CN108586333A - 二氯喹啉草酮的合成方法 - Google Patents

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詹福康
杨玉廷
陆英飞
詹学文
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    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

本发明公开了一种二氯喹啉草酮的合成方法，属于化学合成领域。所述二氯喹啉草酮的合成方法包括：步骤1：将3,7‑二氯喹啉‑8‑羧酸与酰化剂在解聚剂催化下进行酰化反应；步骤2：向步骤1所得的酰化反应液中加入缚酸剂与1,3‑环己二酮，进行酯化反应；步骤3：向步骤2所得的酯化反应液中加入重排剂进行重排反应，得到粗品反应液；步骤4：将步骤3所得的粗品反应液精制即得。本发明操作简单，原料简单易得，反应物的转化率高，反应彻底，产物的纯度高，适用于工业化生产。

Description

二氯喹啉草酮的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别是指一种二氯喹啉草酮的合成方法。
背景技术
二氯喹啉草酮(Quintrione)，化学名称为2-(3,7-二氯喹啉-8-基)-羰基-环己烷-1,3-二酮，是北京法盖银公司发明的三酮类除草剂，其结构式如下：
二氯喹啉草酮是对羟基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的抑制剂，能将酪氨酸转化为质体醌。作为内吸性广谱型除草剂，二氯喹啉草酮能有效防除某些禾本科杂草和一年生阔叶杂草，如稗草、马唐、狗尾草、水苋菜、丁香蓼、猪殃殃、苘麻、苍耳、刺苋、藜属杂草、地肤、繁缕等。
中国专利(CN1022249996A)公开了2-(喹啉-8-基)羰基-环己烷-1,3-二酮类化合物，其制备方法为：将原料(II)溶于适宜的溶剂，例如氯仿、二氯甲烷或甲苯等中，然后加入原料(III)，在10-15℃反应2～4小时，即可得到式(IV)中间体溶液。不经分离，直接在上述式(IV)中间体溶液中加入转位催化剂，在-5～10℃反应3～5小时后，蒸馏脱去部分溶剂，降温，结晶，过滤，即可制得通式(I)所示目标化合物或其互变异构体。
其中，上述所用的转位催化剂可以为无机氰化物，如氰化钠和氰化钾，和有机氰基化合物，例如为丙酮氰醇和三甲基甲硅烷基氰，优选为丙酮氰醇；实施例1合成的化合物即是二氯喹啉草酮。
该方法采用了大量的有毒、恶臭的有害化学品，如氰化物，生产成本高，原料审批、购买和操作难度，生产风险高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、安全性高、原料简单易得、反应物转化率喝纯度高，适合工业化大规模生产的二氯喹啉草酮的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供技术方案如下：
一方面，提供一种二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
步骤1：将3,7-二氯喹啉-8-羧酸与酰化剂在解聚剂催化下进行酰化反应；
步骤2：向步骤1所得的酰化反应液中加入缚酸剂与1,3-环己二酮，进行酯化反应；
步骤3：向步骤2所得的酯化反应液中加入重排剂进行重排反应，得到粗品反应液；
步骤4：将步骤3所得的粗品反应液精制，即得。
本发明方法以3,7-二氯喹啉-8-羧酸(Ⅰ)为起始物料，在解聚剂的催化下与酰化剂反应，生成酰化物(Ⅱ)，酰化物(Ⅱ)在缚酸剂存在下与1,3-环己二酮发生酯化反应生成酯化物(Ⅲ)，酯化物(Ⅲ)在重排剂的催化下重排生成二氯喹啉草酮(Ⅳ)，再经过精制得到二氯喹啉草酮纯品，反应流程如下所示。
本发明采用串联合成法，对每一步的反应液不进行纯化，直接参与下一步反应，操作简便，各步反应的转化率高。采用3,7-二氯喹啉-8-羧酸为起始物料，产物的收率高，本发明制备出的二氯喹啉草酮纯品的总收率大于80％，二氯喹啉草酮纯品色谱纯度大于96％(面积归一法纯度)。
其中，所述步骤1中，酰化剂为固体光气或二氯亚砜；二氯亚砜作为酰化剂，会生成HCl、SO2等难处理的气体，废气量比固体光气(Bis(trichloromethyl)carbonate，简称BTC；三光气)约多20％，而固体光气相对毒性低、使用方便、反应条件温和，收率高；酰化剂优选为固体光气。
解聚剂为DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；本发明中的解聚剂可有效促进固体光气提供游离氯原子，促进酰化反应进行，有效防止固光聚合，不仅提高原料利用率，使反应进行的更彻底，更大大的提高了产率。
步骤1中，用有机溶剂溶解所需量的酰化剂，水浴升温至70-80℃，使其全部溶解，保温留用；所述的有机溶剂为疏水性非质子有机溶剂，作为优选，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷或乙酸乙酯。有机溶剂不与固体光气反应，且沸点大于80℃。然后向3,7-二氯喹啉-8-羧酸中加入相同的有机溶剂，有机溶剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的质量比优选为3:1，再加入解聚剂，升温至反应温度，开始滴加预先配置的酰化剂溶液，滴加完毕后，继续反应，通过TLC或HPLC中控反应进程，当3,7-二氯喹啉-8-羧酸色谱纯度小于或等于0.5％，结束反应，得到酰化反应液。
其中，所述步骤1中，酰化剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.1-1.5:1；解聚剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的质量比为0.01-1:100，在该比例范围内，酰化反应不会太激烈，投料量大于1wt％，酰化反应激烈，容易造成风险，投料量小于0.01％，计量困难，反应速度慢。酰化反应中温度为20-100℃、时间为1-3h。
优选的，所述步骤1中，酰化剂为固体光气时，与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.3-1.2:1；1mol固体光气可提供3mol氯原子，生产过程中，固体光气的使用量比较小，生产的物料成本比较低，且不会产生较多有毒气体。选择固体光气为酰化剂，取代传统的光气、三氯氧磷等高毒原料，实现原料的绿色替代，使反应更加安全、环保。以固体光气作为酰化剂，在解聚剂的催化下，酰化反应条件比较温和。所述的解聚剂为有机胺或富电子基团化合物；解聚剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的质量比为0.02-0.04:100；酰化反应的温度对酰化反应具有一定的影响，酰化反应过高，副产物增多，温度过低，反应进程缓慢，作为优选，所述酰化反应的温度为50-55℃。
其中，所述步骤2中，缚酸剂为无机碱，为固液两相反应，酯化反应比较温和，合成的产物的纯度高，相比于传统的有机碱缚酸剂如三乙胺、吡啶类化合物，没有刺激性气味，并且基本无毒，更加安全环保；同时也避免了采用有机碱缚酸剂的反应进程过快、激烈放热造成的副产物过多的问题。所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中一种或多种，所述无机碱都能较好的促进酯化反应，碳酸盐的效果稍好于氢氧化物。
其中，所述步骤2中，缚酸剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.1-1.5:1；1,3-环己二酮与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为1.0-1.3:1；酯化反应的温度为20-100℃、时间为6-12h。
优选的，所述步骤2中，缚酸剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.4-1.2:1；优选的，所述缚酸剂为碳酸钠，与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.5-0.6:1；酯化反应的温度过高，反应速率快，容易产生副产物，且产生的副产物在后续的精制过程中很难去除，影响产品的纯度；反应温度小于30℃时，反应进程比较慢，会导致二氯喹啉草酮的生产周期的延长，二氯喹啉草酮的收率下降，酯化反应的温度优选为50-60℃、时间为8-10h。
步骤(1)中，反应起始时，3,7-二氯喹啉-8-羧酸难溶于所述的有机溶剂，随着反应的进行，反应体系逐渐由浑浊变澄清，当体系完全变澄清，可初步判断酰化反应结束，调整温度到步骤(2)的反应温度，再投加缚酸剂与1,3-环己二酮进行酯化反应，并通过TLC或HPLC中控反应进程，当酰化物(Ⅱ)色谱含量小于或等于0.5％，结束反应。
酯化反应结束后，将反应体系温度调整至50-70℃，加入重排剂进行重排反应，通过TLC或HPLC中控反应进程，当酯化物(Ⅲ)的色谱纯度小于或等于0.5％，结束反应。
优选的，所述步骤3中，重排剂为6-氯嘌呤、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、硫鸟嘌呤、2,6-二氯嘌呤、6-氨基嘌呤中一种或多种；重排剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.01-1:1，优选摩尔比0.06-0.2:1；重排反应的温度为60-65℃，时间为3-5h。本发明选择嘌呤类化合物作为重排剂，重排剂优选为6-氯嘌呤，取代传统工艺的剧毒氰化物，实现原料的绿色替代，目的产物收率和纯度高，原料简单易得，生产过程安全，适合工业生产。
其中，所述步骤4中，重排反应结束后，精制处理包括碱液反萃、酸析、重结晶；降温至20-30℃，再加入1-3倍于反应液体积的碱液反萃，碱液反萃过程中碱液pH为8-10，再将反萃液的pH调至酸性，酸析过程中酸液pH为1-6，搅拌析晶，重结晶中使用有机溶剂与酸析过滤得到二氯喹啉草酮粗品的摩尔比为1-10:1。
优选的，所述步骤4中，碱液反萃过程中碱液pH为9-10，酸析过程中酸液pH为1-4，酸析后过滤得到二氯喹啉草酮粗品。过滤的母液经过浓缩回收盐，二氯喹啉草酮粗品进行后续的重结晶。二氯喹啉草酮粗品重结晶后得二氯喹啉草酮，重结晶中使用的有机溶剂为乙醇，乙醇与酸析过滤得到二氯喹啉草酮粗品的用量比为1-10mL/g。
本发明具有以下有益效果：
本发明方法操作简单，原料简单易得，生产全程不涉及剧毒物料，反应物的转化率高，反应彻底，产物的收率和纯度高，适用于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
本发明针对现有技术中生产成本高、购买和操作难度、生产风险高的问题，提供一种二氯喹啉草酮的合成方法。
实施例1
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
步骤1：酰化物的合成，开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气89g(0.3eqv)、甲苯245g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用；向酰化反应烧瓶中加入3,7-二氯喹啉-8-羧酸242g、甲苯726g(300wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)及微量0.048g DMF(0.02wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)，搅拌下加热至50℃，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液；
步骤2：酯化物的合成，向酰化反应液中加入环己二酮112g(1.0eqv)、碳酸钾69g(0.5eqv)，升温至55℃，反应8小时，降温得酯化反应液；
步骤3：二氯喹啉草酮的合成，向酯化反应液中加入15g 6-氯嘌呤(0.1eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；
步骤4：精制，将粗品反应液冷却至室温，加水1800g，用30％氢氧化钾溶液约200g，调节pH9，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯重复利用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH为1，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色二氯喹啉草酮粗品粉末，纯度94％，加乙醇(结晶溶剂，10mL/g，以二氯喹啉草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得二氯喹啉草酮，色谱纯度为99.0％，收率为90.6％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。
实施例2
二氯喹啉草酮的合成方法，和实施例1相比，不同之处在于，采用二氯亚砜作为酰化剂，二氯亚砜的投加当量为1.2eqv。反应处理完成后，得到的二氯喹啉草酮的色谱纯度为90.0％，收率为80.6％。
实施例3
二氯喹啉草酮的合成方法，和实施例1相比，不同之处在于，采用二氯亚砜作为酰化剂，二氯亚砜的投加当量为0.3eqv。反应处理完成后，得到的二氯喹啉草酮的色谱纯度为90.0％，收率为75.6％。
实施例4
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
步骤1：酰化物的合成，开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气237g(0.8eqv)、甲苯655g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入3,7-二氯喹啉-8-羧酸242g、甲苯726g(300wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)及微量0.096g DMF(0.04wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)，搅拌下加热至55℃，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液；
步骤2：酯化物的合成，向酰化反应液中加入1,3-环己二酮146g(1.3eqv)、碳酸钾83g(0.6eqv)，升温至55℃，反应8小时，降温得酯化反应液；
步骤3：二氯喹啉草酮的合成，向酯化反应液中加入30g 6-氯嘌呤(0.2eqv)升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；
步骤4：精制，将粗品反应液冷却至室温，加水1800g，用30％氢氧化钾溶液约200g，调节pH9，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH为1，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色二氯喹啉草酮粗品粉末，纯度94％，加乙醇(结晶溶剂，10mL/g，以二氯喹啉草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得二氯喹啉草酮，色谱纯度为99.6％，收率为92.5％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。
实施例5
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
和实施例4相比，不同之处在于，采用DMSO作为解聚剂。反应处理完成后，制备得到的二氯喹啉草酮的色谱纯度为98.5％，收率为84.8％。
实施例6
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
和实施例4相比，不同之处在于，酰化反应温度为30℃。反应处理完成后，制备得到的二氯喹啉草酮的色谱纯度为98.7％，收率为86.3％。
实施例7
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
和实施例1相比，不同之处在于，步骤(3)中，采用6-氨基嘌呤作为重排剂(0.1eqv)，反应处理完成后，制备得到的二氯喹啉草酮的色谱纯度为99.0％，收率为86.8％。
实施例8
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
步骤1：酰化物的合成，开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气237g(0.8eqv)、甲苯655g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入3,7-二氯喹啉-8-羧酸242g、甲苯726g(300wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)及微量0.048g解聚剂DMF(0.02wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)，搅拌下加热至70℃，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液；
步骤2：酯化物的合成，向酰化反应液中加入环己二酮146g(1.3eqv)、碳酸钠64g(0.6eqv)，升温至70℃，反应8小时，降温得酯化反应液；
步骤3：二氯喹啉草酮的合成，向酯化反应液中加入19g催化剂6-氯嘌呤(0.12eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；
步骤4：精制，将粗品反应液冷却至室温，加水1800g，用30％氢氧化钾溶液约200g，调节pH9，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH为2，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色二氯喹啉草酮粗品粉末，纯度95％，加乙醇(结晶溶剂，5mL/g，以二氯喹啉草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得二氯喹啉草酮，色谱纯度为98.1％，收率为85.8％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。
实施例9
二氯喹啉草酮的合成方法，包括：
步骤1：酰化物的合成，开启尾气吸收系统，向四口烧瓶中加入固体光气297g(1.0eqv)、甲苯820g，搅拌下水浴升温到70-80℃至固体光气完全溶解，保温待用。向酰化反应烧瓶中加入3,7-二氯喹啉-8-羧酸242g、甲苯726g(300wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)及微量2.4g解聚剂DMF(1wt％,以3,7-二氯喹啉-8-羧酸重量计)，搅拌下加热至50℃，开始滴加预先配置好的固体光气甲苯溶液，滴加完，继续反应约2小时，当反应液由混浊变澄清时，结束反应，得酰化反应液。
步骤2：酯化物的合成，向酰化反应液中加入环己二酮123g(1.1eqv)、碳酸钠64g(0.6eqv)，升温至70℃，反应8小时，降温得酯化反应液。
步骤3：二氯喹啉草酮的合成，向酯化反应液中加入30g催化剂6-氯嘌呤(0.2eqv)，升温至60-65℃反应4小时后，取样分析，合格后降温至20-30℃，得粗品反应液；
步骤4：精制，将粗品反应液冷却至室温，加水1800g，用30％氢氧化钾溶液约210g，调节pH10，静置分层，有机相减压蒸馏回收甲苯套用，水层进行酸化，滴加30％的盐酸酸化至pH3，搅拌结晶、过滤、水洗、干燥，得淡黄色二氯喹啉草酮粗品粉末，纯度95.6％，加乙醇(结晶溶剂，5mL/g，以二氯喹啉草酮粗品重量计)重结晶，离心、干燥后得二氯喹啉草酮，色谱纯度为98.6％，收率为86.9％；过滤及水洗母液蒸馏结晶干燥回收氯化钾。
由以上实施例可知，为了获得高纯度、高收率的二氯喹啉草酮，合成过程中受化合物合成原料组分及含量、温度等多因素影响。需要说明的是，实施例中使用试剂及材料，如无特殊说明，均可通过商业途径得到。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，包括：
步骤1：将3,7-二氯喹啉-8-羧酸与酰化剂在解聚剂催化下进行酰化反应；
步骤2：向步骤1所得的酰化反应液中加入缚酸剂与1,3-环己二酮，进行酯化反应；
步骤3：向步骤2所得的酯化反应液中加入重排剂进行重排反应，得到粗品反应液；
步骤4：将步骤3所得的粗品反应液精制，即得。
2.根据权利要求1所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，酰化剂为固体光气或二氯亚砜；解聚剂为DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，酰化剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.1-1.5:1；解聚剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的质量比为0.01-1:100；酰化反应中温度为20-100℃、时间为1-3h。
4.根据权利要求3所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，酰化剂为固体光气，与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.3-1.2:1；解聚剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的质量为0.02-0.04:100；酰化反应中温度为50-55℃。
5.根据权利要求1所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，缚酸剂为无机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中一种或多种。
6.根据权利要求1所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，缚酸剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.1-1.5:1；1,3-环己二酮与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为1.0-1.3:1；酯化反应的温度为20-100℃、时间为6-12h。
7.根据权利要求6所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，缚酸剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.4-1.2:1；酯化反应的温度为50-60℃、时间为8-10h。
8.根据权利要求1所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，重排剂为6-氯嘌呤、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、硫鸟嘌呤、2,6-二氯嘌呤、6-氨基嘌呤中一种或多种；重排剂与3,7-二氯喹啉-8-羧酸的摩尔比为0.01-1:1，优选摩尔比0.06-0.2:1；重排反应的温度为60-65℃，时间为3-5h。
9.根据权利要求1所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，精制包括碱液反萃、酸析、重结晶；温度为20-30℃；其中，碱液反萃过程中碱液pH为8-10，酸析过程中酸液pH为1-6，重结晶中使用有机溶剂与酸析过滤得到二氯喹啉草酮粗品的摩尔比为1-10:1。
10.根据权利要求9所述的二氯喹啉草酮的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，碱液反萃过程中碱液pH为9-10，酸析过程中酸液pH为1-4，重结晶中使用的有机溶剂为乙醇，乙醇与酸析过滤得到二氯喹啉草酮粗品的用量比为1-10mL/g。
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