CN102276538A

CN102276538A - 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102276538A
Application number: CN2011102312998A
Authority: CN
Inventors: 马彩霞; 赵立峰; 刘雪梅; 祁同生; 贾成国
Original assignee: HEBEI WEIYUAN BIOCHEMICAL CO Ltd
Current assignee: Hebei Weiyuan Biochemical Co., Ltd.
Priority date: 2011-08-12
Filing date: 2011-08-12
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2031-08-12
Also published as: CN102276538B

Abstract

本发明公开了一种嘧菌酯（azoxystrobin，化合物Ⅰ）及其关键中间体2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物V）的合成方法，该方法包括两个步骤：首先2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)与2-氰基苯酚(III)与4,6-二氯嘧啶(IV)进行耦合反应，生成2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物V）；然后化合物V在催化剂B作用下转化为嘧菌酯（化合物Ⅰ）。该方法将两个耦合反应在同一反应器中进行(一锅法)，大大减少了碱及溶剂的用量，反应时序短，总收率高，后处理简便，适宜于工业化生产。

Description

嘧菌酯及其关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种杀菌剂的合成方法，尤其是杀菌剂嘧菌酯及其关键中间体的合成方法。

背景技术

嘧菌酯（azoxystrobin）是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。由于该杀菌剂高效、广谱，几乎对所有真菌纲（卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌类）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。使用剂量控制在25～200g/hm²，并通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类及其它作物上使用。嘧菌酯是全球最大的杀菌剂，因此有很多专利文献报道其合成方法，例如专利CN1234794A，CN101157657A、US2010179320A1、WO2008075341A1、EP2076498A1、US6153750A等。目前文献报道的嘧菌酯合成工艺主要有以下两类。

(一) 由（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯合成嘧菌酯路线：

WO2008043978A1报道了在催化剂1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下将底物（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯与2-氰基苯酚反应生成嘧菌酯（反应式3），或6-氯嘧啶-4-氧基苯腈与2-(2羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲基酯在1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷催化作用下，反应生产嘧菌酯（反应式4）。这种方法是对以前WO9208703和EP0382375(A2)报道的用铜盐催化剂催化方法的提升。

专利CN101558047A报道了将2-氰基苯酚与氢氧化钠在极性有机溶剂中进行反应得到氰基苯酚钠，再与（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯反应生成嘧菌酯（反应式5）。

专利CN1234794A中报道了将2-氰基苯酚与氢氧化钾反应得到2-氰基苯酚钾，再与（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯反应生成（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯（反应式6）。

该路线涉及关键中间体（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯的合成，对该中间体的合成条件比较苛刻，需要高温，高真空，反应时间长，合成难度大，对反应收率的报道也差距较大。

专利WO9208703A1中报道了(E)-3-（α-甲氧基亚甲基)苯并呋喃酮与甲醇钠、4，6-二氯嘧啶反应生成（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，再脱甲氧基得到（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯（反应式7）。

该工艺过程反应时序长，步骤一的反应需40h以上，且反应过程中不可避免的生成副产物氯甲氧基嘧啶，需要关键中间体4，6-二氯嘧啶1.3-1.5当量。另一方面，中间体（E）-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯与2-氰基苯酚反应活性低，需高温或催化剂存在下反应。

(二) 公开号为 CN101157657A的专利公开了一种制备嘧菌酯的方法，其以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，与2-氰基苯酚和4，6-二氯嘧啶耦合生成2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基)乙酸甲酯。再用硫酸二甲酯或卤甲烷引入甲氧基甲烯基得到产品嘧菌酯(反应式2)。

Figure 2011102312998100002DEST_PATH_IMAGE006

Figure 2011102312998100002DEST_PATH_IMAGE008

发明内容

本发明提供一种反应时序短，且后处理简便，适合工业化生产的嘧菌酯及其关键中间体的合成方法，采用“一锅法”合成嘧菌酯关键中间体的方法，将两次耦合反应同步进行，减少了碱及溶剂的用量，同时反应过程中生成的2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)和（E）-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的混合物不需分离，减少了关键中间体的后处理及提纯步骤，适宜于工业化的大规模生产。

本发明采用的技术方案1是：

嘧菌酯关键中间体2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（V）的合成方法：将2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（II）、2-氰基苯酚(III)和4,6-二氯嘧啶(IV)在溶剂A中于30~150℃进行耦合反应，生成嘧菌酯中间体2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（V），反应式如下：

。

所述化合物 II、 III和 IV的耦合反应在溶剂A中进行(反应式1)，所述溶剂A可以选用酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；或亚砜类，如二甲基亚砜；或醚类，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；或酮类，如甲乙酮, 甲基异丁酮或丙酮。更优选的，所述溶剂A选用二甲基乙酰胺或甲乙酮。

反应式（1）所述耦合反应在碱性环境下进行，所述碱性为有机碱或无机碱；所述有机碱为三乙胺, 三丙胺, 三丁胺或吡啶，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠，氢氧化钠或氢氧化钾。优选碳酸钾和氢氧化钾。

反应式（1）中所述2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)、2-氰基苯酚(III)与4,6-二氯嘧啶(IV)的摩尔比优选1：0.8~1.0：1.0~1.1。

反应式（1）中所述的耦合反应的温度30~150℃，优选30~90℃。

反应式（1）所述的耦合反应可以在无催化剂存在下进行，反应条件温和，加入适量的催化剂可以缩短反应时间或降低反应温度。

反应式（1）中所述耦合反应还可以包括催化剂A；催化剂A能够提高反应活性，降低反应时间。所述催化剂A为占反应物总摩尔量0.5%~20%的铜盐或活化的铜粉，如CuCl或CuI或Cu(OAc)₂, CuCl₂，优选比例5%~10%；也可以选用为占反应物总摩尔量0.05%~20%的三级胺，如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或4-二甲氨基吡啶，优选比例0.5%~5%；也可以选用占反应物总摩尔量0.5%~15%的钯或钯盐，如Pd(OAc)₂、Pd/C或 PdCl₂，优选比例1%~5%。

技术方案2：

利用技术方案1中的嘧菌酯关键中间体合成嘧菌酯的方法：将结构式（V）所示的嘧菌酯关键中间体在催化剂B和溶剂B于50~180℃脱去1分子甲醇，得到嘧菌酯：

Figure 2011102312998100002DEST_PATH_IMAGE010

所述催化剂B为硫酸或其衍生酸、氯化氢、溴化氢、乙酸或乙酸衍生物、路易斯酸或稀土金属路易斯酸。

反应式（2）中所述硫酸衍生酸，如对甲苯磺酸、甲基磺酸、甲基磺酰氯, 硫酸氢钾, 硫酸氢钠；所述乙酸衍生物，如三氟乙酸，二氯乙酸或三氯乙酸；所述路易斯酸，如BCl₃， BF₃， AlCl₃，TiCl₄或Ti(OEt)₄；所述稀土金属路易斯酸，如La(SO₃CF₃)₃。反应式（2）中所述乙酸衍生物，如三氟乙酸，二氯乙酸或三氯乙酸；所述路易斯酸，如BCl₃， BF₃， AlCl₃，TiCl₄或Ti(OEt)₄；所述稀土金属路易斯酸，如La(SO₃CF₃)₃。

反应式（2）所述去除甲醇的方法可以通过物理或化学的方式。物理方式包括蒸馏，如减压蒸馏或共沸蒸馏，所述共沸蒸馏可采用的溶剂如甲苯；化学方式如在反应体系中加入在该反应条件下能与甲醇反应的化合物，如酸酐或酰氯。所述酸酐为C_2~5烷基酸酐，如乙酸酐或丙酸酐；酰氯最好是C_2~5烷基酰氯，如乙酰氯或丙酰氯等。

本发明反应式（2）所述反应可以溶剂B存在下进行，合适的溶剂B包括饱和或不饱和烃类化合物，如甲苯、二甲苯、环己烷或甲基环己烷，还可以是醚类，如二甘醇二甲醚；或酮类，如甲乙酮。溶剂B的沸点范围60~200℃，优选90~150℃。

反应式（2）的反应，当酸催化剂为对甲苯磺酸、甲基磺酸或硫酸氢钾时，用乙酸酐去除甲醇的效果较佳。

反应式（2）在酸性催化剂（如甲基磺酸、硫酸氢钾）及合适酸酐（如乙酸酐）的存在下，常压，反应温度范围70~150℃，优选90~110℃。

另一方面，反应式（2）在乙酸酐（化合物（Ⅴ）的1当量，优选1~1.5当量）存在下，甲基磺酸（化合物（Ⅴ）的0.05当量，优选0.05~0.1当量）反应温度80~110℃，优选90~100℃，在常压无其它溶剂的条件下进行。

采用上述技术方案产生的有益效果在于：

1）本发明步骤（1）中2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)、2-氰基苯酚(III)与4,6-二氯嘧啶(IV)的耦合反应同一反应器中进行，即“一锅法”，减少了碱及反应溶剂的用量，总收率高，可达75~90%；

2）步骤（1）中的耦合反应与加入的化合物II、化合物III的次序无关，可以先加入化合物III与4,6-二氯嘧啶(IV)耦合，再加入化合物II；或者先加入化合物II与4,6-二氯嘧啶(IV)耦合，再加入化合物III，其均能生成2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物V），使反应更适于工业化生产；

3）2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)包括以2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)为主，含有少量（E）-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的混合物，对应的反应生成2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物V）和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯（嘧菌酯）的混合物，上述混合物不需分离，直接用于下一步反应，避免了中间体后处理及提纯步骤，后处理简便，适宜于工业化的大规模生产。

具体实施方式

本发明涉及一种杀菌剂嘧菌酯（化合物Ⅰ）及关键中间体（化合物

）的合成方法。该方法将两个耦合反应在同一反应器中进行(一锅法)。以下实例旨在说明本发明。本发明不仅限于以下实例。所有反应都是在惰性气体气氛中（如氮气或氩气）进行的。

实施例1 嘧菌酯关键中间体2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的制备

在氮气保护下，在250mL三口烧瓶中，将2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(化合物II)（24.0g，0.10mol），4，6-二氯嘧啶(化合物Ⅳ)（16.3g，0.11mol）溶于60mL N，N-二甲基甲酰胺，并加入无水碳酸钾（20.7g，0.15mol），升温至60℃反应3h，再向反应瓶中加入2-氰基苯酚(化合物Ⅲ)（11.9g，0.10mol）及1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（0.15g，1mmol），继续保温60℃，2.5h，高效液相色谱测定，测试结果显示生成了2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物）。

将上述反应混合物冷却并减压浓缩（采用80℃的水浴温度），并溶于甲苯（100mL），加入80mL水洗涤并减压浓缩甲苯（采用60℃的水浴温度），得到粗产品40.5g，高效液相分析化合物

的含量为85.1%，收率79.2%。

上述粗品40.5g，加入40mL甲醇，升温至回流，降温到0~5℃，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤1次，真空干燥，得2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物

）精品30.4g，含量98.2%。

2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯1H NMR(CDCl₃)：δ3.16（3H，s），3.38（3H，s）3.52（3H，s），4.15（1H，d），4.98（1H，d），6.91（1H，s），7.11~7.45（6H，m），7.65~7.74（2H，m），8.57（1H，s）。

实施例2 嘧菌酯的合成

步骤一：

在氮气保护下，将2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的混合物20.4g（HPLC面积峰：93：7）溶于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入13.8g4，6-二氯嘧啶，17.6g无水碳酸钾，升温至60℃反应3h。向反应瓶中加入11.6g 2-氰基苯酚，继续反应5h。反应混合物冷却并减压浓缩（采用80℃的水浴温度），得到棕红色固体，将此固体溶于甲苯（100mL），加入50mL水洗涤并减压浓缩（采用60℃的水浴温度），得到粗产品30.5g。即2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物（HPLC显示面积峰比：80：20）。

步骤二：

将步骤一中的混合物30.5g加入0.4g甲基磺酸，10.5g醋酸酐，油浴升温至90~95℃，保温3h，HPLC显示2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯面积比为0.3：90。

将上述反应混合物冷却并减压浓缩（采用80℃的水浴温度），并溶于甲苯（100mL），加入40mL水升温至60℃保持30min，降温到40℃，转入分液漏斗中静置15min，分出的甲苯层减压脱溶（采用60℃的水浴温度），得到粗产品26.1g，加入30mL甲醇结晶提纯得嘧菌酯精品21.3g，含量97.2%。

嘧菌酯¹H NMR(CDCl₃)：δ3.65（3H，s），3.76（3H，s），6.43（1H，s），7.21~7.45（6H，m），7.50（1H，s），7.65~7.74（2H，m），8.41（1H，s）。

实施例3：2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备：

2-[2-（6-氯嘧啶-4基甲氧基）苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（7.1g，99.1%，0.02mol）在氮气保护下溶于15mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-氰基苯酚（2.6g，0.022mol），无水碳酸钾（4.2g，0.03mol），升温至80℃反应3h，HPLC显示原料反应完全。

将该反应混合物冷却并减压浓缩（采用80℃的水浴温度），得到淡黄色固体，将此固体溶于甲苯（40mL），加入20mL水洗涤，得到54.2g甲苯溶液，HPLC分析含2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯7.12g，（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯0.73g。

实例4 嘧菌酯的合成

将2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯30.5g（90.5%），加入10mL醋酸酐，1.5g硫酸氢钾升温到90~95℃，保温5h，生成（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯（嘧菌酯）。

将上述反应混合物冷却并减压脱溶（采用90℃的水浴温度），加入120mL甲苯，过滤，滤饼用10mL甲苯洗涤，合并滤液及洗液减压脱溶（采用60℃的水浴温度），得嘧菌酯粗品27.3g，该粗品加入30mL甲醇，升温溶解，降温到0~5℃结晶，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤1次，得嘧菌酯精品22.6g，含量97.6%，收率86.2%。

实例5 嘧菌酯的合成

将2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物10.5g（HPLC面积比：87：13），加入0.5g硫酸氢钾及15mLDMF，在90~100℃减压反应2h（真空度0.6~0.7Mpa），HPLC显示2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯完全转化为（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

将上述反应混合物冷却并减压脱溶（采用90℃的水浴温度），加入80mL甲苯，过滤，滤饼用10mL甲苯洗涤，合并滤液及洗液减压脱溶（采用60℃的水浴温度），得嘧菌酯粗品9.7g，含量93.2%，收率91.1%。

实例6

将2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物15.2g（HPLC面积比：87：13），加入0.75g硫酸氢钾，在150~160℃减压反应（真空度0.98MPa）3h，HPLC显示2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯和（E）-2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯面积峰比为54：46。

Claims

1.一种如结构式（V）所示的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于按照反应式（1）将2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（II）、2-氰基苯酚(III)和4,6-二氯嘧啶(IV)在溶剂A中和碱性条件下于30~150℃进行耦合反应，生成嘧菌酯关键中间体2-{2-[6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（V）：

。

2.根据权利要求1所述的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应式（1）还包括催化剂A；所述催化剂A为占反应物总摩尔量0.5%~20%的铜盐或活化的铜粉，或者为占反应物总摩尔量0.05%~20%的三级胺，或者为占反应物总摩尔量0.5%~15%的金属钯或钯盐。

3.根据权利要求1或2所述的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应式（1）中所述2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(II)、2-氰基苯酚(III)与4,6-二氯嘧啶(IV)的摩尔比为1：0.8~1.0：1.0~1.1。

4.根据权利要求1或2所述的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应（1）中所述溶剂A为酰胺类、亚砜类、醚类或酮类。

5.根据权利要求4所述的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于所述溶剂A为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲乙酮、甲基异丁酮、或丙酮。

6.根据权利要求1所述的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应（1）中所述碱性条件所添加的碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为三乙胺或吡啶，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的嘧菌酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应（1）中所述耦合反应的温度为60~150℃。

8.一种利用权利要求1所述的嘧菌酯关键中间体合成嘧菌酯的方法，其特征在于按照反应式（2）将结构式（V）所示的嘧菌酯关键中间体在催化剂B作用下，在溶剂B中于50~180℃进行反应，脱除甲醇，得到嘧菌酯：

9.根据权利要求8所述的嘧菌酯的合成方法，其特征在于反应（2）中脱除甲醇的方法为物理方法或化学方法；所述物理方法为减压蒸馏或共沸蒸馏；所述化学方法为在反应体系中加入在与甲醇反应的酸酐类或酰氯。

10.根据权利要求9所述的嘧菌酯的合成方法，其特征在于所述酸酐为C_2~5烷基酸酐，所述酰氯为C_2~5烷基酰氯或苯甲酰氯。