JP5491589B2 - 化学的プロセス - Google Patents

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Description

本発明は、ストロビルリン殺真菌剤であるメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）、及びその新規の前駆体を調製するための方法に関する。
アゾキシストロビンを調製するための方法は、ＷＯ９２／０８７０３（特許文献１）に記載されている。１つの方法において、アゾキシストロビンは、２−シアノフェノールを、メチル（Ｅ）−２−［２−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシアクリレートと反応させることにより調製される。
不斉４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン誘導体を製造する高収率の方法は、ＷＯ０１／７２７１９（特許文献２）に開示されており、そこでは、６−クロロ−４−アリールオキシピリミジンは、任意に、溶媒及び／又は塩基の存在下で、２〜４０モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を添加して、フェノートと反応させる。
ＷＯ９２／０８７０３ ＷＯ０１／７２７１９
本発明は、触媒としてＤＡＢＣＯを用いて、アゾキシストロビン又はアゾキシストロビンの新規のアセタール前駆体を調製する場合に、収率について妥協せずに、ＷＯ０１／７２７１９で意図されているよりも顕著に少ない量のこの比較的高価な触媒を用いることができることの発見に基づいている。製造のコストを減少させるだけでなく、これは、工程廃水中に排出された触媒の量を減少させるという、更なる環境的な利益を有する。
このように、本発明によると、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって：
Figure 0005491589
 ｛式中、Ｗは、メチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3若しくはメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2、又は当該２つの基の混合である｝、
（ａ）式（II）の化合物を：
Figure 0005491589
 ｛式中、Ｗは上記の意味を有する。｝、０．１〜２モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下で、２−シアノフェノール又はその塩（適切には、カリウム２−シアノフェノキシド）と反応させること、或いは
（ｂ）式（III）の化合物を：
Figure 0005491589
 式（IV）の化合物と：
Figure 0005491589
 ｛式中、Ｗは、上記の意味を有する｝、０．１〜２モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下で反応させること、
のいずれかを含んで成る、前記方法が提供される。
具体的な実施態様において、本発明の方法は、式（II）の化合物を：
Figure 0005491589
 ｛式中、Ｗは、上記の意味を有する｝、０．１〜２モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下で、２−シアノフェノール又はその塩（適切には、カリウム２−シアノフェノキシド）と反応させることを含んで成る。
Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2［すなわち、化合物メチル２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエート（本明細書中で「アゾキシストロビンアセタール」と呼ぶ）］である式（Ｉ）の化合物は、新規の化合物であり、本発明の一部を形成する。具体的には、本発明は、実質的に純粋な形態の単離されたアゾキシストロビンアセタールを含む［これは、８５〜１００重量％、好ましくは９０〜１００重量％のアゾキシストロビンアセタールを含んで成る、単離された形態である］。
Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（II）の化合物を用いて、或いはＷがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物を用いて本発明の方法を実施する場合、得られた生成物は、ある割合の、Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（Ｉ）の化合物を含み得る。この方法の条件下で、メチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基からメタノールが除去される可能性があるため、これは起こり得る。同様の理由で、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基とメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基の混合である式（II）の化合物又は式（IV）の化合物を用いて、この方法を実施する場合（本発明は、このような方法を含む）、得られる生成物は、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基とメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基の混合である式（Ｉ）の化合物であるだろう；しかし、当該生成物は、この潜在的なメタノールの除去により、混合出発物質中の（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基の割合から予想されるよりも高い割合の、Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（Ｉ）の化合物を有し得る。後に論じるように、メタノールの除去により、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（Ｉ）の生成物を、Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（Ｉ）の化合物へと変換することが、通常必要とされるので、これは実際の結果ではない。
都合良くは、本発明の方法は、適切な不活性溶媒又は希釈剤中で実施する。これらは、例えば以下のものが挙げられる：脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン及びトリクロロエタン；芳香族複素環溶媒、例えばピリジン又は置換ピリジン、例えば２，６−ジメチルピリジン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン及びアニソール；ケトン、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノン；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−及びｉ−ブチロニトリル並びにベンゾニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン及びヘキサメチルリントリアミド；４級アミン、具体的には、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立にＣ1-10（特に、Ｃ1-8）アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール（特に、フェニル）又はアリール（Ｃ1-4）アルキル（特に、ベンジル）であるか；或いは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の２つ又は３つが、それらが結合する窒素原子と共に結合して、任意に縮合し、任意に第二の窒素環原子を含む１個、２個又は３個の５−、６−又は７−員脂環式環を形成する、式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎのアミン、適切な４級アミンの例は、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ｔ−ブチルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン又は２−ジメチルアミノピリジンである；エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；スルホン、例えばスルホラン（sulpholane）；及び、そのような溶媒及び希釈剤の混合物、並びにそれらの１つ以上ものと水との混合物。特に適切な希釈剤は、ケトン［例えば、メチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノン］、エステル［例えば、酢酸イソプロピル］、４級アミン［例えば、［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）］及びアミド［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド］である。本発明の具体的な側面において、希釈剤としてメチルイソブチルケトンが用いられる。本発明の更なる側面において、希釈剤としてシクロヘキサノンが用いられる。本発明の更なる側面において、希釈剤として酢酸イソプロピルが用いられる。本発明の更なる側面において、希釈剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。本発明の更なる側面において、希釈剤としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）が用いられる。最も適切には、本発明で用いられる希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本発明の更なる実施態様において、水性二相溶媒系中で本方法を実施する。適切には、この実施態様において、式（II）の化合物を２−シアノフェノールと反応させる場合、２−シアノフェノールは塩として存在する。最も適切には、塩はカリウム２−シアノフェノキシドである。有利には、水は反応を通して除去される。このような水性工程における使用に適した共溶媒は、少なくとも部分的に水非混和性の溶媒である溶媒であり、例えばシクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン及び酢酸イソプロピルである。最も適切には、このような水溶液系を用いる場合、２−シアノフェノールの塩はカリウム２−シアノフェノキシドであり、希釈剤はシクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン又は酢酸イソプロピルである。２−シアノフェノールを、カリウム２−シアノフェノキシドの水溶液として、この工程に添加する場合、用いる酸受容体（以下を参照のこと）の量を減少させることができることに留意する。
更に、本発明の方法は、都合良くは、酸受容体の存在下で実施する。適切な酸受容体は、全て通例の無機塩基及び有機塩基である。これらとしては、例えば以下のものが挙げられる：アルカリ土類金属及びアルカリ金属の水酸化物、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩及び水素化物［例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化カルシウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウム］、グアニジン、ホスファジン（phosphazine）（例えば、Liebigs Ann. 1996, 1055-1081を参照のこと）、プロホスファトラン（prophosphatrane）（例えば、ＪＡＣＳ １９９０、９４２１−９４２２を参照のこと）、及び４級アミン［例えば、可能な溶媒又は希釈剤としての上記のもの］。特に適切な酸受容体は、アルカリ土類金属及びアルカリ金属の炭酸塩、特に炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム、並びに４級アミン１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンである。最も適切には、酸受容体は炭酸カリウムである。最も適切には、本発明は、酸受容体として、炭酸カリウムと共に、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実施する。
本発明の方法は、０．１〜２モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、すなわち０．１超で２モル％未満のＤＡＢＣＯの存在下で実施する。好ましくは、それは、０．２〜２モル％のＤＡＢＣＯの存在下で実施する。０．１又は０．２〜２、０．１又は０．２〜１．９、０．１又は０．２〜１．８、０．１又は０．２〜１．７、０．１又は０．２〜１．６、及び０．１又は０．２〜１．５モル％の任意の量のＤＡＢＣＯは適切であるが、本発明は、用いるＤＡＢＣＯの量が０．２〜１．４モル％において特に有利である。通常、それは、０．５〜１．４モル％、典型的には０．８〜１．２モル％、例えば約１モル％であるだろう。
本発明の特定の実施態様において、本方法は、希釈剤としてメチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に、約１モル％のＤＡＢＣＯの存在下で実施する。最も適切には、希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。適切には、酸受容体は、炭酸カリウムであるだろう。
本発明の方法を実施する際に、反応温度は、相対的に広い範囲内で変わり得る。選択される温度は、溶媒又は希釈剤の性質、例えばその沸点及び／又は所望の反応を促進する有効性、及び反応が実施される速度に依存するだろう。任意の所定の溶媒又は希釈剤において、反応は、より低い温度でより遅く進行する傾向にあるだろう。一般的に、反応は、０〜１２０℃の温度、適切には４０〜１００℃の温度、典型的には４５〜９５℃、例えば６０〜８５℃の温度で実施され得る。
本発明の方法を実施するために、１モルの式（II）の化合物あたり、０．８〜４モル、通常０．９５〜１．２モルの２−シアノフェノールを用いる；１モルの式（III）の化合物あたり、同様の量（０．８〜４モル、通常０．９５〜１．２モル）の式（IV）の化合物を用いる。
都合良くは、本発明の方法は、塩基と共に、好ましくは溶媒又は希釈剤の存在下で、反応の成分の１つを混合することにより実施する。その後、適切な場合、溶媒又は希釈剤の存在下で、他の成分を添加し、通常高温で当該混合物を撹拌する。任意の段階でＤＡＢＣＯ触媒を添加することができるが、これは高い生成物収量を促進する傾向があるので、好ましくは最後の成分として添加する。反応が完了したと判断された後、反応混合物をワークアップし、当業者に周知の従来の方法を用いて生成物を単離する。
２−シアノフェノールは、市販の物質である。
Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3である式（II）の化合物、及びＷがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である式（II）の化合物は、３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンから得られる）の４，６−ジクロロピリミジンとの反応から、ＷＯ９２／０８７０３に記載のように調製することができる。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（II）の化合物は、ＷＯ９２／０８７０３又はＷＯ９８／０７７０７に記載されているように、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（II）の化合物からメタノールを除去することにより（すなわち、脱メタノリシス（demethanolysis）により）、調製することもできる。Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（II）の化合物は、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物を、４，６−ジクロロピリミジンと反応させることにより、ＧＢ−Ａ−２２９１８７４に記載されているように調製することができる。これは、既知の方法により使用の前に精製することができ、或いは、前の反応から未精製状態で、例えば「ワン−ポット」反応で用いることができる。
Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物は、ＧＢ−Ａ−２２９１８７４に記載されているように、３−（α−メトキシ）メチレン−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンから調製することができる。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（IV）の化合物は、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物の脱メタノリシスにより調製することができる。この場合、フェノール基は、例えば脱メタノリシスの前のベンジル化により保護し、その後の脱保護される必要がある。
更なる側面において、本発明は、以下の段階：
（ｉ）Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物を、その後の脱メタノリシスの間の反応からその化合物のヒドロキシル基を保護する試薬と反応させる段階；
（ii）段階（ｉ）において形成されたヒドロキシル保護化合物からメタノールを除去する段階；及び
（iii）段階（ｉ）において形成されたヒドロキシル保護基を除去し、Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（IV）の化合物を形成させる段階、
を含んで成る、Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（IV）の化合物を調製するための方法を含む。
前記方法の段階（ｉ）において、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物を、標準的な保護試薬、例えばハロゲン化ベンジル又は置換ハロゲン化ベンジル［例えば、２−ニトロベンジルハロゲン化物］、例えば臭化ベンジル又は２−ニトロベンジル臭化物と、都合良くは適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び適切な塩基、例えば炭酸カリウム中で反応させて、式（Ｖ）の化合物：
Figure 0005491589
 ｛式中、Ｑは保護基、例えばベンジル又は２−ニトロベンジルである｝、を形成させる。
前記方法の段階（ii）において、任意の適切な物理的又は化学的手段により、例えばＷＯ９２／０８７０３又はＷＯ９８／０７７０７に記載されているように、メタノールを除去する。都合良くは、それは、式（Ｖ）の化合物を、無水酢酸の存在下で、たとえば２０℃〜１１０℃、典型的には２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲の温度、例えば約４０℃で、メタンスルホン酸により処理することにより、除去される。
前記方法の段階（iii）において、保護基を除去するための任意の標準的な方法により、例えば周囲温度での酢酸エチル中の１０％のパラジウム／炭素触媒による水素を用いた還元法により、保護基は除去することができる。
本発明は、Ｑが保護基である式（Ｖ）の新規の中間体、具体的には、Ｑがベンジルである式（Ｖ）の中間体［すなわち、化合物メチル２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３，３−ジメトキシプロパノエート］も含む。より具体的には、本発明は、実質的に純粋な形態の単離されたメチル２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３，３−ジメトキシプロパノエート［すなわち、８５〜１００重量％、好ましくは９０〜１００重量％のメチル２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３，３−ジメトキシプロパノエートを含んで成る単離された形態］を含む。
以下の実施例は、本発明を例示する。実施例をとおして、以下の省略が用いられる：
Figure 0005491589
実施例１
この実施例は、ＤＡＢＣＯの減少した濃度の効果を示すために設計された一連の実験について説明する。
ａ）２モル％のＤＡＢＣＯを用いたＤＭＦ中での、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ、０．００５モル）の溶液を添加した。この混合物を、８０℃まで加熱し、この温度で６０分間保持した。減圧蒸留により、ＤＭＦを除去した。トルエン（１６０ｍｌ）及び水（２６５ｍｌ）を蒸留残渣に添加し、この２相混合物を７０〜８０℃まで加熱した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。トルエン溶液（２３７．８ｇ）は、理論上、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．３％ｗ／ｗ）を９７．５％含んでいた。
ｂ）１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−（２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２８ｇ、０．００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を、８０℃まで加熱し、この温度で６０分間保持した。減圧蒸留により、ＤＭＦを除去した。トルエン（１６０ｍｌ）及び水（２６５ｍｌ）を蒸留残渣に添加し、この２相混合物を７０〜８０℃まで加熱した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方水相を分離した。トルエン溶液（２２７．９ｇ）は、理論上、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４３．６％ｗ／ｗ）を９８．７％含んでいた。
ｃ）０．２モル％のＤＡＢＣＯを用いたＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．０５６ｇ、０．０００５モル）の溶液を添加した。この混合物を、８０℃まで加熱し、この温度で３００分間保持した。減圧蒸留により、ＤＭＦを除去した。トルエン（１６０ｍｌ）及び水（２６５ｍｌ）を６０℃で蒸留残渣に添加し、この２相混合物を７０〜８０℃まで加熱した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方水相を分離した。トルエン溶液（２４３．１ｇ）は、理論上、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３８．６％ｗ／ｗ）を９３．１％含んでいた。
ｄ）０．１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．０２８ｇ、０．０００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を、８０℃まで加熱し、この温度で３００分間保持した。減圧蒸留により、ＤＭＦを除去した。トルエン（１６０ｍｌ）を蒸留残渣に添加し、７０〜８０℃の温度を保持し、その後６０℃まで加熱した水（２６５ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で４０分間撹拌し、その後静置し、下方水相を分離した。トルエン溶液（２２６．７ｇ）は、理論上、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．５％ｗ／ｗ）を９３．４％含んでいた。
ｅ）ＤＡＢＣＯが存在しないＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約８０℃まで加熱し、この温度で８時間保持した。１００℃の最大温度までの減圧蒸留により、ＤＭＦを除去した。トルエン（１６０ｍｌ）を蒸留残渣に添加し、６０〜７０℃の温度を保持し、その後６０℃まで加熱した水（２６５ｍｌ）を添加し、再び６０〜７０℃の温度を保持した。この混合物を８０℃で４０分間撹拌し、その後静置し、下方水相を分離した。トルエン溶液（２２３．３ｇ）は、理論上、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３８．８％ｗ／ｗ）を８６．６％含んでいた。
これらの実験の結果の概要を、以下の表に示す：
Figure 0005491589
表に示すように、驚いたことに、ＤＡＢＣＯ濃度が２モル％未満に減少した場合に、当該方法において形成されたアゾキシストロビンの収率は、大きく減少しなかった：０．１モル％のＤＡＢＣＯの濃度でさえも、理論上の９３．４％の収率を得るのに十分だった。更に、ＤＡＢＣＯを含まない実験でははるかに低い収率が得られるだけでなく、それは、０．１モル％及び０．２モル％のＤＡＢＣＯに対する５時間、並びに１．０モル％及び２．０モル％のＤＡＢＣＯに対する６０分間と比較して、この点に達するまで８時間を必要とすることにも留意する（この観点において、１．０モル％のＤＡＢＣＯを含む実験は、驚くべきことに、２．０モル％のＤＡＢＣＯを含む実験と同じ時間において、同様の収率が得られることにも留意する）。
実施例２
様々な溶媒を用いる場合に、低い濃度のＤＡＢＣＯにより得られる収率を調査するために、更なる個別の実験を実施した。更に、実施例２ｃ）において、メチル２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエートに関する特性データが得られる。
ａ）１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＤＭＦ中の２−シアノフェノール及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリングによるアゾキシストロビンの調製。
ＤＭＦ（約１００ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９６．２ｇ；ＷＯ９２／０８７０３に記載されているように調製した）の溶液に、２−シアノフェノールＤＭＦ溶液（５０％ｗ／ｗで７８．５ｇ ２−シアノフェノール）のＤＭＦ溶液を添加し、その後炭酸カリウム（６３．５ｇ）及びＤＡＢＣＯ（０．３４ｇ）を添加した。この混合物を、８０℃まで加熱し、７５分間保持した。１００℃の最終温度までの減圧蒸留により、ＤＭＦを除去した。
トルエン（１６５．８ｇ）を、蒸留残渣に入れ、熱水（３１８．６ｇ）を添加し８０℃で３０分間撹拌する前に、温度を７５℃とした。水相を除去し、その後、トルエン層をサンプリングし、分析した。メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）の溶液収率は、９０．０％であった。減圧下で、トルエンを蒸留した。メタノール（８８ｇ）を７０℃で蒸留残渣に添加し、その混合物を＜５℃に冷却し、ろ過し、そのケーキをメタノールで洗って（２×３０ｍｌ）、乾燥後にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートを得た（８３．２％の収率）。
ｂ）０．９モル％のＤＡＢＣＯを用いたシクロヘキサノン中の２−シアノフェノール及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリングによるアゾキシストロビンの調製。
シクロヘキサノン（約８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（６４．４ｇ；ＷＯ９２／０８７０３に記載されているように調製した）の溶液に、２−シアノフェノール（２６．６ｇ）及びシクロヘキサノン（２６．６ｇ）を添加した。この混合物を５０℃まで加熱し、シクロヘキサノン（２ｇ）中のＤＡＢＣＯ（０．２ｇ）及び炭酸カリウム（４２．４ｇ）を入れた。反応物を９０℃まで加熱し、３時間保持した。温度を５０〜６０℃に調整し、熱水（８８ｇ）を添加し、１５分間撹拌し、水相を分離した。シクロヘキサノン層の分析により、９１．３％の収率のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）が得られた。シクロヘキサノンを減圧蒸留により除去し、蒸留残渣に８０℃でメタノール（５９ｇ）を添加した。メタノール溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却し、ろ過し、そのケーキをメタノールで洗い（２×１５．８ｇ）、乾燥後にメチル（Ｅ）− ２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（８７．０％の収率）を得た。
ｃ）１．０モル％のＤＡＢＣＯを用いたシクロヘキサノン中の２−シアノフェノール及びメチル２−（２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエートのカップリングによる、アゾキシストロビン及びアゾキシストロビンアセタールの調製。
メチル２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエート（４３ｇ）及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（６．１ｇ）（ＷＯ９２／０８７０３に記載されているように調製した）を含む粗混合物（５３ｇ）を、シクロヘキサノン（１５６ｇ）中に溶解した。炭酸カリウム（２１．９ｇ）、２−シアノフェノール（１５．６ｇ）及びＤＡＢＣＯ（０．１４ｇ）を添加し、その混合物を９０℃まで加熱し、４時間この温度を保持した。水（１００ｍｌ）を９０℃で添加し、その混合物を１０分間撹拌し、静置して、水相を分離した。塩酸水溶液（１％）及び塩化ナトリウム（１０ｇ）を添加し、その混合物を撹拌し、静置し、水層を除去した。シクロヘキサノン溶液の分析は、メチル２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエート（７３％）及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（２７％）を明らかにした。
以下の式を有する、メチル２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエート（Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である化合物（Ｉ））のための特性データ：
Figure 0005491589
Figure 0005491589
上記の表において：
ＡｒＨは、フェニル環に結合した水素である；
帰属欄中のボールド体で示された水素は、特定のシグナルに関連するものである；
「ｍ」は、多重項シグナルを意味する；個々の水素シグナルは、完全に分解されていない；
「ｄ」は、二重項を意味する；
「ｓ」は、一重項を意味する；
積分は、シグナルに関連する水素の数を示す；
ピリミジン水素は、ＰｙＨｘとして示され、ｘは水素のピリミジン環への結合の位置を示す。
メチル２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，３−ジメトキシプロパノエートのいくつかの試料の示差走査熱量測定は、約１２９℃で融解吸熱を示し、その直後発熱遷移及び約１３９℃での別の融解吸熱を示す。この挙動は、この物質の１つ（又はそれ以上）の多形相の存在の強く示し、主な多形体は、結晶化溶媒及び条件に依存する。１２９℃の遷移前及び後の粉末Ｘ線回折は、異なる結晶形が存在することを示している。
ｄ）１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ／水中の２−シアノフェノール及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリングによるアゾキシストロビンの調製。
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９７．１％の強度で２０ｇ；ＷＯ９２／０８７０３に記載されているように調製した）を、ＭＩＢＫ（７７ｍｌ）及び水（１１ｍｌ）に添加し、その後２−シアノフェノール（８．０ｇ）、ＤＡＢＣＯ（０．０７ｇ）及び炭酸カリウム（１４．１ｇ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、反応の終わりを観察した（８時間後に完了）。反応混合物を、８０℃の水で洗った。ＭＩＢＫ層の分析は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）の９５．７％の収率を明らかにした。
ｅ）１．５モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ中の２−シアノフェノール及びメチル（Ｅ）−２−（２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリングによるアゾキシストロビンの調製。
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９７．７％強度で９８．４ｇ；ＷＯ９２／０８７０３に記載されているように調製した）を、ＭＩＢＫ（２１４ｇ）に添加し、４５〜５０℃まで加熱した。２−シアノフェノール（４０．１ｇ）、炭酸カリウム（６３．４ｇ）及びＤＡＢＣＯ（０．５１ｇ）を添加し、温度を８０℃まで上昇させて、この温度で４．５時間保持した。水（３１６ｇ）を添加し、静置し水層を分離する前に、撹拌を３０分間継続した。ＭＩＢＫ溶液の分析は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）の９７．２％の収率を明らかにした。
ｆ）１．５モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ／水中の２−シアノフェノール及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリングによるアゾキシストロビンの調製。
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９７．７％強度で９８．４ｇ；ＷＯ９２／０８７０３に記載されているように調製した）を、ＭＩＢＫ（２１０ｇ）及び水（３８．３ｇ）に添加し、４５〜５０℃まで加熱した。２−シアノフェノール（４０．１ｇ）、炭酸カリウム（６３．４ｇ）及びＤＡＢＣＯ（０．５１ｇ）を添加し、温度を８０℃まで上昇させて、５．５時間保持した。水（３１６ｇ）を添加し、静置し水層を分離する前に、撹拌を３０分間継続した。ＭＩＢＫ溶液の分析は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）の９１．８％の収率を明らかにした。
ｇ）１．３モル％ＤＡＢＣＯを用いた酢酸イソプロピル中のメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング
２−シアノフェノール（９９％で１５．０２ｇ、０．１２５モル）、炭酸カリウム（２３．３９ｇ、０．１６９モル）、メチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（９８．３％で４０．６１ｇ、０．１１３モル）（これは、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．６９ｇ、０．００２２モル）を含んでいた）及び最後にＤＡＢＣＯ（０．１７２ｇ、０．００１５モル）を、順に酢酸イソプロピル（８０ｇ）に添加した。更なる量の酢酸イソプロピル（８０．３ｇ）を添加し、この混合物を６．５時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、一晩置いた後に、５℃まで更に冷却し、１時間保持し、その後ろ過した。ろ過ケーキは水（２×１００ｇ）で洗ったスラリーであり、その後減圧下（４５℃、４００ｍｂａｒ）で乾燥した。乾燥した固体は、理論上７４．１％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（９０．８％ｗ／ｗ）及び理論上２．１％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（２．４１％ｗ／ｗ）を含んでいた。酢酸イソプロピルろ液は、理論上８．７５％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（３．４４％ｗ／ｗ）及び理論上４．９５％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１．８％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上８９．８％であった。
ｈ）１．３モル％のＤＡＢＣＯを用いたシクロヘキサノン中のメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング
２−シアノフェノール（９９％で１５．０２ｇ、０．１２５モル）、炭酸カリウム（２３．３９ｇ、０．１６９モル）、メチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（９８．３％で４０．６１ｇ、０．１１３モル）（これは、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．６９ｇ、０．００２２モル）を含んでいた）及び最後にＤＡＢＣＯ（０．１７２ｇ、０．００１５モル）を、順にシクロヘキサノン（７５．６ｇ）に添加した。更なる量のシクロヘキサノン（７６．３ｇ）を添加し、この混合物を１４０分間９０℃まで加熱した。減圧蒸留により、シクロヘキサノンを除去した。水（１００ｇ）及びジクロロメタン（２００ｇ）を蒸留残渣に添加し、得られた混合物を６０℃まで加熱し、３０分間保持した。この混合物をろ過し、相を分離した。ジクロロメタンを有機相から蒸留し、茶色の油状固体を得、これをメタノール（２０ｍｌ）でトリチュレートし、明るいベージュ色の固体を得た。一部のメタノールを減圧して除去し、水（１２５ｇ）を添加した。得られたスラリーをろ過し、ろ紙上で吸引乾燥し、その後減圧して乾燥した（４５℃、４００ｍｂａｒ）。乾燥した固体は、理論上７４．０％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（８１．１９％ｗ／ｗ）、及び理論上１８．３％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１８．５５％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上９２．３％であった。
ｉ）１．０モル％のＤＡＢＣＯを用い、塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）を用いた、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％で６５．４ｇ、０．２モル）、２−シアノフェノール（９７．５％で２６．８ｇ、０．２２モル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）（９９％で３６．９ｇ、０．２４モル）を含むスラリーを、５０〜６０℃まで加熱した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２２４ｇ、０．００２モル）の溶液を添加した。反応が完了するまで（３時間）、混合物をこの温度で撹拌した。９０℃までの減圧蒸留により、溶媒を除去した。トルエン（１３０ｍｌ）を蒸留残渣に添加し、温度を７０〜８０℃に保持し、その後水（２１０ｍｌ）を添加し、前記の温度に保持した。混合物を８０℃で１０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。トルエン溶液（１８０．２ｇ）は、理論上８７．４％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３９．１％ｗ／ｗ）を含んでいた。
ｊ）１．０モル％のＤＡＢＣＯを用いた、酢酸イソプロピル中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
酢酸イソプロピル（１３０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２８ｇ、０．００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を８０℃まで加熱して、この温度で３６０分間保持した。８０℃の最大温度までの減圧蒸留により、酢酸イソプロピルを除去した。トルエン（１６０ｍｌ）を蒸留残渣に添加し、この温度を６０〜７０℃に保持し、その後６０℃まで加熱した水（２６５ｍｌ）を添加し、再び６０〜７０℃の温度に保持した。この混合物を８０℃で４０分間撹拌し、その後静置し、下方水相を分離した。トルエン溶液（２２９．８ｇ）は、理論上９４．２％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．２％ｗ／ｗ）を含んでいた。
ｋ）１．３モル％のＤＡＢＣＯを用いた、酢酸イソプロピル中のメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング
２−シアノフェノール（９９％で１５．０２ｇ、０．１２５モル）、炭酸カリウム（９８％で１８．３ｇ、０．１３モル）及びメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（９８．８４％で４０．３９ｇ、０．１１３モル）（これは、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．２９ｇ、９．１×１０-4モル）を含んでいた）を、順に室温で酢酸イソプロピル（１６０．３ｇ）に添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、１０分間保持した。ＤＡＢＣＯ（０．１７２ｇ、０．００１５モル）を添加し、この混合物を加熱還流（〜９０℃）した。この反応は６時間で完了した。この混合物を８５℃まで冷却し、温度が７５℃未満にならないように、水（１００ｇ）をゆっくりと添加した。１５分間撹拌した後に、反応を静置し、水相を分離した。同様の方法で、第二の水洗浄（１００ｇ）を適用した。洗浄した有機相（２０１．６ｇ）は、理論上９１．４５％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（２２．５％ｗ／ｗ）及び理論上４．４％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１．００％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上９５．８５％であった。
上記から分かるように、実施例２ａ）〜ｋ）に記載した方法において用いる条件は、優れた収率のアゾキシストロビンを与える。
実施例３
この実施例は、成分の添加の順序が、得られたアゾキシストロビンの収率に対して相違をもたらすかどうかを調べるために実施する実験に関する。具体的には、この実施例は、ＤＡＢＣＯを最後の成分として添加する場合に、収率がより高くなるかどうかについて調べる。
ａ）２−シアノフェノールの後、すなわち最後に添加する１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２８ｇ、０．００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を８０℃まで加熱し、この温度で３６０分間保持した。水（３００ｍｌ）をこの反応に入れ、７０〜８０℃の範囲の温度を保持した。この混合物を７０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３５．３ｇ）は、理論上９５．８％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．０％ｗ／ｗ）を含んでいた。
ｂ）２−シアノフェノールの前に添加する１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）及び炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）を含むスラリーに、ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２８ｇ、０．００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を約６０℃まで加熱し、その後２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を入れた。この混合物を８０℃まで加熱し、この温度で３５０分間保持した。この反応混合物を一晩で室温まで冷却し、その後８０℃まで再加熱した。水（３００ｍｌ）をこの反応に入れ、７０〜８０℃の範囲の温度に保持した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３７．５ｇ）は、理論上９１．９％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３９．０％ｗ／ｗ）を含んでいた。
ｃ）２−シアノフェノールの後、すなわち最後に添加する１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含むスラリーを、約６０℃まで加熱した。ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２８ｇ、０．００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を８０℃まで加熱し、この温度で２４０分間保持した（反応の終わりに残った（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートは、ＧＣ上で４．４面積％であった）。６０℃の水（３００ｍｌ）をこの反応に入れ、７０〜８０℃の範囲の温度を保持した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３７．１ｇ）は、理論上８９．１％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３８．７％ｗ／ｗ）を含んでいた。
ｄ）２−シアノフェノールの前に添加する１モル％のＤＡＢＣＯを用いたＭＩＢＫ中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）及び炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）を含むスラリーに、ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．２８ｇ、０．００２５モル）の溶液を添加した。この混合物を約６０℃まで加熱し、その後２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を入れた。この混合物を８０℃まで加熱し、この温度で３６０分間保持した（反応の終わりに残った（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートは、ＧＣ上で５．８面積％であった）。６０℃の水（３００ｍｌ）をこの反応に入れ、７０〜８０℃の範囲の温度に保持した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３２．６ｇ）は、理論上８１．６％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３５．３％ｗ／ｗ）を含んでいた。
更に、比較を提供するために、以下の実施例３ｅ）は、より高い濃度のＤＡＢＣＯを用いる場合（２モル％）に予想される収率の指示を与える：
ｅ）２モル％のＤＡＢＣＯを用いるＭＩＢＫ中でのメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの２−シアノフェノールとのカップリング。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）及び炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）を含むスラリーに、ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ、０．００５モル）の溶液を添加した。この混合物を約６０℃まで加熱し、その後２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を入れた。この混合物を８０℃まで加熱し、この温度で２８０分間保持した。水（３００ｍｌ）をこの反応に入れ、７０〜８０℃の範囲の温度を保持した。この混合物を４０分間撹拌し、その後静置し、下方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３７．０ｇ）は、理論上９４．５％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４０．２％ｗ／ｗ）を含んでいた。
これらの実験の結果の概要を、以下の表に示す：
Figure 0005491589
表から分かるように、驚くべきことに、この方法で回収されたアゾキシストロビンの収率は、２−シアノフェノールの後にＤＡＢＣＯを添加した場合に増大した。
実施例３ｅ（２．０モル％のＤＡＢＣＯ）の、実施例３ａ及び３ｂ（１．０モル％のＤＡＢＣＯ）との比較は、異なる溶媒（ＤＭＦ）中で実施例１において既に得られた結果を裏付けることに留意する：１．０モル％のＤＡＢＣＯにより完了した実験の収率は、驚くべきことに、２．０モル％のＤＡＢＣＯを用いて得られた収率に匹敵する。
実施例４
この実施例は水溶液系で実施した実験に関する。
ａ）カリウム２−シアノフェノキシド溶液の後、すなわち最後に添加する１．０モル％のＤＡＢＣＯを用いた酢酸イソプロピル中でのメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング
酢酸イソプロピル（１６１．３ｇ）中のメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（９９％で４０．６ｇ、０．１１３モル）の撹拌溶液を５０℃まで加熱し、その後カリウム２−シアノフェノキシド（４６．０％で３２．４４ｇ、０．１２６モル）の水溶液を添加し、その後炭酸カリウムの水溶液（４０％で５．９５ｇ、０．０１７モル）及びＤＡＢＣＯの水溶液（２０％で０．６４４ｇ、０．００１１５モル）を添加した。この混合物を、還流下で５．５時間撹拌し、その間還流温度を８２℃〜８８℃に増大させた。水をディーン・スターク・トラップ（Dean and Stark Trap）中で除去した。反応混合物を７０℃の水（１００ｍｌ）で洗い、その後７０℃の１％のＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗った。酢酸イソプロピル溶液（１６４．３ｇ）は、理論上７５．４％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（２２．０５％ｗ／ｗ）、及び理論上１１％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３．０４％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上８６．４％であった。
ｂ）カリウム２−シアノフェノキシド溶液の後、すなわち最後に添加する１．４モル％のＤＡＢＣＯを用いた酢酸イソプロピル中でのメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（８．５２ｇ、０．０２６６モル）を含むメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（８３．７２％で９６．０ｇ、０．２２８モル）及び酢酸イソプロピル（３０５．４ｇ）の混合物を、５０℃まで加熱した。炭酸カリウム（９８％で２７ｇ、０．１９モル）及びカリウム２−シアノフェノキシド水溶液（５０％で９０．０ｇ、０．２８６モル）を添加し、その後ＤＡＢＣＯの水溶液（５％で８．１７ｇ、０．００３６モル）を添加した。反応混合物を還流しながら２２５分間加熱した。反応の間、ディーン・スターク・トラップ中で水を除去した。この混合物を７５℃まで冷却し、水（２４１．１ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物を７５℃で２０分間撹拌し、静置し、水相を除去した。この酢酸イソプロピル溶液に、第二の量の水（９９．２ｇ）を添加した。この混合物を７５℃で３０分間撹拌し、静置し、水相を除去した。有機相（３５３．１ｇ）は、理論上７２．６％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（２２．８％ｗ／ｗ）、及び理論上１５．４％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４．４７％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上８８％であった。
ｃ）カリウム２−シアノフェノキシド溶液の後、すなわち最後に添加する１．４モル％のＤＡＢＣＯを用いた酢酸イソプロピル中でのメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（６．１６ｇ、０．０１９モル）を含むメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（８３．７２％で６９．４ｇ、０．１６５モル）及び酢酸イソプロピル（２２０．８ｇ）の混合物を、５０℃まで加熱し、この温度で１０分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（４０％で１９．５ｇ、０．０５６５モル）、その後カリウム２−シアノフェノキシド水溶液（５０％で６５．０ｇ、０．２０７モル）。最後に、ＤＡＢＣＯの水溶液（５．０％で５．９１ｇ、０．００２６モル）を添加した。反応混合物を還流しながら３００分間加熱した。反応の間、ディーン・スターク・トラップ中で水を除去した。この混合物を７０〜７５℃まで冷却し、水（１７４．５ｇ）をゆっくりと添加し、この温度を保持した。この混合物を７５℃で２０分間撹拌し、静置し、水相を除去した。この酢酸イソプロピル溶液に、第二の量の水（７１．７ｇ）を添加した。この混合物を７５℃で２０分間撹拌し、静置し、水相を除去した。有機相（２３３．１ｇ）は、理論上７３％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（２５．０９％ｗ／ｗ）、及び理論上１５．６％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４．９６％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上８８．６％であった。
ｄ）カリウム２−シアノフェノキシド溶液の前に添加する１．４モル％のＤＡＢＣＯを用いた酢酸イソプロピル中でのメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエートの２−シアノフェノールとのカップリング。
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（８．７８ｇ、０．０２７４モル）を含むメチル２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（８３．７２％で９９．０ｇ、０．２３５モル）及び酢酸イソプロピル（３１４．９ｇ）の混合物を、５０℃まで加熱し、この温度で１０分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（４０％で２７．８ｇ、０．０８１モル）、その後ＤＡＢＣＯの水溶液（５％で８．４２ｇ、０．００３８モル）を添加した。最後に、カリウム２−シアノフェノキシド水溶液（５０％で９２．８ｇ、０．２９５モル）を入れた。反応混合物を還流しながら２６０分間加熱した。反応の間、ディーン・スターク・トラップ中で水を除去した。この混合物を７０℃まで冷却し、水（２４９ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物を７５℃で２０分間撹拌し、静置し、水相を除去した。この酢酸イソプロピル溶液に、第二の量の水（１０２．３ｇ）を添加した。この混合物を７５℃で２０分間撹拌し、静置し、水相を除去した。有機相（３７３．２ｇ）は、理論上６８％のメチル２−［２−［６−（２−シアノフェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル］−３，３−ジメトキシプロパノエート（２０．８％ｗ／ｗ）、及び理論上１２．４％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３．５２％ｗ／ｗ）を含んでいた。Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である化合物（Ｉ）の合わせた収率は、理論上８０．４％であった。
これらの実験の結果の概要を、以下の表に示す：
Figure 0005491589
本発明の方法は、水溶液系でも実施することができることが、これらの結果から分かる。更に、ＤＡＢＣＯの添加の順序の観点から、実施例３から分かる驚くべき結果は、水溶液系において理解される−２−シアノフェノール（カリウム２−シアノフェノキシドの形態）の後、すなわち最後のＤＡＢＣＯの添加は、前にそれを添加するよりもより高い収率を提供する。
実施例５
メチル（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（メトキシ）アクリレートの調製。
段階１：メチル２−［（２−ベンジルオキシ）フェニル］−（３，３−ジメトキシ）プロパノエートの調製。
粗メチル２−（２−ヒドロキシフェニル）−３，３−（ジメトキシ）プロパノエート（１５ｇ）、ＤＭＦ（８２ｇ）及び炭酸カリウム８．７を室温で撹拌し、１５分間にわたって臭化ベンジル（９．８ｇ）を添加した。６時間後に、更なる量の臭化ベンジル（１．０ｇ）を添加した。一晩撹拌した後、水（２００ｍｌ）を添加した。形成された固体を、吸引ろ過により単離し、水で洗い、ろ紙上で吸引乾燥し、メチル２−［（２−ベンジルオキシ）フェニル］−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート（５７％）を得た。
段階２：メチル（Ｅ）−２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシアクリレートの調製。
無水酢酸（７．０ｇ）中のメチル２−［（２−ベンジルオキシ）フェニル］−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート（５ｇ；段階１から）の溶液を、４０℃まで加熱し、メタンスルホン酸（０．３３ｇ）を添加した。９０分後、この混合物を室温まで冷却し、トルエン（２５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を水（３×７５ｍｌ）で洗い、その後トルエンを減圧して蒸発させ、液体を得た。一晩置いた後、結晶が形成した。これらは、ろ過により単離された。更なる濃縮及びエタノールによるトリチュレートの後に、ろ液から第二のクロップを単離した。メチル（Ｅ）−２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシアクリレートの合わせた収率は、４４％であった。
段階３：メチル（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ）フェニル−３−メトキシアクリレートの調製。
減圧の適用により、酢酸エチル（２５ｍｌ）を脱気し、窒素でパージした。メチル（Ｅ）−２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシアクリレート（０．８ｇ）及び木炭上のパラジウム（０．０２ｇ）を、酢酸メチル（１０ｍｌ）中に添加した。窒素雰囲気を水素で置換し、反応物を周囲温度で撹拌した。約４０時間後に、触媒をろ過し、反応を新たな触媒（０．０２ｇ）を用いて再開した。２時間後に、反応を完了した。反応フラスコを窒素でパージした。触媒をろ過し、酢酸エチルで洗い、ろ液を混合し、洗浄液を減圧下で蒸発させ、油としてメチル（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ）フェニル−３−メトキシアクリレートを得た。これは、放置すると結晶化した。
以下の式を有する、メチル２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３，３−ジメトキシプロパノエートに関する特性データ（表５を参照のこと）（Ｑがベンジルである化合物（Ｖ））：
Figure 0005491589
Figure 0005491589
以下の式を有する、メチル（Ｅ）−２−（２−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシアクリレートに関する特性データ（表６を参照のこと）：
Figure 0005491589
Figure 0005491589
以下の式を有する、メチル（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ）フェニル−３−メトキシアクリレート（Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である化合物（IV））に関する特定データ（表７を参照のこと）：
Figure 0005491589
Figure 0005491589
上記の表において：
ＡｒＨは、フェニル環に結合した水素である、
帰属欄中のボールド体で示された水素は、特定のシグナルに関連するものである、
「ｍ」は、多重項シグナルを意味する；個々の水素シグナルは、完全に分解されていない、
「ｄ」は、二重項を意味する；
「ｓ」は、一重項を意味する；
積分は、シグナルに関連する水素の数を示す。

Claims (1)

  1. Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（IV）の化合物
    Figure 0005491589
     を調製するための方法であって、
    （ｉ）Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（IV）の化合物を、その後の脱メタノール分解時に当該化合物のヒドロキシル基を反応から保護する試薬と反応させ、
    （ii）（ｉ）で形成されたヒドロキシル保護化合物からメタノールを除去し、
    （iii）（ｉ）で形成されたヒドロキシル保護基を除去することにより、Ｗがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（IV）の化合物を形成する
    ことを含む方法。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0619941D0 (en) 2006-10-09 2006-11-15 Syngenta Ltd Chemical process
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
IL181125A0 (en) * 2007-02-01 2007-07-04 Maktheshim Chemical Works Ltd Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2-
CN102276538B (zh) * 2011-08-12 2015-01-28 河北威远生化农药有限公司 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法
JP2015083541A (ja) * 2012-02-03 2015-04-30 アグロカネショウ株式会社 対称性４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法
KR20130136671A (ko) 2012-06-05 2013-12-13 삼성디스플레이 주식회사 정전 용량 방식의 터치 패널 센서 및 이를 포함하는 터치 패널 표시 장치
CN102690237A (zh) * 2012-06-11 2012-09-26 江西中科合臣实业有限公司 一种合成高纯度嘧菌酯的方法
CN103214423B (zh) * 2013-03-20 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
CN103265496B (zh) 2013-05-16 2015-02-25 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
TWI621614B (zh) 2013-05-28 2018-04-21 科麥農股份有限公司 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
WO2014203270A2 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of acrylate derivatives
CN103467387B (zh) 2013-09-05 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
CN104672146A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 上海泰禾化工有限公司 一种新的高产率制备嘧菌酯的方法
WO2015102016A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3,3- dimethoxypropionate
CN104292102A (zh) * 2014-07-29 2015-01-21 浙江颖欣化工有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN104230819B (zh) * 2014-09-16 2017-05-03 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104230821B (zh) * 2014-09-16 2016-07-06 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104230822B (zh) * 2014-09-16 2017-03-08 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104230820B (zh) * 2014-09-16 2016-09-28 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104974097B (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN107235920A (zh) * 2017-07-29 2017-10-10 江苏绿叶农化有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN109721548B (zh) * 2017-10-31 2020-11-13 南通泰禾化工股份有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
CN110294716B (zh) 2018-03-23 2021-05-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法
CN109529928B (zh) * 2018-11-16 2021-06-29 河北威远生物化工有限公司 一种催化剂体系及利用其制备嘧菌酯或其中间体的方法
TWI705961B (zh) * 2018-11-28 2020-10-01 興農股份有限公司 亞托敏的製備方法
US20220185784A1 (en) * 2019-04-18 2022-06-16 Upl Limited Process for preparation of azoxystrobin and intermediates thereof
CN114685376A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 嘧菌酯中间体的制备方法
CN114685377A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 嘧菌酯类化合物的制备方法
CN114957134A (zh) 2022-05-26 2022-08-30 安徽广信农化股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
EP0242081B1 (en) * 1986-04-17 1994-04-27 Zeneca Limited Fungicides
GB9122430D0 (en) * 1990-11-16 1991-12-04 Ici Plc Chemical process
GB2255092A (en) 1991-04-23 1992-10-28 Ici Plc 1,2,3-triazine fungicides
GB9415291D0 (en) 1994-07-28 1994-09-21 Zeneca Ltd Chemical process
GB9617351D0 (en) 1996-08-19 1996-10-02 Zeneca Ltd Chemical process
GB9622345D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical process
JP2000191554A (ja) * 1998-12-29 2000-07-11 Nippon Soda Co Ltd 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法
DE10014607A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten

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