CN101190897A - 一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－甲胺基嘧啶－5－甲酸酯的合成方法，该方法包括使用4－氟苯甲醛、异丁酰基乙酸酯和甲基胍的盐，在氯化亚铜和碳酸氢盐催化作用下反应的步骤。该方法只需一个反应步骤，简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞苏伐他汀的中间体的合成方法，具体涉及4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法。
背景技术
瑞苏伐他汀(Rosuvastatine，superstatin)为日本盐野义公司开发的降血脂药物，具有降低血液中胆固醇水平的作用，临床上用于心脑血管疾病的预防和治疗。与其他已上市的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂相比，它的最大特点在于将低胆固醇的同时，具有较低的横纹肌溶解作用。
瑞苏伐他汀的合成，目前已有一些报道。各方法间虽然有些差别，但整体上看，反应涉及的步骤和中间体还是有很多相似之处。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯或4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯就是众多重要的中间体之一。
欧洲专利EP 0521471公开了以4-氟苯甲醛和异丁酰基乙酸甲酯为原料先进行缩合反应、再与硫酸甲基异硫脲环合、经过脱氢、再经氧化和氨解，经过五步才能获得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的合成方法。合成路线如下：
发明内容
本发明目的在于提供一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法，该方法只需一步反应，简单易行，合成路线示意图如下：
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
通式(I)化合物的制备方法，包括使用4-氟苯甲醛、异丁酰基乙酸酯和甲基胍的盐，在氯化亚铜和碳酸氢盐催化作用下反应的步骤。
其中R是C1～C5的烷基。
本发明中C1～C5的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、戊基、异戊基、新戊基，优选甲基或乙基。
本发明中所用的甲基胍的盐优选盐酸甲基胍和硫酸甲基胍，最优选盐酸甲基胍。
本发明中所用的碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明的方法，其中反应中所用的溶剂是非质子极性溶剂，例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺。
本发明的方法，其中4-氟苯甲醛、异丁酰基乙酸酯和甲基胍的盐的摩尔比是1∶1～2∶1.5～2.5。优选为1∶1.2∶1.75。盐酸甲基胍、碳酸氢钠和氯化亚铜的摩尔比为1∶1～2.5∶0.01～0.0001。优选为1∶1∶0.006。
本发明的方法，反应温度为50～140℃。优选为80℃。
本发明的方法，还包括进一步纯化所合成的通式(I)化合物的步骤，该纯化方法可以是任何本领域常规的纯化方法，例如可以在反应完毕后，冷却，加入有机溶剂，例如乙酸乙酯，分出有机层，水层用有机溶剂，例如乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析得产品。
本发明的合成方法，只经过一步反应就完成，简单易行，可以大大节省人力、设备和时间。
具体实施方式
实施例1
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
将4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、异丁酰基乙酸甲酯17.3g(0.12mol)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸甲基胍19.2g(0.175mol)、氯化亚铜0.1g、碳酸氢钠14.7g(0.175mol)，加热于80℃反应10小时。反应完毕，冷却，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，以三氯甲烷为展开剂，硅胶柱层析，得产品8.6g。
1HNMR(CDCl3)δ：1.20(d，6H)；3.0(d，3H)；3.1(m，1H)；3.58(s，3H)；5.38(s，1H)；7.07(m，2H)；7.56(m，2H)
实施例2
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
将4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、异丁酰基乙酸甲酯14.4g(0.1mol)溶于100ml二甲基亚砜中，加入盐酸甲基胍16.4g(0.15mol)、氯化亚铜0.01g、碳酸氢钾15g(0.15mol)，加热于50℃反应13小时。反应完毕，冷却，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，以三氯甲烷为展开剂，硅胶柱层析，得产品6.2g。
1HNMR(CDCl3)δ：1.20(d，6H)；3.0(d，3H)；3.1(m，1H)；3.58(s，3H)；5.38(s，1H)；7.07(m，2H)；7.56(m，2H)
实施例3
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
将4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、异丁酰基乙酸甲酯28.8g(2mol)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸甲基胍27.39g(0.25mol)、氯化亚铜0.99g、碳酸氢钠25.2g(0.3mol)，加热于140℃反应9小时。反应完毕，冷却，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，以三氯甲烷为展开剂，硅胶柱层析，得产品7.3g。
1HNMR(CDCl3)δ：1.20(d，6H)；3.0(d，3H)；3.1(m，1H)；3.58(s，3H)；5.38(s，1H)；7.07(m，2H)；7.56(m，2H)
实施例4
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
将4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、异丁酰基乙酸乙酯19.0g(0.12mol)溶于100ml二甲基亚砜中，加入盐酸甲基胍19.2g(0.175mol)、氯化亚铜0.1g、碳酸氢钠14.7g，加热于80℃反应12小时。反应完毕，冷却，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，以三氯甲烷为展开剂，硅胶柱层析，得产品7.8g。
1HNMR(CDCl3)：1.01(t，3H)；1.25(d，6H)；2.97(s，3H)；3.20(m，1H)；4.06(q，2H)；7.09(m，2H)：7.57(m，2H)
实施例5
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
将4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、异丁酰基乙酸乙酯15.8g(0.1mol)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸甲基胍16.4g(0.15mol)、氯化亚铜0.01g、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)，加热于50℃反应12小时。反应完毕，冷却，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，以三氯甲烷为展开剂，硅胶柱层析，得产品5.8g。
1HNMR(CDCl3)：1.01(t，3H)；1.25(d，6H)；2.97(s，3H)；3.20(m，1H)；4.06(q，2H)；7.09(m，2H)；7.57(m，2H)
实施例6
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
将4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、异丁酰基乙酸乙酯31.6g(0.2mol)溶于100ml二甲基亚砜中，加入盐酸甲基胍27.39g(0.25mol)、氯化亚铜0.99g、碳酸氢钾30g(0.3mol)，加热于140℃反应12小时。反应完毕，冷却，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，以三氯甲烷为展开剂，硅胶柱层析，得产品6.9g。
1HNMR(CDCl3)：1.01(t，3H)；1.25(d，6H)；2.97(s，3H)；3.20(m，1H)；4.06(q，2H)；7.09(m，2H)；7.57(m，2H)。
Claims (10)
1.通式(I)化合物的制备方法，包括使用4-氟苯甲醛、异丁酰基乙酸酯和甲基胍的盐，在氯化亚铜和碳酸氢盐催化作用下反应的步骤：
其中R是C1～C5的烷基。
2.如权利要求1的制备方法，其中的R是甲基或者乙基。
3.如权利要求2的制备方法，其中所述的甲基胍的盐是盐酸甲基胍。
4.如权利要求2的制备方法，其中所述的碳酸氢盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
5.如权利要求2的制备方法，其中反应中所用的溶剂是非质子极性溶剂。
6.如权利要求2的制备方法，其中4-氟苯甲醛、异丁酰基乙酸酯和甲基胍的盐的摩尔比是1∶1～2∶1.5～2.5。
7.如权利要求6的制备方法，其中4-氟苯甲醛、异丁酰基乙酸酯和甲基胍的盐的摩尔比是1∶1.2∶1.75。
8.如权利要求2的制备方法，其中甲基胍的盐、碳酸氢盐和氯化亚铜的摩尔比为1∶1～2.5∶0.01～0.0001。
9.如权利要求8的制备方法，其中甲基胍的盐、碳酸氢盐和氯化亚铜的摩尔比为1∶1∶0.006。
10.如权利要求2的制备方法，其中反应温度为50～140℃。
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