.1mol)溶于15g水中配制亚硝酸钠溶液，控制温度0～5℃，大约1h滴加结束，滴毕，0～5℃搅拌反应0.5h，制得重氮盐溶液。
将6.4g二氧化硫通入20mL 1,2-二氯乙烷中得到二氧化硫溶液，加入1.7g氯化铜，将重氮盐溶液滴加到二氧化硫溶液中，控制温度-5～5℃，有大量气体产生，滴完，升至室温搅拌0.5h，升温至45℃，搅拌至无氮气放出，分层，得到5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液，向5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液加入3.6g氯气(0.05mol)，升温至40℃，反应30min，得到4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(3)21.7g，收率81％。
3)制备5-氯糖精(4)
将20mL25～30％氨水滴加到26.8g4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯溶液中，升温至30～40℃，搅拌2h，分层，向水层中滴加30％盐酸至PH小于2，有大量固体析出，过滤，干燥得5-氯糖精(4)20.6g，收率95％。
4)制备5-氯-N-甲基糖精(5)
将21.7g5-氯糖精(0.1mol)和40mL N-甲基吡咯烷酮加入反应器中，搅拌溶解，加入8.4g碳酸氢钠(0.1mol)，缓慢滴加12.6g硫酸二甲脂(0.1mol)，室温下搅拌0.5h，将反应液加入到水中，过滤，干燥得到5-氯-N-甲基糖精(5)22.8g，收率98％。
5)制备5-氰基-N-甲基糖精(6)
将23.1g5-氯-N-甲基糖精(0.1mol)、40mLN-甲基吡咯烷酮、3.9g吡啶(0.05mol)和22.4g氰化亚铜(0.25mol)加入反应器中，搅拌溶解，升温至200℃，反应8h，将反应液加入水中，过滤，干燥，重结晶得到5-氰基-N-甲基糖精(6)15.8g，收率71％。
6)制备5-氨甲基糖精(7)
将22.2g 5-氰基-N-甲基糖精(0.1mol)、40mL甲醇、54g氨水(含氨量13.6g)和1.1g雷尼镍加入到高压釜中，升温至45℃，充氢气至4.5MPa，反应5h，过滤催化剂，蒸出甲醇，重结晶得5-氨甲基糖精(7)17g，收率80％。
7)制备5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(8)
在反应器中依次加入21.2g 5-氨甲基糖精(0.1mol)、40mL甲醇和0.5g浓硫酸，加完后升温至回流，保温反应3h后，减压蒸出未反应完的甲醇，残液冷却至室温,加入60mL二氯甲烷溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤3次，有机相用5g无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，重结晶得到5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(8)20.74g，收率85％。
8)制备5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(9)
将24.4g 5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(0.1mol)、60mL二氯甲烷和12g三乙胺(0.12mol)加入到反应器中，搅拌冷却至0～5℃，在0.5h内滴加12g甲磺酰氯(0.105mol)，滴毕，室温下反应2-3h，反应物料分别用质量百分比浓度为5％的酸液和饱和食盐水洗涤3次，有机相用5g无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除二氯甲烷，得到5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(9)29g，收率90％。
9)制备甲基二磺隆(10)
将32.2g 5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(0.1mol)、55g 4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶(0.2mol)和50mL乙腈加入反应器中，冰浴冷却至0～5℃，加入30mL1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mol)，与25℃反应1.5h，减压蒸除乙腈后，残液中加入100mL 2mol/L稀盐酸和100mL异丙醚，固体物析出，过滤，将固体物分别用水和异丙醚洗涤3次，干燥得到甲基二磺隆(10)42.7g，收率85％。
实施例2
一种甲基二磺隆的合成方法，步骤如下：
1)制备4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(2)
将17.1g 4-氯-2-氨基苯甲酸(0.1mol)、100mL甲醇加入反应釜中，搅拌溶解，冷却至-5～0℃，缓慢滴加10mL氯化亚砜，滴加完，移除冰浴，缓慢升至室温，搅拌0.5h，将反应液升温至回流，反应4h，蒸出加入70mL甲醇，下次套用，将残液加入冰水中，加碳酸氢钠将其调至中性，过滤，滤饼用100mL二氯甲烷溶解，过滤得到未反应完的4-氯-2-氨基苯甲酸1.8g，可直接套用到下一次酯化反应中，二氯甲烷层用5g无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(2)15.4g，收率：83％。
2)制备4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(3)
将0.1mol 4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(2)和30g 30％盐酸加入到反应器中，搅拌冷却至-5～0℃，将7.6g亚硝酸钠(0.11mol)溶于20g水中配制亚硝酸钠溶液，滴加亚硝酸钠溶液，控制温度0～5℃，过程中不断用淀粉碘化钾监测，大约0.5h滴加结束，滴毕，0～5℃搅拌反应1h。将10g二氧化硫通入20mL 1,2-二氯乙烷中得到二氧化硫溶液，加入2g氯化铜。将重氮盐溶液滴加到二氧化硫溶液中，控制温度-5～5℃，有大量气体产生，滴完，升至室温搅拌0.5h，升温至50℃，搅拌至无氮气放出，分层，得到5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液，向5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液加入7.1g氯气(0.1mol)，升温至45℃，反应30min，得到4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(3)22g，收率82％。
3)制备5-氯糖精(4)
将30mL25～30％氨水滴加到26.8g4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯溶液中，升温至40℃，搅拌2h，分层，向水层中滴加30％盐酸至PH小于2，有大量固体析出，过滤得5-氯糖精(4)20.6g，收率95％。
4)制备5-氯-N-甲基糖精(5)
将21.7g5-氯糖精(0.1mol)和60mL N-甲基吡咯烷酮加入反应器中，搅拌溶解，加入11.1g三乙胺(0.11mol)，缓慢滴加12.6g硫酸二甲脂(0.1mol)，室温下搅拌1h，将反应液加入到水中，过滤，干燥得到5-氯-N-甲基糖精(5)22.9g，收率99％。
5)制备5-氰基-N-甲基糖精(6)
将23.1g5-氯-N-甲基糖精(0.1mol)、60mL N-甲基吡咯烷酮、3.9g吡啶(0.05mol)和26.9g氰化亚铜(0.3mol)加入反应器中，搅拌溶解，升温至190℃，反应8h，将反应液加入水中，过滤，干燥，重结晶得到5-氰基-N-甲基糖精(6)15.5g，收率70％。
6)制备5-氨甲基糖精(7)
将22.2g5-氰基-N-甲基糖精(0.1mol)、60mL甲醇、68g氨水(含氨量17g)和1.1g雷尼镍加入到高压釜中，升温至50℃，充氢气至4.5MPa，反应5h，过滤催化剂，蒸出甲醇，重结晶得5-氨甲基糖精(7)17.2g，收率81％。
7)制备5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(8)
在反应器中依次加入21.2g5-氨甲基糖精(0.1mol)、60mL甲醇和1g浓硫酸，加完后升温至回流，保温反应1～5h后，减压蒸出未反应完的甲醇，残液冷却至室温,加入100mL二氯甲烷溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤3次，有机相用5g无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，重结晶得到5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(8)21g，收率86％。
8)制备5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(9)
将24.4g5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(0.1mol)、100mL二氯甲烷和9.5g吡啶(0.12mol)加入到反应器中，搅拌冷却至0-20℃，在0.1h内滴加12.5g甲磺酰氯(0.11mol)，滴毕，室温下反应3h，反应物料分别用质量百分比浓度为10％的酸液和饱和食盐水洗涤3次，有机相用5g无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除二氯甲烷，得到5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(9)28.6g，收率89％。
9)制备甲基二磺隆(10)
将32.2g5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(0.1mol)、55g4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶(0.2mol)和100mL乙腈加入反应器中，冰浴冷却至0～5℃，加入37mL1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mol)，与25℃反应2.5h，减压蒸除乙腈后，残液中加入100mL 2mol/L稀盐酸和100mL异丙醚，固体物析出，过滤，将固体物分别用水和异丙醚洗涤3次，干燥得到甲基二磺隆(10)44.2g，收率88％。
本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
a.将原料4-氯-2-氨基苯甲酸、甲醇加入反应釜中，搅拌溶解，冷却至-5～10℃，缓慢滴加催化剂Ⅰ，滴加完，移除冰浴，缓慢升至室温，搅拌半小时，将反应液升温至回流，反应4-5h，蒸出加入量2/3～3/4的甲醇，下次套用，将残液加入冰水中，加碳酸氢钠将其调至中性，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，过滤得到未反应完的4-氯-2-氨基苯甲酸，可直接套用到下一次酯化反应中，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯；
所述4-氯-2-氨基苯甲酸：甲醇：催化剂Ⅰ的摩尔比为1：5～20：0.5～4；
b.将4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯和盐酸加入到反应器中，搅拌冷却至-10～0℃，滴加亚硝酸钠溶液，控制温度0～5℃，滴加0.5～2h结束，滴毕在0～5℃搅拌反应0.5～1h制得重氮盐溶液，将适量的二氧化硫通入溶剂Ⅰ中得到二氧化硫溶液，加入催化剂Ⅱ，将重氮盐溶液滴加到二氧化硫溶液中，控制温度-5～5℃，有大量气体产生，滴完，升至室温搅拌0.5h，升温至40～50℃，搅拌至无氮气放出，分层，得到5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液；
所述4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯：盐酸：亚硝酸钠：二氧化硫：溶剂Ⅰ：催化剂Ⅱ的摩尔比为1：1.5～4：1～1.1：1～2.5：5～20：0.05～0.25；
c.向5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸溶液加入适量的氧化剂，升温至30～50℃，反应30min，得到4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯；所述的氧化剂为氯气，所述5-氯-2-甲氧羰基苯亚磺酸：氧化剂的摩尔比为1：0.3～1；
d.将25～30％氨水滴加到4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯溶液中，升温至30～40℃，搅拌2h，分层，向水层中滴加30％盐酸至PH小于2，有大量固体析出，过滤得5-氯糖精；
所述4-氯-2-氯磺酰基苯甲酸甲酯：氨：盐酸的摩尔比为1：2～5：1.5～6；
e.将5-氯糖精和有机溶剂Ⅱ加入反应器中，搅拌溶解，加入适量的弱碱，缓慢滴加甲基化试剂，室温下搅拌0.5～2h，将反应液加入到水中，过滤，得到5-氯-N-甲基糖精；
所述5-氯糖精：弱碱：甲基化试剂的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2；
f.将5-氯-N-甲基糖精、有机溶剂Ⅲ、催化剂Ⅲ和氰化试剂加入反应器中，搅拌溶解，升温至180～200℃，反应7～8h，将反应液加入水中，过滤，干燥，重结晶得到5-氰基-N-甲基糖精；
所述5-氯-N-甲基糖精：有机溶剂Ⅲ：催化剂Ⅲ：氰化试剂的摩尔比为1：4～6：0.3～1：2.5～3；
g.将5-氰基-N-甲基糖精、有机溶剂Ⅳ、25～30％氨水和催化剂Ⅳ加入到高压釜中，升温至40～50℃，充氢气至4～5MPa，反应5h，过滤催化剂，蒸出有机溶剂Ⅳ，得5-氨甲基糖精；
所述5-氰基-N-甲基糖精：有机溶剂Ⅳ：氨：催化剂Ⅳ的摩尔比为1：4～8：5～10：0.05～0.25；
h.在反应器中依次加入5-氨甲基糖精、甲醇和催化剂Ⅴ，加完后升温至回流，保温反应1～5h后，减压蒸出未反应完的甲醇，残液冷却至室温,加入有机溶剂Ⅴ溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤2～3次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得到5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺；
所述5-氨甲基糖精：甲醇：催化剂Ⅴ的摩尔比为1：5～20：0.01～0.1；
所述有机溶剂Ⅴ的加入量为残液质量的5～10倍；
i.将5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺、有机溶剂Ⅵ和缚酸剂加入到反应器中，搅拌冷却至0～20℃，在0.1～0.5h内滴加甲磺酰氯，滴毕，室温下反应2～3h，反应物料分别用质量百分比浓度为5～30％的酸液和饱和食盐水洗涤2～3次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除有机溶剂，得到5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺；
所述5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺：甲磺酰氯：有机溶剂Ⅵ：缚酸剂的摩尔比为1：1～3：5～30：1～4；
j.将5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺、4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶和有机溶剂Ⅶ加入反应器中，冰浴冷却至0～5℃，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，于20～50℃反应1-4h，减压蒸除有机溶剂Ⅶ后，残液中加入稀盐酸和异丙醚，固体物析出，过滤，将固体物分别用水和异丙醚洗涤2～3次，干燥得到甲基二磺隆；
所述5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺：4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶：有机溶剂Ⅶ：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1：1～3：5～20：1～4；
所述残液：稀盐酸：异丙醚的体积比为1：10～20：10～20，所述稀盐酸质量百分比浓度为5～12％的稀盐酸。
2.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的催化剂Ⅰ为浓硫酸、氯化亚砜中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤b中所述的溶剂Ⅰ为甲苯、1,2-二氯乙烷中的任一种，所述的催化剂Ⅱ为氯化铜、氯化亚铜中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤e中所述的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的任一种，所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤f中所述的有机溶剂Ⅲ为环丁砜或N-甲基吡咯烷酮，催化剂Ⅲ为吡啶或4-二甲胺基吡啶。
6.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤g中所述的有机溶剂Ⅳ为C1～C4低度级脂肪醇，所述的催化剂Ⅳ为雷尼镍、5％～10％的钯碳中的任一种。
7.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤h中所述的催化剂Ⅴ为硫酸、氯化亚砜中的任一种，所述的有机溶剂Ⅴ为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃和二氧六环中的任一种。
8.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤i中所述的有机溶剂Ⅵ为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、和甲苯中的任一种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的任一种；所述的质量百分比浓度为5～30％的酸液是质量百分比浓度为5～30％的硫酸或盐酸。
9.根据权利要求1所述的一种甲基二磺隆的合成方法，其特征在于：步骤j中所述的机溶剂Ⅶ为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、甲苯、四氢呋喃和二氧六环中的任一种。
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