CN105254543A - 一种硝磺草酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝磺草酮的合成方法，包括以下步骤：(1)酰化：2-硝基-4-甲砜基苯甲酸与酰化剂在解聚剂催化下进行酰化反应，得酰化反应液，所述酰化反应的温度为10-70℃；(2)酯化：向酰化反应液中投加缚酸剂与1,3-环己二酮，进行酯化反应，得到酯化反应液，所述酯化反应的温度为30-65℃，所述的缚酸剂为无机碱；(3)重排：向酯化反应液中投加重排剂进行重排反应，得粗品反应液；(4)精制：粗品反应液经过碱液反萃、酸析、重结晶得硝磺草酮。本发明方法操作简单，原料简单易得，反应物的转化率高，反应彻底，产物的纯度高，适用于工业化生产。

Description

一种硝磺草酮的合成方法

技术领域

本发明涉及除草剂的生产技术领域，具体涉及一种硝磺草酮的合成方法。

背景技术

硝磺草酮(甲基磺草酮，Mesotrione)，化学名称为2-(2-硝基-4-甲砜基-苯甲酰基)环己烷-1,3-二酮，其结构式见式1，是瑞士先正达公司开发的三酮类除草剂。

硝磺草酮是对羟基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的抑制剂，能将酪氨酸转化为质体醌。作为内吸性广谱型除草剂，硝磺草酮能有效防除一年生阔叶杂草和某些禾本科杂草，如苘麻、苍耳、刺苋、藜属杂草、地肤、稗草、繁缕等。

现有较多硝磺草酮合成方法，如余刚等人(余刚,顾宁,秦林强,周莉.玉米田除草剂甲基磺草酮的合成[J].江苏农业学报，2007,23(6)：661-662.)将2-硝基-4-甲砜基甲苯和无水溴素反应生成2-硝基-4-甲磺酰基苄溴，再将2-硝基-4-甲磺酰基苄溴在碱性条件下与1,3-环己二酮发生取代反应生成硝磺草酮。该方法物料比较昂贵，反应不彻底、反应温度高，生产周期长，成本高，不适宜大规模的工业生产。

公开号为CN103172549A的中国专利文献公开了一种2-(2-硝基-4-甲砜基-苯甲酰基)环己烷-1,3-二酮的制备方法，是以2-硝基-4-甲砜基苯甲醛和1,3-环己二酮为原料，经过亲核加成、氧化等反应，制得高纯度的2-(2-硝基-4-甲砜基-苯甲酰基)环己烷-1,3-二酮，该方法的氧化反应步骤不易控制，工业生产的设备成本高，维护难度大，副产物无法回收，浪费资源。

杨剑波等人(杨剑波，庞怀林，黄超群.硝磺酮的合成与除草效果[J].农药,2006,45(11):746-748.)以4-甲砜基甲苯为起始原料，经硝化、氧化、酰化、缩合和转位等5步反应合成硝磺酮，反应方程式见方程式1。该方法会产生大量的废液，工作环境差、污染重；酯化与重排选择了大量的有毒、有害物料，生产过程的危险性和运营成本高，不适合工业生产。

公开号CN102174003A的中国专利文献公开了一种甲基磺草酮的合成方法，在2-硝基-4-甲磺酰基-苯甲酰氯中滴加吡啶，然后加入1,3-环己二酮，反应结束后滴加重排剂氰化物，重排反应结束后精制得硝磺草酮。该方法采用了大量的有毒、恶臭的有害化学品，如吡啶、氰化物，生产成本高，原料审批、购买和操作难度，生产风险高。

发明内容

为了解决现有硝磺草酮生产过程中的问题，本发明提供了一种硝磺草酮的合成方法，本方法反应条件温和，各步骤的转化率高，产物的收率和纯度高，生产全程不涉及剧毒恶臭物料，安全性高，设备及物料成本低，适合工业的大规模生产。

一种硝磺草酮的合成方法，包括以下步骤：

(1)酰化：2-硝基-4-甲砜基苯甲酸与酰化剂在解聚剂催化下进行酰化反应，得酰化反应液，所述酰化反应的温度为10-70℃；

(2)酯化：向酰化反应液中投加缚酸剂与1,3-环己二酮，进行酯化反应，得到酯化反应液，所述酯化反应的温度为30-65℃，所述的缚酸剂为无机碱；

(3)重排：向酯化反应液中投加重排剂进行重排反应，得粗品反应液；

(4)精制：粗品反应液经过碱液反萃、酸析、重结晶得硝磺草酮。

本发明方法以2-硝基-4-甲砜基苯甲酸(Ⅰ)为起始物料，在解聚剂的催化下与酰化剂反应，生成酰化物(Ⅱ)，酰化物(Ⅱ)在缚酸剂存在下与1,3-环己二酮发生酯化反应生成酯化物(Ⅲ)，酯化物(Ⅲ)在重排剂的催化下重排生成硝磺草酮(Ⅳ)，再经过精制得到硝磺草酮纯品，反应方程式见方程式2。本发明采用串联合成法，对每一步的反应液不进行纯化，直接参与下一步反应，操作简便，各步反应的转化率高，硝磺草酮纯品的总收率大于80％，硝磺草酮纯品色谱纯度大于96％(面积归一法纯度)。

本发明采用2-硝基-4-甲砜基苯甲酸为起始物料，其能和酰化剂充分反应，产物的收率高。和现有的采用2-硝基-4-甲砜基苯甲酰氯为起始物料的生产方法相比，生产的物料成本低；物料储存、生产操作过程不会有酰氯的恶臭，同时也可避免因2-硝基-4-甲砜基苯甲酰氯的水解而降低产物的收率和纯度。

步骤(1)中，用有机溶剂溶解所需量的酰化剂，保温留用。所述的有机溶剂不与固体光气反应，且沸点大于80℃。然后向2-硝基-4-甲砜基苯甲酸中加入相同的有机溶剂，再加入解聚剂，升温至反应温度，开始滴加预先配置的酰化剂溶液，滴加完毕后，继续反应，通过TLC或HPLC中控反应进程，当2-硝基-4-甲砜基苯甲酸色谱纯度小于或等于0.5％，结束反应，得到酰化反应液。

作为优选，酰化反应的时间为1-3h。

所述的有机溶剂为疏水性非质子有机溶剂，作为优选，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷或乙酸乙酯。

作为优选，所述的酰化剂为固体光气或二氯亚砜。

二氯亚砜作为酰化剂，会生成HCl、SO₂等难处理的气体，废气量比固体光气(Bis(trichloromethyl)carbonate，简称BTC；三光气)约多20％，而固体光气相对毒性低、使用方便、反应条件温和，收率高。

作为优选，所述的酰化剂为固体光气，所述固体光气的投料摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.3-1.2倍。1mol固体光气可提供3mol氯原子，生产过程中，固体光气的使用量比较小，生产的物料成本比较低，且不会产生较多有毒气体。选择固体光气为酰化剂，取代传统的光气、三氯氧磷等高毒原料，实现原料的绿色替代，使反应更加安全、环保。

步骤(1)中，以固体光气作为酰化剂，在解聚剂的催化下，酰化反应条件比较温和。所述的解聚剂为有机胺或富电子基团化合物。

作为优选，所述的解聚剂为DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺、卡宾、咪唑-2-亚基化合物、1,2,4-三唑-3-亚基化合物和1,3-噻唑-2-亚基化合物的一种或多种。

上述优选的解聚剂可有效促进固体光气提供游离氯原子，促进酰化反应进行，有效防治固光聚合，不仅提高原料利用率，使反应进行的更彻底，更大大的提高了产率。

作为优选，所述的解聚剂的投料量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量的0.01-1wt％。

在所述投料量下，酰化反应不会太激烈，投料量大于1wt％，酰化反应激烈，容易造成风险，投料量小于0.01％，计量困难，反应速度慢。

作为优选，所述的解聚剂为DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种。

进一步优选，所述的解聚剂为DMF。优选地，DMF的投料量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量的0.02-0.04wt％。

酰化反应的温度对酰化反应具有一定的影响，酰化反应过高，副产物增多，温度过低，反应进程缓慢。作为优选，所述酰化反应的温度为50-55℃。

步骤(1)中，反应起始时，2-硝基-4-甲砜基苯甲酸难溶于所述的有机溶剂，随着反应的进行，反应体系逐渐由浑浊变澄清，当体系完全变澄清，可初步判断酰化反应结束，调整温度到步骤(2)的反应温度，再投加缚酸剂与1,3-环己二酮进行酯化反应，并通过TLC或HPLC中控反应进程，当酰化物(Ⅱ)色谱含量小于或等于0.5％，结束反应。

作为优选，所述1,3-环己二酮的投加摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸的1.0-1.3倍。

作为优选，酯化反应的时间为6-12h。

若酯化反应的温度过高，反应速率快，容易产生副产物，且产生的副产物在后续的精制过程中很难去除，影响产品的纯度；反应温度小于30℃时，反应进程比较慢，会导致硝磺草酮的生产周期的延长，硝磺草酮的收率下降。

作为优选，所述的酯化反应的温度为50-60℃，酯化反应的时间为8-10h。

本发明采用无机碱作为缚酸剂，为固液两相反应，酯化反应比较温和，合成的产物的纯度高，相比于传统的有机碱缚酸剂如三乙胺、吡啶类化合物，没有刺激性气味，并且基本无毒，更加安全环保；同时也避免了采用有机碱缚酸剂的反应进程过快、激烈放热造成的副产物过多的问题。

作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠的一种或多种，所述无机碱的投加摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.4-1.2倍。所述的无机碱都能较好的促进酯化反应，碳酸盐的效果稍好于氢氧化物。

进一步优选，所述的无机碱为碳酸钠，投加摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.5-0.6倍。

酯化反应结束后，将反应体系温度调整至50-70℃，加入重排剂进行重排反应，通过TLC或HPLC中控反应进程，当酯化物(Ⅲ)的色谱纯度小于或等于0.5％，结束反应。

作为优选，重排反应的时间为3-5h。

作为优选，所述的重排反应的温度为60-65℃。

所述重排剂为6-氯嘌呤、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、硫鸟嘌呤、2,6-二氯嘌呤、6-氨基嘌呤的一种或多种，所述重排剂的投加摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.06-0.2倍。

本发明选择嘌呤类化合物作为重排剂，取代传统工艺的剧毒氰化物，实现原料的绿色替代，目的产物收率和纯度高，原料简单易得，生产过程安全，适合工业生产。

作为优选，所述的重排剂为6-氯嘌呤。

重排反应结束后，降温至20-30℃，再加入1-3倍于反应液体积的碱液反萃，再将反萃液的pH调至酸性，搅拌析晶。

作为优选，步骤(4)中，反萃过程中的碱液pH为9-10，酸析过程中的酸液的pH为1-4，酸析后过滤得到硝磺草酮粗品。过滤的母液经过浓缩回收盐，硝磺草酮粗品进行后续的重结晶。硝磺草酮粗品重结晶后得硝磺草酮，结晶溶剂为乙醇，每克硝磺草酮粗品投加1-10mL的乙醇。

本发明方法操作简单，原料简单易得，生产全程不涉及剧毒物料，反应物的转化率高，反应彻底，产物的收率和纯度高，适用于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

(1)酰化物的合成：开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气(酰化剂)185g(0.3eqv)、甲苯450g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入2-硝基-4-甲砜基苯甲酸460g、甲苯1150g及微量0.1g解聚剂DMF(0.02wt％,以2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量计)，搅拌下加热至50℃(酰化反应温度)，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液。

(2)酯化物的合成：向酰化反应液中加入环己二酮210g(1.0eqv)、碳酸钾(缚酸剂)154.3g(0.6eqv)，升温至55℃，反应8小时，降温得酯化反应液。

(3)硝磺草酮的合成：向酯化反应液中加入25g催化剂6-氯嘌呤(重排剂，0.087eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；

(4)精制：将粗品反应液冷却至室温，加水3000g，用30％氢氧化钾溶液约355g，调节pH9，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH1，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色硝磺草酮粗品粉末，纯度94％，加乙醇(结晶溶剂，10mL/g，以硝磺草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得硝磺草酮，色谱纯度为99.0％，收率为90.6％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。

实施例2

和实施例1相比，不同之处在于，采用二氯亚砜作为酰化剂，二氯亚砜的投加当量为1.2eqv。反应处理完成后，得到的硝磺草酮的色谱纯度为91.0％，收率为86.6％。

实施例3

(1)酰化物的合成：开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气(酰化剂)446g(0.8eqv)、甲苯450g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入2-硝基-4-甲砜基苯甲酸460g、甲苯1150g及微量0.2g解聚剂DMF(0.04wt％,以2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量计)，搅拌下加热至70℃(酰化反应温度)，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液。

(2)酯化物的合成：向酰化反应液中加入环己二酮273g(1.3eqv)、碳酸钾(缚酸剂)154.3g(0.6eqv)，升温至55℃，反应8小时，降温得酯化反应液。

(3)硝磺草酮的合成：向酯化反应液中加入58g催化剂6-氯嘌呤(重排剂，0.2eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；

(4)精制：将粗品反应液冷却至室温，加水3000g，用30％氢氧化钾溶液约355g，调节pH9，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH1，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色硝磺草酮粗品粉末，纯度95％，加乙醇(结晶溶剂，10mL/g，以硝磺草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得硝磺草酮，色谱纯度为99.2％，收率为92.3％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。

实施例4

和实施例3相比，不同之处在于，采用DMSO作为解聚剂。制备得到的硝磺草酮的色谱纯度为98.3％，收率为86.9％。

实施例5

和实施例3相比，不同之处在于，酰化反应温度为30℃。制备得到的硝磺草酮的色谱纯度为98.2％，收率为91.6％。

实施例6

和实施例1相比，不同之处在于，步骤(3)中，采用6-氨基嘌呤作为重排剂(0.087eqv)。制备得到的硝磺草酮的色谱纯度为99.0％，收率为87.6％。

实施例7

(1)酰化物的合成：开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气(酰化剂)446g(0.8eqv)、甲苯450g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入2-硝基-4-甲砜基苯甲酸460g、甲苯1150g及微量0.1g解聚剂DMF(0.02wt％,以2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量计)，搅拌下加热至70℃(酰化反应温度)，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液。

(2)酯化物的合成：向酰化反应液中加入环己二酮273g(1.3eqv)、碳酸钠(缚酸剂)119.4g(0.6eqv)，升温至70℃，反应8小时，降温得酯化反应液。

(3)硝磺草酮的合成：向酯化反应液中加入34.8g催化剂6-氯嘌呤(重排剂，0.12eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；

(4)精制：将粗品反应液冷却至室温，加水3000g，用30％氢氧化钾溶液约355g，调节pH9，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH2，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色硝磺草酮粗品粉末，纯度95％，加乙醇(结晶溶剂，5mL/g，以硝磺草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得硝磺草酮，色谱纯度为99.6％，收率为91.1％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。

实施例8

(1)酰化物的合成：开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气(酰化剂)558g(1.0eqv)、甲苯450g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入2-硝基-4-甲砜基苯甲酸460g、甲苯1150g及微量4.6g解聚剂DMF(1wt％,以2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量计)，搅拌下加热至50℃(酰化反应温度)，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液。

(2)酯化物的合成：向酰化反应液中加入环己二酮231g(1.1eqv)、碳酸钠(缚酸剂)119.4g(0.6eqv)，升温至70℃，反应8小时，降温得酯化反应液。

(3)硝磺草酮的合成：向酯化反应液中加入58g催化剂6-氯嘌呤(重排剂，0.2eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；

(4)精制：将粗品反应液冷却至室温，加水3000g，用30％氢氧化钾溶液约355g，调节pH10，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH3，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色硝磺草酮粗品粉末，纯度95％，加乙醇(结晶溶剂，5mL/g，以硝磺草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得硝磺草酮，色谱纯度为99.6％，收率为87.2％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。

Claims (10)

1.一种硝磺草酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)酰化：2-硝基-4-甲砜基苯甲酸与酰化剂在解聚剂催化下进行酰化反应，得酰化反应液，所述酰化反应的温度为10-70℃；

(2)酯化：向酰化反应液中投加缚酸剂与1,3-环己二酮，进行酯化反应，得到酯化反应液，所述酯化反应的温度为30-65℃，所述的缚酸剂为无机碱；

(3)重排：向酯化反应液中投加重排剂进行重排反应，得粗品反应液；

(4)精制：粗品反应液经过碱液反萃、酸析、重结晶得硝磺草酮。

2.如权利要求1所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述的解聚剂为DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺、卡宾、咪唑-2-亚基化合物、1,2,4-三唑-3-亚基化合物和1,3-噻唑-2-亚基化合物的一种或多种。

3.如权利要求2所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述的解聚剂为DMF。

4.如权利要求2所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述的解聚剂的投料量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸重量的0.01-1wt％。

5.如权利要求1所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述的酰化剂为固体光气或二氯亚砜。

6.如权利要求5所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述的酰化剂为固体光气，所述固体光气的投料摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.3-1.2倍。

7.如权利要求1所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠的一种或多种，所述无机碱的投加摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.4-1.2倍。

8.如权利要求1所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，所述重排剂为6-氯嘌呤、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、硫鸟嘌呤、2,6-二氯嘌呤、6-氨基嘌呤的一种或多种，所述重排剂的投加摩尔量为2-硝基-4-甲砜基苯甲酸摩尔量的0.06-0.2倍。

9.如权利要求1所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反萃过程中的碱液pH为9-10，酸析过程中的酸液的pH为1-4，酸析后过滤得到硝磺草酮粗品。

10.如权利要求9所述的硝磺草酮的合成方法，其特征在于，硝磺草酮粗品重结晶后得硝磺草酮，结晶溶剂为乙醇，每克硝磺草酮粗品投加1-10mL的乙醇。