CN103739500B - 一种盐酸西那卡塞的合成与精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明探索了一种盐酸西那卡塞的合成与精制方法,特别是避免了文献中报道的有毒且昂贵的反应试剂,该方法原料与试剂来源方便,成本较低,对环境污染小,操作简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新颖的盐酸西那卡塞原料药的合成与精制方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
盐酸西那卡塞(CinacalcetHydrochlorid),是美国Amgen公司上市的第一个用于调节人体激素水平的小分子药物,同时也是自九十年代初发现拟钙剂(calcimimetic)化合物以来第一个使肾和甲状旁腺病患者得益的药物,主要用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进。其分子结构及绝对构型如式1所示:
式1
西那卡塞是2004年上市的药物,对其合成工艺的报道很多。专利USNo.6,211,244中报道合成路线是以间三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘基乙胺为原料,进行缩合反应(式2),然后在甲醇中用腈基硼氢化钠还原得到目标化合物,路线较为简单,但是通过考察发现,该反应的关键原料间三氟甲基苯甲醛较难购买,而且价格非常昂贵。此外该反应中第一步的缩合反应用到Ti(O-i-Pr)4,在工业化大生产的过程中对该化合物的处理非常困难,无水要求很高,给整个反应的后处理带来了很大麻烦,而且在第二步中不饱和双键的还原采用的是腈基硼氢化钠,是剧毒品,后处理较为麻烦且产生大量的有毒气体,不适合大规模生产。
式2
在另外一篇专利WO2006125026中,以1-溴-3-三氟甲基苯为原料,通过Heck反应得到间三氟甲基肉桂酸乙酯,经钯碳和四氢铝锂还原得到间三氟甲基苯丙醇,而后用二氯亚砜做活化试剂,N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,或者甲基磺酰氯作为活化试剂,三乙胺作为缚酸剂,对间三氟甲基苯丙酸的羟基进行活化,最后在乙腈中和(R)-1-萘基乙胺发生亲核取代反应得到目标产物(反应式3)。在该实验路线中,合成间三氟甲基肉桂酸乙酯用到了丙烯酸乙酯,这个物质本身是己知的致癌物质,所以在工业化生产过程中应该尽量的避免。
式3
在现有合成技术中,不同程度地存在着反应规模较小,原料药纯度不够,不易纯化等问题。本发明提供一种路线短、操作简单同时收率较高、有关杂质含量更少、可以应用于工业化大规模生产的盐酸西那卡塞原料药的制备与精制方法。
发明内容
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的的,反应式如下:
式4
第一步:以3-(三氟甲基)苯丙酸为原料,加入合适溶剂溶解,与酰化试剂反应后得到3-(三氟甲基)苯丙酰氯。所述的合适溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷,优选为甲苯;所述的酰化试剂包括但不仅限于以下物质中的一种:二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷;其中以二氯亚砜最佳;所述的反应温度优选为50~110℃,最佳温度为80~90℃;所述反应的时间优选为2~3h;
第二步:将(R)-1-(1-萘基)乙胺用合适的溶剂溶解,加入三乙胺作为缚酸剂;将3-(三氟甲基)苯丙酰氯滴入反应体系中,3-(三氟甲基)苯丙酰氯与(R)-1-(1-萘基)乙胺缩合生成重要中间体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。所述的合适溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷,乙酸乙酯,优选为二氯甲烷;所述的反应温度优选为0~40℃,最佳温度为0~20℃;所述反应的时间优选为0.5~1h;所述反应的R-1-(1-萘基)乙胺与3-(三氟甲基)苯丙酰氯的摩尔比为1:1;三乙胺与3-(三氟甲基)苯丙酰氯的摩尔比为1.5:1;
第三步:将中间体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺用四氢呋喃溶解,加入一定量的硼氢化钠与路易斯酸后回流至反应完毕,加入稀盐酸猝灭过量的还原剂,将反应的pH值调制碱性,产物用乙酸乙酯萃取,蒸干溶剂后得到产物N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。
所述的路易斯酸包括但不仅限于以下物质中的一种:三氟化硼乙醚、三氯化铝、氯化镁、氯化锌、氯化铁、氯化锡;其中以三氟化硼乙醚为最佳;
所述的硼氢化钠当量优选为2.0~8.0,最佳当量为3.0;
所述的路易斯酸当量优选为4.0~12.0,最佳当量为6.0;
所述的反应温度优选为50~65℃,最佳温度为60~65℃;
所述反应的时间优选为2~3h;
第四步:将N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺溶解于合适的溶剂中,加入过量的稀盐酸后室温搅拌至反应完毕,过滤,干燥后即可得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐粗品。
所述的合适溶剂为乙腈、乙醇、甲醇,正己烷,四氢呋喃;优选为正己烷;
所述的稀盐酸浓度优选为1N~4N,最佳浓度为1N;
所述反应的时间优选为1~2h;
最终产品的精制:首先将N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐粗品加入一定量的非良性溶剂中,升温至微沸后向其中加入良性溶剂至固体全部溶解。缓慢降温至室温,待固体全部析出后过滤,干燥后得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐白色粉末状晶体。
所述的非良性溶剂优选为正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、水;良性溶剂优选为为乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯。这其中效果最佳的是甲基叔丁基醚-乙腈;甲基叔丁基醚-四氢呋喃;正己烷-乙酸乙酯。
本发明在上述盐酸西那卡塞原料药的制备与纯化方法中有如下优选措施:
第一步:反应尝试过苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷作为溶剂,最终选择为沸点较高,同时毒性较小的甲苯作为溶剂,反应过程中升温过高会导致剧烈的放出氯化氢以及二氧化硫,因此最佳温度为80~90℃。
第二步:反应尝试过甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷,乙酸乙酯作为溶剂,最终选择对三乙胺盐酸盐溶解度最好的二氯甲烷作为溶剂;反应放热比较剧烈,控制反应温度可以减少杂质的生成,因此最佳温度为10~30℃。
第三步:反应尝试的路易斯酸包括三氟化硼乙醚、三氯化铝、氯化镁、氯化铁、氯化锌、氯化锡。对硼氢化钠的还原能力均有不同程度的增强,可以得到目标产物,其中以三氟化硼乙醚操作最简单,反应杂质最少,同时最适合放大生产。对硼氢化钠以及路易斯酸的用量进行了筛选和优化,最终确定的最适合二者的当量分别为3.0和6.0。升高反应的温度可以明显提高反应的速度,因此反应的温度确定为60~65℃,反应时间为2~3h。
第四步:在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的过程中尝试的溶剂包括乙腈、正己烷、MTBE、乙醇、甲醇最终确定为对N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐溶解度最小的正己烷。
最终产品的精制:我们对N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐在不同溶剂中的溶解度做了尝试,最终确定了一种比较好的精制纯化方法:首先将粗品溶解于一定量的非良性溶剂中,升温微沸后加入良性溶剂使固体全部溶剂后降温析晶。所适合的非良性溶剂包括正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、水;所合适的良性溶剂包括乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯。在这其中优选为甲基叔丁基醚-乙腈;甲基叔丁基醚-四氢呋喃;正己烷-乙酸乙酯纯化效果最好。
本发明与现有技术相比的有益效果在于:
1.反应步骤较短,收率高,工艺选择合理,操作简单;
2.原料来源方便,成本较低,对环境污染小,操作安全,适用于工业化生产;
3.对不易纯化的N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐进行了精制条件的摸索,得到了一种很好的N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐精制方法。粗品精制后纯度提高到99.7%以上,单个杂质含量小于0.1%。
附图说明
图1示本专利合成盐酸西那卡塞的路线;
图2示中间体N-((1R)-1(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的核磁氢谱图;
图3示盐酸西那卡塞的核磁氢谱图;
图4示盐酸西那卡塞的质谱图;
图5示盐酸西那卡塞的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述。
第一步:3-(三氟甲基)苯丙酰氯的合成:
称取3-(三氟甲基)苯丙酸20.0g加入100.0ml甲苯,搅拌均匀后向反应体系中缓慢加入40.0ml二氯亚砜,缓慢升温至80℃搅拌反应3h,反应结束后减压除去残余的二氯亚砜及溶剂,得到3-(三氟甲基)苯丙酰氯。
第二步:N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成:
称取15.70gR-1-(1-奈基)乙胺和13.91g三乙胺,溶解于150ml二氯甲烷中,将上步反应得到的酰氯溶解于50ml二氯甲烷中,缓慢滴入反应体系中,控制反应温度为0~20℃,30min反应完毕,加入200ml稀盐酸溶液淬灭反应,分液,有机相用200ml饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂,固体加入300ml正己烷打浆,搅拌后过滤,固体50℃真空干燥过夜后得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺白色固体。
第三步:N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的合成:
称取N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺10.0g加入200ml四氢呋喃,搅拌均匀后降温0-5℃,分批向反应体系中加入3.0g硼氢化钠固体,称取22.9g三氟化硼乙醚缓慢滴入反应体系,滴毕升温至65℃回流3h。TLC检测反应完毕,降温至0-5℃,向反应体系中缓慢滴入1mol/L稀盐酸至pH=2-3,升温至65℃回流1h,降至室温,向反应体系中加入2mol/LNaOH溶液溶解,并且调pH=8-9。减压蒸馏除去部分有机溶剂,残余物加入200ml乙酸乙酯萃取,弃去水相,向有机相中加入饱和食盐水洗涤一次,减压蒸馏除去有机溶剂,得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。
第四步:N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的合成:
将上步反应得到的N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺加入100ml正己烷溶解,搅拌均匀后向反应体系中滴入50ml1mol/L稀盐酸。室温下搅拌1h,过滤,滤饼用少量正己烷洗涤,固体50℃下真空干燥过夜后得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐白色固体。
N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的精制:
称取1.0gN-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐加入10ml甲基叔丁基醚,升温至50℃,向其中加入乙腈至固体全部溶解,缓慢降温至室温并保温1h,过滤,滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤,固体50℃下真空干燥得到0.85gN-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐白色结晶状粉末。
熔点:180~184℃。1HNMR(DMSO-d6)(δppm):10.62(1H,bs),10.07(1H,bs),7.16-8.5(1H,m),5.19(1Hq),2.75(2H,t),2.52(2H,m),2.28(2H,m),1.98(3H,d)。MS(m/z):358[M+1]。
Claims (13)
1.一种盐酸西那卡塞的合成与精制方法:包括以下步骤:
a.将3-(三氟甲基)苯丙酸以甲苯为溶剂用二氯亚砜首先活化为3-(三氟甲基)苯丙酰氯;
b.将得到的3-(三氟甲基)苯丙酰氯在三乙胺存在下与R-1-(1-萘基)乙胺缩合生产中间体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺;
c.在加入路易斯酸催化的情况下用硼氢化钠还原中间体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺;
d.在有机溶剂溶解N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的情况下加入稀盐酸生成最终产品N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(即盐酸西那卡塞);
e.向盐酸西那卡塞粗品中加入甲基叔丁基醚,加热至回流,缓慢滴加一定量的乙腈,待固体完全溶解后缓慢降至室温,过滤,干燥得到盐酸西那卡塞纯品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤b在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的过程中所用溶剂选为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤b在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的过程中所用溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤b中3-(三氟甲基)苯丙酰氯与R-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:1.0~1:1.1。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤b中3-(三氟甲基)苯丙酰氯与R-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:1.0。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的过程中所用路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氯化铝、氯化镁、氯化铁、氯化锌、氯化锡。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的过程中所用路易斯酸为三氟化硼乙醚。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的过程中原料与硼氢化钠的摩尔比为1:2.0~1:8.0。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的过程中原料与硼氢化钠的摩尔比为1:3.0。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的过程中原料与路易斯酸的摩尔比为1:4.0~1:12.0。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的过程中原料与路易斯酸的摩尔比为1:6.0。
12.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤d在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的过程中溶剂选为乙腈、正己烷、MTBE、乙醇、甲醇。
13.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤d在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的过程中溶剂为正己烷。
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