CN104672146A - 一种新的高产率制备嘧菌酯的方法 - Google Patents

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CN104672146A CN201310608534.8A CN201310608534A CN104672146A CN 104672146 A CN104672146 A CN 104672146A CN 201310608534 A CN201310608534 A CN 201310608534A CN 104672146 A CN104672146 A CN 104672146A
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周庆江
李建高
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Abstract

本发明涉及一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂存在下先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂存在下再进行醚化反应得到嘧菌酯；两步醚化反应使用同一种催化剂(化合物F)。与现有技术相比，本发明方法可将总产率提高到80-85％。

Description

一种新的高产率制备嘧菌酯的方法
技术领域
本发明涉及一种农药的制备，尤其是涉及一种新的高产率制备嘧菌酯的方法。
背景技术
嘧菌酯是目前全球最大的农用杀菌剂产品，广谱、高效，被广泛生产和使用。嘧菌酯的合成一般先由苯并呋喃酮(化合物G)在甲醇钠/甲醇溶液中与4，6-二氯嘧啶(化合物C)进行开环、醚化反应，然后在硫酸氢钾存在下进行消除反应得到(E)-3-甲氧基-2-(2-(4-氯-6-嘧啶)氧基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物H)，最后由化合物H与邻羟基苯甲腈(俗称水杨腈)再进行醚化反应得到嘧菌酯。为了提高产品的收率，一般需要使用催化剂来促进反应。现在国内多数企业采用如专利CN1062139A所述的方法合成，由化合物G合成到化合物H的收率仅为60％左右。使用铜盐(如氯化亚铜等)作为最后一步醚化反应的催化剂，一般收率在85％左右，最终产品纯度只能95％左右。此工艺总收率低，产品纯度不高，且含铜废水处理成本高，造成生产成本很高，没有竞争力。
专利CN103265496A公开了如CN1062139A类似的方法，其主要内容是改进最后一步醚化反应的催化剂，即使用二乙烯哌嗪类化合物催化醚化反应，反应收率有较大提高。专利CN101163682A、CN102126955A公开了与专利CN103265496A类似的方法，其区别是：一，催化剂保护范围不同；二，合成顺序的变化，即提出了另一种合成思路，由4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯物醚化反应得到嘧菌酯，所用催化剂相同。专利CN101163682A、CN102126955A并未公开合成4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶的方法。这些专利基本公开的是最后一步醚化反应的研究内容和成果，即使用二乙烯类哌嗪催化剂催化最后一步醚化反应，虽然此步收率达90％以上，但前面中间体的收率不高，一般收率在70-80％之间，总收率约63-72％，并未解决嘧菌酯总收率较低、生产成本较高的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种新的高产率制备嘧菌酯的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂存在下先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂的摩尔比为1：0.9-1.5：0.0005～0.1；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂存在下再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂的摩尔比为1：0.9-1.5：0.0005～0.1；
两步醚化反应使用同一种催化剂(化合物F)。
所述的催化剂包括具有如下结构式的化合物：
其中R1、R3、R5、R6为H、卤素、C1-C10含氧或不含氧脂肪烃基或芳基，R2和R4为卤素、C1-C10含氧或不含氧脂肪烃基或芳基、酯基。
所述的催化剂为2-烷基或烷氧基二乙烯哌嗪，2-芳基二乙烯哌嗪、2-烷基或烷氧基-2’-烷基或烷氧基(C1-C10)二乙烯哌嗪、2，3-二烷基或烷氧基(C1-C4)二乙烯哌嗪、2，5-二烷基或烷氧基(C1-C4)或二芳基二乙烯哌嗪、2，6-二烷基或烷氧基(C1-C4)或二芳基二乙烯哌嗪、2-酯基(C2-C5)二乙烯哌嗪中的一种或几种；
其中烷基或烷氧基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基、辛基、壬基，或及其含氧基；芳基包括苯基或取代苯基；酯基包括甲酸甲酯基，甲酸乙酯基，乙酸甲酯基，乙酸乙酯基。
步骤(1)所述的催化剂的用量为：化合物B和催化剂的摩尔比为1：0.002～0.078；步骤(2)所述的催化剂的用量为：化合物D和催化剂的摩尔比为1：0.002～0.078。
步骤(1)所述的催化剂的用量为：化合物B和催化剂的摩尔比为1：0.003～0.06；步骤(2)所述的催化剂的用量为：化合物D和催化剂的摩尔比为1：0.002～0.06。
所述的二步醚化反应在溶剂中进行，所述的溶剂包括芳烃类、醚类、腈类、酰胺类或酯类溶剂，也可以不用溶剂。优选在溶剂中进行，这样容易进行搅拌反应，反应更干净，纯化更容易，收率更高。
所述的芳烃类溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、甲基氯苯、二甲基氯苯或二氯苯；所述的醚类溶剂包括丙醚、丁醚、四氢呋喃、环氧六环；所述的腈类溶剂包括乙腈、丙腈或丁腈；所述的酰胺类溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述的酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
所述的溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或任意两种。
所述的二步醚化反应的反应温度为0～130℃，优选20～100℃，特别优选50～80℃。
所述的二步醚化反应是在缚酸剂的存在下进行的，所述的缚酸剂为无机碱性物质或有机胺类碱性物质，缚酸剂的用量为：以化合物B为1mol计，添加缚酸剂的总用量为1.1～2mol，这样实现催化剂的循环。
所述的无机碱性物质是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，特别是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或任意两种的混合物；所述的有机胺类碱性物质是C2-C20的二级胺或三级胺，包括二乙胺、三甲胺、三乙胺、二丙胺、二异胺胺、二正丁胺、吡啶、哌啶；所述的缚酸剂的用量为：以化合物B为lmol计，添加缚酸剂的总用量为1.3～1.8mol，优选1.4～1.6mol。
所述的二步醚化反应得到的嘧菌酯通过重结晶提纯，嘧菌酯重结晶时所用的溶剂为C1-C10醇类溶剂，特别是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
所述的二步醚化反应在同一反应釜中进行反应，即化合物C和化合物C在催化剂的存在下醚化反应生成化合物D，然后补加催化剂与化合物E继续醚化反应制得产物。
与现有技术相比，本发明首次使用取代二乙烯哌嗪类化合物作为催化剂，先用于催化邻羟基苯腈和4，6-二氯嘧啶进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶，然后再用于催化4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯物醚化反应得到嘧菌酯。其中第一步醚化反应的收率达95％以上，第二步醚化反应的收率达85％以上，产品经醇类溶剂提纯后纯度可达98％以上，产品总收率达80-85％，比现有技术提高8％及以上，生产成本可较大幅度降低。进一步地方法是可使用“一锅法”先合成中间体4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶，继而合成嘧菌酯，即在同一釜中，先催化醚化合成中间体4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶，经一定后处理后补加或不补加催化剂、溶剂和其他辅料，然后与中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯物继续醚化反应制备嘧菌酯，简化了生产工艺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶制备
500毫升三口烧瓶中依次投入45.6克4，6-二氯嘧啶(98％，0.3mol)、39.5克水杨腈(95％，0.315mol)、13.1克氢氧化钠(96％，0.314mol)和350毫升甲苯，室温下搅拌均匀，再投入2-甲基二乙烯哌嗪1.1克，搅拌加热至60℃反应3小时，然后升温到80-85℃再保温1小时。降温，过滤，加水搅拌洗涤2次，脱溶，加甲醇重结晶，得到近白色4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶晶体67.2克(纯度98.5％，0.287mol)，收率95.5％。
(2)嘧菌酯制备
500毫升三口烧瓶中依次投入58.6克4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(98.5％，0.25mo1)、63.2克(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(95％，0.25mol)、19.6克氢氧化钠(96％，0.47mol)和300毫升甲苯，室温搅拌均匀，然后投入0.8克2-甲基二乙烯哌嗪，搅拌加热至85-90℃保温反应8小时。冷却，加水搅拌洗涤2次，脱溶，粗品用甲醇重结晶，最后得到浅黄色嘧菌酯晶体90.0克(纯度98.5％，0.22mol)，收率88％。
实施例2
一锅法制备嘧菌酯
500毫升三口烧瓶中依次投入45.6克4，6-二氯嘧啶(98％，0.3mol)、39.5克水杨腈(95％，0.315mol)、13.1克氢氧化钠(96％，0.314mol)和350毫升甲苯，室温下搅拌均匀，再投入2-甲基二乙烯哌嗪1.1克，搅拌加热至60℃反应3小时，然后升温到80-85℃再保温1小时。降温，过滤，滤液回入三口烧瓶中，加入72.9克(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(95％，0.30mol)、23.3克氢氧化钠(96％，0.56mol)，室温搅拌均匀，然后补加0.5克2-甲基二乙烯哌嗪，搅拌加热至85-90℃保温反应8小时。冷却，加水搅拌洗涤2次，脱溶，粗品用甲醇重结晶，最后得到浅黄色嘧菌酯晶体99.7克(纯度98.2％，0.243mol)，收率81.0％。
实施例3
一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂2-甲基二乙烯哌嗪存在下在溶剂甲苯中先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂的摩尔比为1：0.9：0.0005；反应温度为0℃；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂2-甲基二乙烯哌嗪存在下再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂的摩尔比为1：0.9：0.0005；反应温度为0℃；所得嘧菌酯在溶剂甲醇中通过重结晶提纯。
实施例4
一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂2-甲氧基二乙烯哌嗪存在下在溶剂甲苯中先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂的摩尔比为1：1.5：0.1；反应温度为130℃；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂2-甲氧基二乙烯哌嗪存在下再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂的摩尔比为1：1.5：0.1；反应温度为130℃。
实施例5
一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂2-苯基二乙烯哌嗪存在下在溶剂四氢呋喃和缚酸剂NaOH中先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂、NaOH的摩尔比为1：0.9：0.002：1.3；反应温度为20℃；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂2-苯基二乙烯哌嗪存在下在溶剂四氢呋喃和缚酸剂NaOH中再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂、NaOH的摩尔比为1：0.9：0.002：1.3；反应温度为20℃；所得嘧菌酯在溶剂异丙醇中通过重结晶提纯。
实施例6
一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂2，3-二甲基二乙烯哌嗪存在下在溶剂N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂碳酸钾中先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂、碳酸钾的摩尔比为1：1：0.078：1.8；反应温度为100℃；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂2，3-二甲基二乙烯哌嗪存在下在溶剂N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂碳酸钾中再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂、碳酸钾的摩尔比为1：1：0.078：1.8；反应温度为100℃；所得嘧菌酯在溶剂丙醇中通过重结晶提纯。
实施例7
一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂二苯基二乙烯哌嗪存在下在溶剂乙酸乙酯和缚酸剂二乙胺中先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂、二乙胺的摩尔比为1：1：0.003：1.4；反应温度为50℃；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂二苯基二乙烯哌嗪存在下在溶剂乙酸乙酯和缚酸剂二乙胺中再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂、二乙胺的摩尔比为1：1：0.003：1.4；反应温度为50℃；所得嘧菌酯在溶剂乙醇中通过重结晶提纯。
实施例8
一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂2-甲酸甲酯基二乙烯哌嗪存在下在溶剂乙酸乙酯和缚酸剂哌啶中先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂、哌啶的摩尔比为1：1：0.06：1.6；反应温度为80℃；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂2-甲酸甲酯基二乙烯哌嗪存在下在溶剂乙酸乙酯和缚酸剂三乙胺中再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂、三乙胺的摩尔比为1：1：0.06：1.6；反应温度为80℃；所得嘧菌酯在溶剂叔丁醇中通过重结晶提纯。

Claims (13)

1.一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，采用逆向二步醚化反应合成嘧菌酯，具体包括以下步骤：
(1)由邻羟基苯腈(化合物B)和4，6-二氯嘧啶(化合物C)在催化剂存在下先进行醚化反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶(化合物D)；其中化合物B、化合物C和催化剂的摩尔比为1：0.9-1.5：0.0005～0.1；
(2)由化合物D与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯(化合物E)在催化剂存在下再进行醚化反应得到嘧菌酯；所述的化合物D、化合物E和催化剂的摩尔比为1：0.9-1.5：0.0005～0.1；
两步醚化反应使用同一种催化剂(化合物F)。
2.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的催化剂包括具有如下结构式的化合物：
其中R1、R3、R5、R6为H、卤素、C1-C10含氧或不含氧脂肪烃基或芳基，R2和R4为卤素、C1-C10含氧或不含氧脂肪烃基或芳基、酯基。
3.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的催化剂为2-烷基或烷氧基二乙烯哌嗪，2-芳基二乙烯哌嗪、2-烷基或烷氧基-2’-烷基或烷氧基(C1-C10)二乙烯哌嗪、2，3-二烷基或烷氧基(C1-C4)二乙烯哌嗪、2，5-二烷基或烷氧基(C1-C4)或二芳基二乙烯哌嗪、2，6-二烷基或烷氧基(C1-C4)或二芳基二乙烯哌嗪、2-酯基(C2-C5)二乙烯哌嗪中的一种或几种；
其中烷基或烷氧基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基、辛基、壬基，或及其含氧基；芳基包括苯基或取代苯基；酯基包括甲酸甲酯基，甲酸乙酯基，乙酸甲酯基，乙酸乙酯基；其中2-烷基优选甲基或乙基。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂的用量为：化合物B和催化剂的摩尔比为1：0.002～0.078；步骤(2)所述的催化剂的用量为：化合物D和催化剂的摩尔比为1：0.002～0.078。
5.根据权利要求4所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂的用量为：化合物B和催化剂的摩尔比为1：0.003～0.06；步骤(2)所述的催化剂的用量为：化合物D和催化剂的摩尔比为1：0.002～0.06。
6.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的二步醚化反应在溶剂中进行，所述的溶剂包括芳烃类、醚类、腈类、酰胺类或酯类溶剂。
7.根据权利要求6所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的芳烃类溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、甲基氯苯、二甲基氯苯或二氯苯；所述的醚类溶剂包括丙醚、丁醚、四氢呋喃、环氧六环；所述的腈类溶剂包括乙腈、丙腈或丁腈；所述的酰胺类溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述的酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
8.根据权利要求6或7所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或任意两种。
9.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的二步醚化反应的反应温度为0～130℃，优选20～100C，特别优选50～80℃。
10.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的二步醚化反应是在缚酸剂的存在下进行的，所述的缚酸剂为无机碱性物质或有机胺类碱性物质，缚酸剂的用量为：以化合物B为1mol计，添加缚酸剂的总用量为1.1～2mol。
11.根据权利要求10所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的无机碱性物质是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，特别是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或任意两种的混合物；所述的有机胺类碱性物质是C2-C20的二级胺或三级胺，包括二乙胺、三甲胺、三乙胺、二丙胺、二异胺胺、二正丁胺、吡啶、哌啶；所述的缚酸剂的用量为：以化合物B为1mol计，添加缚酸剂的总用量为1.3～1.8mol，优选1.4～1.6mol。
12.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的二步醚化反应得到的嘧菌酯通过重结晶提纯，嘧菌酯重结晶时所用的溶剂为C1-C10醇类溶剂，特别是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
13.根据权利要求1所述的一种新的高产率制备嘧菌酯的方法，其特征在于，所述的二步醚化反应在同一反应釜中进行反应，即化合物B和化合物C在催化剂的存在下醚化反应生成化合物D，然后补加或不补加催化剂与化合物E继续醚化反应制得产物(简称一锅法)。
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