一种嘧菌酯的合成方法
技术领域
本发明属于化工产品生产技术领域,涉及一种农业杀菌剂的制备方法,具体涉及一种嘧菌酯的合成方法。
背景技术
嘧菌酯(azoxystrobin)是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,化学名称为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。由于该杀菌剂高效、广谱,几乎对所有真菌纲(卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。使用剂量控制在25~200g/hm2,并通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类及其它作物上使用。嘧菌酯是全球用量最大的杀菌剂,大量的专利文献公开了其合成方法,目前嘧菌酯合成方法主要有以下两种路线。
路线一:由(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯合成嘧菌酯。
WO2008043978A1披露了在催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下将底物(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯与2-氰基苯酚反应生成嘧菌酯(反应式1),或4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶与2-(2羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲基酯在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷催化作用下,反应生产嘧菌酯(反应式2)。这种方法是对WO9208703和EP0382375(A2)用铜盐催化剂合成方法的改进。
专利CN101558047A公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钠在极性有机溶剂中进行反应得到氰基苯酚钠,再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯反应生成嘧菌酯(反应式3)的方法。
专利CN1234794A中公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钾反应得到2-氰基苯酚钾,再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯反应生成(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(反应式4)的方法。
该路线中涉及关键中间体(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯的合成,对该中间体的合成条件比较苛刻,需要高温、高真空,合成难度大,对反应收率报道的差距较大。
专利WO9208703A1中公开了(E)-3-(α-甲氧基亚甲基)苯并呋喃酮与甲醇钠、4,6-二氯嘧啶反应生成(E)-2-羟基苯基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(反应式5),再脱甲氧基得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯(反应式6)的方法。
该工艺过程反应时间长,需要40h以上,且反应过程中产生副产物氯甲氧基嘧啶。另一方面,中间体(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯与2-氰基苯酚反应活性低,需高温或催化剂存在下才能反应。
路线二:如专利CN101157657A,以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料,与邻羟基苯甲腈和4,6-二氯嘧啶耦合生成2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基)乙酸甲酯(反应式7),然后在路易斯酸作用下进行甲酰化、硫酸二甲酯或卤甲烷引入甲氧基得到产品嘧菌酯(反应式8)。
发明内容
本发明的目的是提供了一种嘧菌酯的合成方法,以缩短反应时间,优化反应条件,简化分离及后处理过程,提高收率,适应大规模工业化生产。
本发明嘧菌酯的合成方法,合成步骤如下:
在酰胺类、醚类、亚砜类或酮类溶剂中,钯或铜催化剂存在和碱性条件下,2-氯苯甲腈与4,6-二羟基嘧啶在惰性气体的气氛中进行耦合反应,2-氯苯甲腈与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为 1:0.9~1.1,反应温度为80~200℃,反应时间10~15h。然后降至室温,过滤回收催化剂,脱除溶剂制得4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶产品。
4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶在有机碱三乙胺、三甲胺或吡啶的存在下,加入氯化剂进行氯化反应,氯化剂与4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的摩尔比为2~5:1,反应温度控制在50~120℃,反应时间为3~8h。然后冷却至室温,通过减压方法脱除溶剂,将分离出的固体析出物用二氯甲烷萃取2次,得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶粗品。
步骤
粗品中加入等量的石油醚升温至65℃回流2h,降温结晶得到固体4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶。
⑷酰胺类、醚类、亚砜类或酮类溶剂中,在铜催化剂或三级胺催化剂存在和碱性条件下,4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶与(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在惰性气体气氛中进行耦合反应,4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1~1.2,反应的温度为40~90℃,反应时间为2.5~4.5h。然后降至室温,脱除溶剂,将分离出的固体溶于甲苯,用水洗涤并减压浓缩,得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯粗品。
⑸步骤⑷粗品中加入等量的甲醇,升温至70℃回流2h,降温至0~5℃,过滤,滤饼用冷甲醇洗涤1次,真空干燥,得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
上述步骤⑴⑵和⑷的反应分别为如下反应式(I)、(II) 和(III)。
铜催化剂为活化铜粉和铜盐,铜盐为CuCl、CuI、Cu(OAc)
2或CuCl
2。钯催化剂为金属钯和钯盐,钯盐Pd(OAc)
2或PdCl
2。三级胺催化剂为4-二甲基氨基吡啶。步骤
中钯催化剂的用量为2-氯苯甲腈摩尔量的0.5~15%,铜催化剂的用量为2-氯苯甲腈摩尔量0.5~20%。步骤⑷铜催化剂的用量为4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶摩尔量的0.5~20%,三级胺催化剂用量为4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶摩尔量的0.05~20%。碱性条件为加入有机碱或无机碱,有机碱为三乙胺、三甲胺或吡啶,无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。酰胺类溶剂为二甲基甲酰胺,亚砜类溶剂为环丁砜或二甲基亚砜,醚类溶剂为四氢呋喃或甲基叔丁基醚,酮类溶剂为甲乙酮、甲基异丁酮或丙酮。氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷。惰性气体为氮气或氩气。
本发明关键中间体4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶和产品(E)2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的测定方法为以氘代氯仿为溶剂,通过核磁共振分析仪(1H NMR)测定其结构。
本发明利用首先2-氯苯甲腈与4,6-二羟基嘧啶耦合反应,生成4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶,氯化得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶,再与(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯耦合生成(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯,优化了反应条件,缩短了反应时间,简化分离及后处理过程,产品收率高、质量好。嘧菌酯以2-氯苯甲腈和4,6-二羟基嘧啶为起始原料进行合成,工艺流程合理,避免了氯甲氧基嘧啶等杂质的生成。本发明原料价廉易得、成本低,适应大规模工业化生产。
具体实施方法
以下通过实施例对本发明进行详细描述,本发明的保护范围不仅限于以下实例。
实例1 4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的制备:
㈠将13.8g(0.10mol)的2-氯苯甲腈、 10.65g(0.095mol)的4,6-二羟基嘧啶、13.8g(0.10mol)无水碳酸钾、0.5gCuCl(0.005mol)和50mL环丁砜加入到250ml四口瓶反应器中,在氮气保护下进行反应。升温至95℃保温1h,再升温至135℃反应13h。然后缓慢降至室温,过滤分离,脱除溶剂得到淡黄色固体19.64g,即为4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶。
㈡上述19.64g固体4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶中加入63.4ml(0.45mol)三氯氧磷,降温至0℃,滴加40.4g(0.2mol)三乙胺,滴完后保温2h,缓慢升温至80℃,保温回流5h。将反应混合物冷却并减压脱溶剂(采用80℃的水浴温度),蒸出过量的POCl3。脱溶剂后的溶液加入到200mL的冷盐水中,有大量棕黄色的固体析出,加入150mL的二氯甲烷萃取2次(100+50mL),合并有机相,用硫酸镁干燥,过滤,脱除溶剂得黄色固体22.0g粗品。粗品中加入50mL石油醚升温至 65℃回流2h,降温结晶得到21.04g淡黄色固体4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶,含量为96.5%,收率87.5%。利用核磁共振方法检验中间产品4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶,测定数据为:
1H NMR(CDCl3):δ6.94(1H,d),6.98(1H,s),7.0~7.3(2H,m),7.40(1H,d),8.54(1H,s)。
实例2 4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的制备
㈠将13.8g(0.10mol)2-氯苯甲腈、12.78g(0.114mol)4,6-二羟基嘧啶、14.49g(0.105mol)无水碳酸钾、0.5g(0.005mol) CuCl和50mLN-甲基吡咯烷酮加入到250ml四口瓶反应器中,在氮气保护下进行反应。升温至95℃保温1h,再升温至140℃反应11h。然后缓慢降至室温,过滤分离,脱除溶剂得到淡黄色固体20.4g ,即为4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶。
㈡上述20.4g固体4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶中加入63.4ml(0.45mol)三氯氧磷,降温至0℃,滴加40.4g(0.2mol)三乙胺,滴完后保温2h,缓慢升温至80℃,保温回流5h。将反应混合物冷却并减压脱溶剂(采用80℃的水浴温度),蒸出过量的POCl3。脱溶后的溶液加入到200mL的冷盐水中,有大量棕黄色的固体析出,加入150mL的二氯甲烷萃取2次(100+50mL),合并有机相,用硫酸镁干燥,过滤,脱除溶剂得黄色固体22.0g粗品。粗品加入50mL石油醚升温至65℃回流2h,降温结晶得到23.50g淡黄色固体4-氯-6-(2-氰基苯基)嘧啶,含量为96.1%,收率91.5%。利用核磁共振方法检验中间产品4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶,测定数据为:
1H NMR(CDCl3):δ6.94(1H,d),6.98(1H,s),7.0~7.3(2H,m),7.40(1H,d),8.54(1H,s)。
实例3 (E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物I)的制备:
用250ml四口瓶反应器,将21.0g(0.10mol)(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯和25.48g(0.11mol)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶溶于60mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入20.7g(0.15mol)无水碳酸钾和 0.36g(0.003mol)4-二甲基氨基吡啶,在氮气保护下升温至60℃反应3.5h。降至室温,脱溶得到棕红色固体。将此固体溶于100mL甲苯,加入50mL水,洗涤并减压浓缩(采用60℃的水浴温度),得到粗产品38.2g,含量92.0%,收率87.2%。
上述粗品38.2g加入40ml甲醇,升温至70℃回流2h,降温至0~5℃,过滤,滤饼用冷甲醇洗涤1次,真空干燥,得到(E)2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物I)精品34.1g,含量98.9%。利用核磁共振方法检验产品,测定数据如下:
1H NMR(CDCl3):δ3.65(3H,s),3.76(3H,s),6.43(1H,s), 7.21~7.45(6H,m)7.50(1H,s),7.65~7.74(2H,m),8.41(1H,s)。
实例4:(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备:
用250ml四口瓶反应器,将24.0g(0.10mol)(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯和24.3g(0.105mol)4-氯-6-(2-氰基苯基)嘧啶溶于60mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入20.7g(0.15mol)无水碳酸钾和0.36g(0.003mol)4-二甲基氨基吡啶,在氮气保护下升温至60℃反应4h。降至室温,脱溶得到棕红色固体。将此固体溶于100mL甲苯,加入50mL水,洗涤并减压浓缩(采用60℃的水浴温度),得到粗产品40.1g,含量89.3%,收率88.6%。
上述粗品40.1g加入45ml甲醇,升温至 70℃回流2h,降温至0~5℃,过滤,滤饼用冷甲醇洗涤1次,真空干燥,得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯精品33.9g,含量98.7%。利用核磁共振方法检验产品,测定数据如下:
1H NMR(CDCl3):δ3.65(3H,s),3.76(3H,s),6.43(1H,s), 7.21~7.45(6H,m)7.50(1H,s),7.65~7.74(2H,m),8.41(1H,s)。