EA013635B1 - Способ получения стробилуринового фунгицида, соединение и композиция - Google Patents

Способ получения стробилуринового фунгицида, соединение и композиция Download PDF

Info

Publication number
EA013635B1
EA013635B1 EA200702331A EA200702331A EA013635B1 EA 013635 B1 EA013635 B1 EA 013635B1 EA 200702331 A EA200702331 A EA 200702331A EA 200702331 A EA200702331 A EA 200702331A EA 013635 B1 EA013635 B1 EA 013635B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
mol
phenyl
yloxy
compound
Prior art date
Application number
EA200702331A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702331A1 (ru
Inventor
Алан Джон Уиттон
Эван Кэмпбелл Бойд
Джек Васс
Original Assignee
Синджента Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34640147&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013635(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Синджента Лимитед filed Critical Синджента Лимитед
Publication of EA200702331A1 publication Critical patent/EA200702331A1/ru
Publication of EA013635B1 publication Critical patent/EA013635B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/327—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by elimination of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение, в частности, относится к способу получения соединения формулы (I), который включает или (а) взаимодействие соединения формулы (II) с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, или (b) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана; где W представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СОСН)=СНОСН, или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СОСН)CH(ОСН), или смесь двух групп. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым предшественникам соединения формулы (I) и к способам их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения стробилуринового фунгицида метил-(Е)-2{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина), а также к его новым предшественникам.
Способы получения азоксистробина описаны в публикации XVО 92/08703. В одном из способов азоксистробин получают реакцией 2-цианофенола с метил-(Е)-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]3-метоксиакрилатом.
В публикации νθ 01/72719 раскрыт способ получения с высоким выходом производных асимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина, в котором 6-хлор-4-арилоксипиримидин вводят в реакцию с фенолом, необязательно в присутствии растворителя и/или основания с добавлением от 2 до 40 мол.% 1,4-диазабицикло [2.2.2] октана (ЭАВСО).
Настоящее изобретение основано на установлении факта, что при получении азоксистробина или нового ацетального предшественника азоксистробина с использованием ΌΛΒίΌ в качестве катализатора могут быть использованы значительно более низкие количества относительно дорогого катализатора, чем предполагается в публикации νθ 01/72719, без снижения выхода. Помимо снижения стоимости есть дополнительное преимущество с точки зрения окружающей среды, так как уменьшается количество ка тализатора, выводимого с водными выходящими потоками процесса.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения соединения формулы (I)
где V представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3, или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2, или смесь двух групп, и способ включает или (а) взаимодействие соединения формулы (II)
νν где V имеет приведенные выше значения, с 2-цианофенолом или его солью (предпочтительно с 2-цианофеноксидом калия) в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, или (Ь) взаимодействие соединения формулы (III)
с соединением формулы (IV)
где V имеет приведенные выше значения в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]окгана.
В предпочтительном варианте осуществления способ изобретения включает взаимодействие соединения формулы (II)
где V имеет приведенные выше значения, с 2-цианофенолом или его солью (предпочтительно с 2-цианофеноксидом калия) в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана.
Соединение формулы (I), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 [т.е. соединение метил-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3,3диметоксипропаноат (называемое далее азоксистробинацеталь)], представляет собой новое соединение и составляет часть настоящего изобретения. В частности, изобретение включает выделенный азоксистробинацеталь, по существу, в чистой форме [т.е. в форме продукта, который содержит от 85 до 100 мас.%, предпочтительно от 90 до 100 мас.% азоксистробинацеталя].
Когда способ настоящего изобретения проводят с использованием соединения формулы (II), где V представляет собой 2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, или с использованием соединения формулы (IV), где V представляет собой 2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, полученный продукт может содержать некоторую долю соединения формулы (I), где V представляет собой метил-(Е)-2-(3
- 1 013635 метокси)акрилатную группу. Это происходит, так как, по-видимому, в условиях процесса метанол отщепляется от метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатной группы. По той же причине, если процесс проводят с использованием соединения формулы (II) или соединения формулы (IV), где представляет собой смесь метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатной группы и метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатной группы (а изобретение включает такой процесс), получаемый продукт будет представлять собой соединение формулы (I), где представляет собой смесь метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатной группы и метил-(Е)-2(3-метокси)акрилатной группы; однако продукт может содержать более высокую долю соединения формулы (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, чем ожидается, исходя из доли метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатной группы в исходной смеси вследствие такого возможного отщепления метанола. Это не приводит к значимым последствиям, так как обычно будет необходимо превратить продукт формулы (I), где представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, в соединение формулы (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, путем отщепления метанола, как обсуждалось выше.
Обычно способ настоящего изобретения проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе. Такие растворители представляют собой, например, алифатические, алициклические и ароматические углеводороды, такие как петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол и декалин; галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан и трихлорэтан; гетероароматические растворители, такие как пиридин или замещенный пиридин, например 2,6-диметилпиридин; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан и анизол; кетоны, такие как ацетон, бутанон, метилизобутилкетон и циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- и изобутиронитрил и бензонитрил; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-Ν-диметилацетамид, Ν-метилформамид, Ν-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; третичные амины, в частности амины формулы Κ1Κ2Κ3Ν, где К1, Я2 и Я3, каждый независимо друг от друга, представляют собой С1-10алкил (в особенности С1-8алкил), С3-6циклоалкил, арил (в особенности фенил) и арил (С14)алкил (в особенности бензил); или два, или три заместителя Я1, Я2 и Я3 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием одного, двух или трех 5-, 6- или 7-членных алициклических колец, необязательно конденсированных и необязательно содержащих второй атом азота в кольце, причем примерами подходящих третичных аминов являются Ν,Ν-диизопропилэтиламин (основание Ханига),
Ν,Ν-диметиланилин, триэтиламин, трет-бутилдиметиламин, Ν,Ν-диизопропилметиламин, Ν,Ν-диизопропилизобутиламин, ^№диизопропил-2-этилбутиламин, три-н-бутиламин, Ν,Ν-дициклогексилметиламин, Ν,Ν-дициклогексилэтиламин, Ν-трет-бутилциклогексиламин, Ν,Ν-диметилциклогексиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 2-диметиламинопиридин; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и изопропилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфоны; такие как сульфолан; и смеси таких растворителей и разбавителей и смеси одного или нескольких из них с водой. Особенно подходящими разбавителями являются кетоны [такие как метилизобутилкетон и циклогексанон], сложные эфиры [такие как изопропилацетат], третичные амины [такие как Ν,Ν-диизопропилэтиламин (основание Ханига)] и амиды [такие как Ν,Ν-диметилформамид]. В конкретном аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используется метилизобутилкетон. В еще одном аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используется циклогексанон. В еще одном аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используется изопропилацетат. В еще одном аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используется Ν,Ν-диметилформамид. В еще одном аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используется Ν,Ν-диизопропилэтиламин (основание Ханига). Наиболее предпочтительно разбавитель, используемый в настоящем изобретении, представляет собой Ν,Ν-диметилформамид.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения способ проводят в водной двухфазной системе растворителя. Предпочтительно в этом варианте, когда соединение формулы (II) вводят в реакцию с 2-цианофенолом, 2-цианофенол присутствует в виде соли. Наиболее предпочтительно соль представляет собой 2-цианофеноксид калия. Предпочтительно воду удаляют в течение всей реакции. Подходящими сорастворителями для использования в таком водном процессе являются растворители, которые представляют собой, по меньшей мере, частично несмешивающиеся с водой растворители, такие как циклогексанон, метилизобутилкетон и изопропилацетат. Наиболее предпочтительно при использовании такой водной системы соль 2-цианофенола представляет собой 2-цианофеноксид калия и разбавителем является циклогексанон, метилизобутилкетон или изопропилацетат. Следует отметить, что, когда 2-цианофенол добавляют в процесс в виде водного раствора 2-цианофеноксида калия, можно уменьшить количество используемого акцептора кислоты (см. ниже).
Кроме того, способ настоящего изобретения обычно проводят в присутствии акцептора кислоты. Подходящими акцепторами кислоты являются все обычные неорганические и органические основания. К ним относятся, например, гидроксиды щелочно-земельных и щелочных металлов, ацетаты, карбонаты, бикарбонаты и гидриды [такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, ацетат калия, кар
- 2 013635 бонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид кальция, гидрид натрия и гидрид калия], гуанидины, фосфазины (см., например, ЫсЬщ5 Апп., 1996, 1055-1081), фосфосфатраны (см., например, 1АС8, 1990, 9421-9422) и третичные амины [такие как амины, которые описаны выше как возможные растворители или разбавители]. Особенно предпочтительными акцепторами кислоты являются карбонаты щелочно-земельных металлов и щелочных металлов, в особенности карбонат калия и карбонат натрия, и третичные амины 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен. Более предпочтительно акцептор кислоты представляет собой карбонат калия. Более предпочтительно настоящее изобретение проводят в присутствии метилизобутилкетона, циклогексанона, изопропилацетата, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (основание Ханига) или Ν,Ν-диметилэтилформамида с карбонатом калия в качестве акцептора кислоты.
Способ настоящего изобретения проводят в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (ЭАВСО), т.е. в присутствии более чем 0,1, но менее чем 2 мол.% ЭЛВСО. Предпочтительно способ проводят в присутствии от 0,2 до 2 мол.% ЭЛВСО. Любое количество ЭЛВСО от 0,1 или 0,2 до 2, от 0,1 или 0,2 до 1,9, от 0,1 или 0,2 до 1,8, от 0,1 или 0,2 до 1,7, от 0,1 или 0,2 до 1,6 и от 0,1 или 0,2 до 1,5 мол.% приемлемо, но изобретение имеет особенное преимущество в том, что количество используемого ЭЛВСО может составлять от 0,2 до 1,4 мол.%. Обычно это количество будет составлять от 0,5 до 1,4 мол.%, обычно от 0,8 до 1,2 мол.%, например приблизительно 1 мол.%.
В конкретном варианте изобретения способ проводят в присутствии приблизительно 1 мол.% ОЛВСО с метилизобутилкетоном, циклогексаноном, изопропилацетатом, Ν,Ν-диизопропилэтиламином (основание Ханига) или Ν,Ν-диметилформамидом в качестве разбавителя. Наиболее предпочтительно разбавитель представляет собой Ν,Ν-диметилформамид. Предпочтительно акцептором кислоты будет карбонат калия.
При проведении способа настоящего изобретения температура реакции может меняться в пределах относительно широкого интервала. Выбранная температура будет зависеть от природы растворителя или разбавителя, например от его температуры кипения и/или его эффективности промотирования целевой реакции и от скорости, при которой реакция должна быть проведена. В любом конкретном растворителе или разбавителе реакция будет иметь тенденцию протекать более медленно при более низких температурах. В общем случае реакция может быть проведена при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 40 до 100°С и обычно при температуре от 45 до 95°С, например от 60 до 85°С.
При проведении способа настоящего изобретения обычно на моль соединения формулы (II) используется от 0,8 до 4 моль, обычно от 0,95 до 1,2 моль 2-цианофенола; и аналогичные количества (от 0,8 до 4 моль, обычно от 0,95 до 1,2 моль) соединения формулы (IV) используется на моль соединения формулы (III).
Обычно способ настоящего изобретения проводят путем смешения одного из компонентов реакции предпочтительно в присутствии растворителя или разбавителя с основанием. Затем добавляют другой компонент, если необходимо в присутствии растворителя или разбавителя, и смесь перемешивают обычно при повышенной температуре. Катализатор ЭЛВСО может быть добавлен на любой стадии, но предпочтительно его добавляют в качестве последнего компонента, так как это способствует более высокому выходу продукта. После подтверждения окончания реакции реакционную смесь обрабатывают и продукт выделяют с использованием обычных методик, хорошо известных квалифицированному химику.
2-Цианофенол представляет собой коммерчески доступный материал.
Соединение формулы (II), где V представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3, и соединение формулы (II), где V представляет собой метил-2-(3,3диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2, могут быть получены, как описано в публикации \УО 92/08703, по реакции 3-(а-метокси)метиленбензофуран-2-(3Н)-она (полученного из бензофуран2(3Н)-она) с 4,6-дихлорпиримидином. Соединение формулы (II), где V представляет собой метил-(Е)-2(3-метокси)акрилатную группу, также может быть получено путем отщепления метанола (т.е. путем деметанолиза) от соединения формулы (II), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, как описано в публикации XVО 92/08703 или 98/07707. Соединение формулы (II), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, может быть получено, как описано в публикации ОВ-Л-2291874, путем введения в реакцию соединения формулы (IV), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, с 4,6-дихлорпиримидином.
Соединение может быть очищено перед использованием с помощью известных методик или может быть использовано в неочищенном состоянии с предыдущей реакции, например в реакции одного горшка.
Соединение формулы (IV), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, может быть получено, как описано в публикации ОВ-Л-2291874, из 3-(а-метокси)метиленбензофуран-2(3Н)-она. Соединение формулы (IV), где V представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, может быть получено деметанолизом соединения формулы (IV), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу. В этом случае фенольную группу перед деметанолизом необходимо защищать, например, бензилированием, а затем снимать защиту.
- 3 013635
В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ получения соединения формулы (IV), где V представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, который включает стадии:
(ί) взаимодействия соединения формулы (IV), где V представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, с реагентом, который будет защищать гидроксильную группу этого соединения от вступления в реакцию во время последующего деметанолиза;
(ίί) отщепления метанола от гидроксил-защищенного соединения, образованного на стадии (1); и (ίίί) снятия группы, защищающей гидроксильную группу, образованной на стадии (ί), с образованием соединения формулы (IV), где V представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу.
На стадии (ί) способа соединение формулы (IV), где V представляет собой метил-2-(3,3диметокси)пропаноатную группу, вводят в реакцию со стандартным защитным реагентом, таким как бензилгалогенид или замещенный бензилгалогенид [таким как 2-нитробензилгалогенид], например, с бензилбромидом или 2-нитробензилбромидом, обычно в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и с подходящим основанием, таким как карбонат калия, с образованием соединения формулы (V) (V) где О представляет собой защитную группу, такую как бензил или 2-нитробензил.
На стадии (ίί) способа метанол отщепляют с помощью любого подходящего физического или химического средства, например, как описано в публикациях XVО 92/08703 или 98/07707. Обычно метанол отщепляют путем обработки соединения формулы (V) метансульфоновой кислотой в присутствии уксусного ангидрида при температуре в интервале, например, от 20 до 110°С, обычно от 20 до 80°С, предпочтительно от 30 до 60°С, например приблизительно при 40°С.
На стадии (ίίί) способа настоящего изобретения защитная группа может быть удалена любой стандартной методикой, например, путем восстановления с использованием водорода с катализатором 10% палладия/уголь в этилацетате при комнатной температуре.
Изобретение также включает новые промежуточные соединения формулы (V), где О представляет собой защитную группу, и предпочтительно промежуточное соединение формулы (V), где О представляет собой бензил [т.е. соединение метил-2-(2-бензилокси)фенил-3,3-диметоксипропаноат]. Более предпочтительно изобретение включает выделенный метил-2-(2-бензилокси)фенил-3,3-диметоксипропаноат, по существу, в чистой форме [т.е. в изолированной форме, которая содержит от 85 до 100 мас.%, предпочтительно от 90 до 100 мас.% метил-2-(2-бензилокси)фенил-3,3-диметоксипропаноата].
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Во всех примерах используются следующие сокращения:
ДМФА = диметилформамид;
МИБК (МШК) = метилизобутилкетон;
МГц = мегагерц;
Аг = арил;
ΌΑΒΟΟ = 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
Ру = пиримидин.
Примеры.
Пример 1.
Приведенные примеры описывают последовательность опытов, спланированных так, чтобы показать влияние снижения концентрации ΌΑΒΟΟ.
a) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 2 мол.% ΌΑΒΟΟ.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в ДМФА (130 мл) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ΌΑΒΟΟ (0,56 г, 0,005 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Удаляют ДМФА путем вакуумной отгонки. К остатку после отгонки добавляют толуол (160 мл) и воду (265 мл) и двухфазную смесь нагревают до 70-80°С. Смесь перемешивают в течение 40 мин, затем отстаивают и нижнюю водную фазу отделяют. Толуольный раствор (237,8 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (41,3% мас./мас.), 97,5% от теории.
b) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 1 мол.% ΌΑΒΟΟ.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат
- 4 013635 (80,9, г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в ДМФА (130 мл) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ЭЛВСО (0,28 г, 0,0025 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Удаляют ДМФА путем вакуумной отгонки. К остатку после отгонки добавляют толуол (160 мл) и воду (265 мл) и двухфазную смесь нагревают до 70-80°С. Смесь перемешивают в течение 40 мин, затем отстаивают и нижнюю водную фазу отделяют. Толуольный раствор (227,9 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (43,6% мас./мас.), 98,7% от теории.
с) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 0,2 мол.% ОАБСО.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в ДМФА (130 мл) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ЭЛВСО (0,056 г, 0,0005 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 300 мин. Удаляют ДМФА путем вакуумной отгонки. К остатку после отгонки добавляют толуол (160 мл) и воду (265 мл) и двухфазную смесь нагревают до 70-80°С. Смесь перемешивают в течение 40 мин, затем отстаивают и нижнюю водную фазу отделяют. Толуольный раствор (243,1 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (38,6% мас./мас.), 93,1% от теории.
б) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 0,1 мол.% ОАБСО.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в ДМФА (130 мл) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ЭЛВСО (0,028 г, 0,00025 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 300 мин. Удаляют ДМФА путем вакуумной отгонки. К остатку после отгонки добавляют толуол (160 мл), поддерживая температуру 70-80°С, затем добавляют воду (265 мл), которая нагрета до 60°С. Смесь перемешивают в течение 40 мин, затем отстаивают и нижнюю водную фазу отделяют. Толуольный раствор (226,7 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3метоксиакрилат (41,5% мас./мас.), 93,4% от теории.
е) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА в отсутствие ЭЛВСО.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в ДМФА (130 мл) нагревают приблизительно до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. Удаляют ДМФА путем вакуумной отгонки до максимальной температуры 100°С. К остатку после отгонки добавляют толуол (160 мл), поддерживая температуру 60-70°С, затем добавляют воду (265 мл), которая нагрета до 60°С, снова поддерживая температуру 60-70°С. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 80°С, затем отстаивают и нижнюю водную фазу отделяют. Толуольный раствор (223,3 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (38,8% мас./мас.), 86,6% от теории.
Полученные результаты данных опытов приведены в следующей таблице.
Таблица 1
Концентрация ОАВСО Выделенный азоксистробин (% от теории)
2,0% мол. 97,5
1,0% мол. 93,7
0,2% мол. 93,1
0,1% мол. 93,4
Ноль 86,6
Как можно увидеть, неожиданно выход азоксистробина, образующегося в способе, не снижается в значительной степени, когда концентрация ЭЛВСО снижается ниже 2 мол.%; даже концентрации ЭЛВСО до 0,1 мол.% достаточно, чтобы получить выход 93,4% от теоретического выхода. Кроме того, видно, что опыт в отсутствие ЭЛВСО не только дает намного более низкий выход, но также требует 8 ч для достижения указанной точки в сравнении с 5 ч в случае концентрации 0,1 и 0,2 мол.% ЭЛВСО и 60 мин в случае концентрации 1,0 и 2,0 мол.% ЭЛВСО (в этой связи также можно отметить, что опыт с содержанием 1,0 мол.% ЭЛВСО неожиданно дает аналогичный выход при том же времени, что и опыт с содержанием 2,0 мол.% ОЛВСО).
Пример 2.
Дополнительные отдельные опыты проведены для изучения выхода, получаемого при низких уров
- 5 013635 нях ЭЛВСО. когда используются различные растворители. Кроме того, в примере 2с) приведены характерные данные для метил-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3,3-диметоксипропаноата.
a) Получение азоксистробина путем сочетания 2-цианофенола и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в ДМФА с 1 мол.% ЭЛВСО.
К раствору метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (96.2 г. получен. как описано в публикации \УО 92/08703) в ДМФА (приблизительно 100 г) добавляют раствор 2-цианофенола в ДМФА (78,5 г при 50% мас./мас. 2-цианофенола), после чего добавляют карбонат калия (63,5 г) и ΌΛΒίΌ (0,34 г). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают в течение 75 мин. ДМФА удаляют вакуумной отгонкой до конечной температуры 100°С. Толуол (165,8 г) добавляют к остатку после отгонки и температуру поднимают до 75°С, затем добавляют горячую воду (318,6 г) и перемешивают 30 мин при 80°С. Водную фазу удаляют, затем отбирают образец толуольного слоя и анализируют. Выход раствора метил(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина) составляет 90,0%. Толуол отгоняют в вакууме. К остатку после отгонки добавляют метанол (88 г) и смесь охлаждают до <5°С, фильтруют и остаток на фильтре промывают метанолом (2x30 мл), получают после сушки метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (выход 83,2%).
b) Получение азоксистробина путем сочетания 2-цианофенола и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в циклогексаноне с 0,9 мол.% ЭЛВСО.
К раствору метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (64,4 г, получен, как описано в публикации \УО 92/08703) в циклогексаноне (приблизительно 80 г) добавляют 2-цианофенол (26,6 г) и циклогексанон (26,6 г). Смесь нагревают до 50°С и добавляют ΌΛΒίΌ (0,2 г) в циклогексаноне (2 г) и карбонат калия (42,4 г). Реакционную смесь нагревают до 90°С и выдерживают в течение трех часов. Температуру доводят до 50-60°С и добавляют горячую воду (88 г), перемешивают 15 мин и отделяют водную фазу. Анализ слоя циклогексанона показывает выход метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси] фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина) 91,3%.
Циклогексанон отгоняют в вакууме и к остатку после отгонки при 80°С добавляют метанол (59 г). Метанольный раствор охлаждают до 0-5°С, фильтруют и остаток на фильтре промывают метанолом (2x15,8 г), после сушки получают метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3метоксиакрилат (выход 87,0%).
c) Получение азоксистробина и азоксистробинацеталя путем сочетания 2-цианофенола и метил-2{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3,3-диметоксипропаноата в циклогексаноне с 1,0 мол.% ЭЛВСО.
Сырую смесь (53 г), содержащую метил-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3,3-диметоксипропаноат (43 г) и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (6,1 г) (получена, как описано в публикации \УО 92/08703) растворяют в циклогексаноне (156 г). Добавляют карбонат калия (21,9 г), 2-цианофенол (15,6 г) и ОАВСО (0,14 г), смесь нагревают до 90°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Добавляют воду (100 мл) при 90°С и смесь перемешивают 10 мин, отстаивают и водную фазу отделяют. Добавляют водную соляную кислоту (1%) и хлорид натрия (10 г) и смесь перемешивают, отстаивают и водный слой удаляют. Анализ раствора в циклогексаноне показывает присутствие метил-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3,3-диметоксипропаноата (73%) и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (27%).
Характерные данные для метил-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3,3диметоксипропаноата (соединение (I), где представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу), которое имеет формулу
Таблица 2
Спектр ' Н ЯМР, 200 МГц в СПС13
- 6 013635
7,31-7,09 . м 5Н — АГН
6,44 с 1Н — РуН5
4,95 д 1Н 9 (СН3О)2СНСН
4,18 д 1Н 9 (СН3О)2СНСН
3,50 с ЗН — ОСНЭ
3,35 с зн — ОСНз
3,11 с ЗН — ОСН3
В приведенной выше таблице:
АгН представляет собой атомы водорода в фенильных кольцах;
атомы водорода, представленные жирным шрифтом в колонке отнесений, представляют собой атомы водорода, которые относятся к конкретному сигналу;
м означает мультиплет; отдельные сигналы водорода без полного разрешения;
д означает дублеты;
с означает синглеты;
интегралы указывают на число атомов водорода, относящихся к этому сигналу;
пиримидиновые атомы водорода обозначены как РуНх, где х означает положение присоединения атома водорода к пиримидиновому кольцу.
Дифференциальная сканирующая калориметрия некоторых образцов метил-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси] фенил}-3,3-диметоксипропаноата показывает эндотерму плавления приблизительно при 129°С, после которой рядом следует эндотермический переход и другая эндотерма плавления приблизительно при 139°С. Такое поведение строго указывает на существование одной (или нескольких) полиморфных форм этого материала и определенный полиморфизм зависит от растворителя и условий кристаллизации. Порошковая рентгенография до и после перехода 129°С показывает, что присутствуют различные кристаллические формы.
ά) Получение азоксистробина путем сочетания 2-цианофенола и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в смеси МИБК/вода с 1 мол.% ЭАВСО.
Метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (20 г при концентрации 97,1%; получен, как описано в публикации \УО 92/08703) добавляют к МИБК (77 мл) и воде (11 мл), затем добавляют 2-цианофенол (8,0 г), ΌΑΒί'Ό (0,07 г) и карбонат калия (14,1 г). Реакционную смесь нагревают до 80°С и наблюдают за окончанием реакции (заканчивается через 8 ч). Реакционную смесь промывают водой при 80°С. Анализ слоя МИБК обнаруживает выход метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина) 95,7%.
е) Получение азоксистробина путем сочетания 2-цианофенола и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в МИБК с 1,5 мол.% ЭАВСО.
Метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (98,4 г при концентрации 97,7%; получен, как описано в публикации XVО 92/08703) добавляют к МИБК (214 мл) и нагревают до 45-50°С. Добавляют 2-цианофенол (40,1 г), карбонат калия (63,4 г) и ОАБСО (0,51 г), температуру повышают до 80°С и поддерживают эту температуру в течение 4,5 ч. Добавляют воду (316 г) и перемешивают 30 мин, затем отстаивают и отделяют водный слой. Анализ раствора в МИБК обнаруживает выход метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина) 97,2%.
Г) Получение азоксистробина путем сочетания 2-цианофенола и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в смеси МИБК/вода с 1,5 мол.% ЭАВСО.
Метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (98,4 г при концентрации 97,7%; получен, как описано в публикации VО 92/08703) добавляют к МИБК (210 мл) и воде (38,3 г) и нагревают до 45-50°С. Добавляют 2-цианофенол (40,1 г), карбонат калия (63,4 г) и ОАБСО (0,51 г), температуру повышают до 80°С и поддерживают эту температуру в течение 5,5 ч. Добавляют воду (316 г) и перемешивают 30 мин, отстаивают и отделяют водный слой. Анализ раствора в МИБК обнаруживает выход метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина) 91,8%.
д) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,3 мол.% ОАБСО.
В изопропилацетат (80 г) добавляют последовательно 2-цианофенол (15,02 г при 99%, 0,125% моль), карбонат калия (23,39 г, 0,169 моль), метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноат (40,61 г при 98,3%, 0,113 моль), который содержит метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (0,69 г, 0,0022 моль) и, наконец, ЭЛВСО (0,172 г, 0,0015 моль). Добавляют дополнительную порцию изопропилацетата (80,3 г) и смесь кипятят с обратным холодильником 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и после выдерживания в течение ночи снова охлаждают до 5°С, выдерживают 1 ч и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой
- 7 013635 (2x100 г) и затем сушат в вакууме (45°С, 400 мбар). Высушенное твердое вещество содержит метил-2-[2[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (90,8% мас./мас.), 74,1% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (2,41% мас./мас.), 2,1% от теории. Изопропилацетатные фильтраты содержат метил-2-[2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (3,44% мас./мас.), 8,75% от теории, и метил-(Е)2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (1,8% мас./мас.), 4,95% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 89,8% от теории.
к) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в циклогексаноне с 1,3 мол.% ИАВСО.
В циклогексанон (75,6 г) добавляют последовательно 2-цианофенол (15,02 г при 99%, 0,125 мол.), карбонат калия (23,39 г, 0,169 моль), метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноат (40,61 г при 98,3%, 0,113 моль), который содержит метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (0,69 г, 0,0022 моль) и, наконец, ИАБСО (0,172 г, 0,0015 моль). Добавляют дополнительную порцию циклогексанона (76,3 г) и смесь выдерживают при 90°С в течение 140 мин. Циклогексанон удаляют вакуумной отгонкой. К остатку после отгонки добавляют воду (100 г) и дихлорметан (200 г), полученную смесь нагревают до 60°С и выдерживают 30 мин. Смесь фильтруют и фазы разделяют. Дихлорметан отгоняют из органической фазы, получают коричневое маслянистое твердое вещество, которое растирают с метанолом (20 мл), получают светло-бежевое твердое вещество. Некоторое количество метанола удаляют в вакууме и добавляют воду (125 г). Полученную суспензию фильтруют, сушат путем просасывания на фильтре и затем сушат в вакууме (45°С, 400 мбар). Высушенное твердое вещество содержит метил-2-[2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (81,19% мас./мас.), 74,0% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (18,55% мас./мас.), 18,3% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 92,3% от теории.
ί) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (основание Ханига) с 1,0 мол.% ИАБСО и с использованием 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ИБИ) в качестве основания.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (65,4 г при 98%, 0,2 моль), 2-цианофенол (26,8 г при 97,5%, 0,22 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (БВИ) (36,9 г при 99%, 0,24 моль) в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (105 моль) нагревают до 50-60°С. Добавляют раствор ИАВСО (0,224 г, 0,002 моль) в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (10 мл). Смесь перемешивают при этой температуре до окончания реакции (3 ч). Растворитель удаляют вакуумной отгонкой до 90°С. К остатку после отгонки добавляют толуол (130 мл), поддерживают температуру 70-80°С, затем добавляют воду (210 мл), поддерживая такую же температуру. Смесь перемешивают 10 мин при 80°С, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. Толуольный раствор (180,2 г) содержит метил-(Е)-2{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (39,1% мас./мас.), 87,4% от теории.
_)) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,0 мол.% ИАВСО.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375% моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в изопропилацетате (130 моль) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ИАВСО (0,28 г, 0,0025 моль) в изопропилацетате (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре 360 мин. Изопропилацетат удаляют вакуумной отгонкой до максимальной температуры 80°С. К остатку после отгонки добавляют толуол (160 мл), поддерживают температуру 60-70°С, затем добавляют воду (265 мл), которая нагрета до 60°С, снова поддерживают температуру 60-70°С. Смесь перемешивают 40 мин при 80°С, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. Толуольный раствор (229,8 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (41,2% мас./мас.), 94,2% от теории.
к) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,3 мол.% ИАВСО.
В изопропилацетат (160,3 г) при комнатной температуре добавляют последовательно 2-цианофенол (15,02 г при 99%, 0,125 моль), карбонат калия (18,3 г при 98%, 0,13 моль) и метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноат (40,39 г при 98,84%, 0,113 моль), который содержит метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (0,29 г, 9,1х10-4 моль). Смесь нагревают до 60°С и выдерживают в течение 10 мин. Добавляют ИАВСО (0,172 г, 0,0015 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником (~90°С). Реакция заканчивается через 6 ч. Смесь охлаждают до 85°С и медленно добавляют воду (100 г) так, чтобы температура не опускалась ниже 75°С. После перемеши
- 8 013635 вания в течение 15 мин реакционную смесь отстаивают и водную фазу отделяют. Проводят вторую промывку водой (100 г) таким же образом. Промытая органическая фаза (201,6 г) содержит метил-2-[2-[6-(2цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (22,5% мас./мас.), 91,45% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (1,00% мас./мас.), 4,4% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2(З-метокси)акрилатную группу С(СО2СНз)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 95,85% от теории.
Как можно увидеть, условия, используемые в способах, описанных в примерах 2а)-к), обеспечивают хороший выход азоксистробина.
Пример 3.
Этот пример относится к опытам, проведенным для изучения, влияет ли порядок добавления компонентов на выход получаемого азоксистробина. В частности, в данном примере изучено, будет ли выход больше, если ЭЛБСО добавляется в качестве последнего компонента.
a) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в МИБК с 1,0 мол.% ЭЛБСО, добавленным после 2-цианофенола, т.е. последним.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в МИБК (160 мл) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ЭЛБСО (0,28 г, 0,0025 моль) в МИБК (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре 360 мин. К реакционной смеси добавляют воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивают 70 мин, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. МИБК раствор (235,3 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (41,0% мас./мас.), 95,8% от теории.
b) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в МИБК с 1 мол.% ЭЛБСО, добавленным до 2-цианофенола.
К суспензии, содержащей метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль) и карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375% моль) в МИБК (160 мл), добавляют раствор ЭЛБСО (0,28 г, 0,0025 моль) в МИБК (10 мл). Смесь нагревают приблизительно до 60°С и затем загружают 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре 350 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и затем снова нагревают до 80°С. К реакционной смеси добавляют воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивают 40 мин, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. МИБК раствор (237,5 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}3-метоксиакрилат (39,0% мас./мас.), 91,9% от теории.
c) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в МИБК с 1,0 мол.% ЭЛБСО, добавленным после 2-цианофенола, т.е. последним.
Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375% моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в МИБК (160 мл) нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют раствор ЭЛБСО (0,28 г, 0,0025 моль) в МИБК (10 мл). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре 240 мин (остаточный (Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат в конце реакции составляет 4,4%, исходя из площади при ГХ). К реакционной смеси при 60°С добавляют воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивают 40 мин, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. МИБК раствор (237,1 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (38,7% мас./мас.), 89,1% от теории.
й) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в МИБК с 1 мол.% ЭЛБСО, добавленным до 2-цианофенола.
К суспензии, содержащей метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль) и карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375% моль) в МИБК (160 мл) добавляют раствор ЭЛБСО (0,28 г, 0,0025 моль) в МИБК (10 мл). Смесь нагревают приблизительно до 60°С и затем загружают 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре 360 мин (остаточный (Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат в конце реакции составляет 5,8%, исходя из площади при ГХ). К реакционной смеси при 60°С добавляют воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивают 40 мин, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. МИБК раствор (232,6 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (35,3% мас./мас.), 81,6% от теории.
Кроме того, для сравнения, приведенный ниже пример 3е) показывает выход, ожидаемый при использовании более высоких концентраций ЭЛБСО (2 мол.%).
е) Сочетание метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в МИБК с 2 мол.% ЭЛБСО.
К суспензии, содержащей метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль) и карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375% моль) в МИБК (160 мл) добавляют
- 9 013635 раствор ЭЛВСО (0,56 г, 0,005 моль) в МИБК (10 мл). Смесь нагревают приблизительно до 60°С и затем добавляют 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре 280 мин. К реакционной смеси добавляют воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивают 40 мин, затем отстаивают и нижний водный слой отделяют. МИБК раствор (237,0 г) содержит метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3метоксиакрилат (40,2% мас./мас.), 94,5% от теории.
Результаты, полученные в приведенных выше опытах, представлены в следующей таблице.
Таблица 3
Пример Концентрация ОАВСО Растворитель Добавление ϋΑΒΟΟ Выделенный азоксистробин ί% от теории)
За 1,0% мол. МИБК Последним 95,8
зь 1,0% мол. МИБК До 2-цианофенола 91,9
3с 1,0% мол. МИБК Последним 89,11
за 1,0% мол. МИБК До 2-цианофенола 81,61
Зе 2,0% мол. МИБК До 2-цианофенола 94,5
1Общий выход в этих опытах не является показателем выхода, получаемого с 1,0 мол.% ЭЛВСО в МИБК, так как реакция не окончена полностью.
Как можно увидеть, выход азоксистробина, выделенного в способе, неожиданно повышается, когда ОЛВСО добавляют после 2-цианофенола.
Следует отметить, что сравнение примера 3е) (2,0 мол.% ЭЛВСО) с примерами 3а) и 3Ь) (1,0 мол.% ОЛВСО) подтверждает результаты, уже полученные в примере 1 в другом растворителе (ДМФА): выходы в случае опытов, которые доведены до завершения, с 1,0 мол.% ОЛВСО. неожиданно сравнимы с выходами, полученными при использовании 2,0 мол.% ОЛВСО.
Пример 4.
Данный опыт относится к опытам, проведенным в водной системе.
a) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,0 мол.% ЭЛВСО, добавленным после раствора 2-цианофеноксида калия, т.е. последним.
Раствор метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата (40,6 г при 99%, 0,113 моль) в изопропилацетате (161,3 г) при перемешивании нагревают до 50°С и затем добавляют водный раствор 2-цианофеноксид калия (32,44 г при 46,0%, 0,126 моль), затем добавляют водный раствор карбоната калия (5,95 г при 40%, 0,017 моль) и водный раствор ОЛВСО (0,644 г при 20%, 0,00115 моль). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 5,5 ч, причем во время кипения с обратным холодильником температура повышается от 82 до 88°С. Воду удаляют с помощью насадки ДинаСтарка. Реакционную смесь промывают водой (100 мл) при 70°С, затем 1%-ным водным раствором НС1 (100 мл) при 70°С. Раствор в изопропилацетате (164,3 г) содержит метил-2-[2-[6-(2цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (22,05% мас./мас.), 75,4% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (3,04% мас./мас.), 11% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СНз)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 86,4% от теории.
b) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,4 мол.% ЭЛВСО, добавленным после раствора 2-цианофеноксида калия, т.е. последним.
Смесь метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата (96,0 г при 83,72%, 0,228 моль), который содержит метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (8,52 г, 0,0266 моль), и изопропилацетата (305,4 г) нагревают до 50°С. Добавляют карбонат калия (27 г при 98%, 0,19 моль) и водный раствор 2-цианофеноксида калия (90,0 г при 50%, 0,286 моль), затем добавляют водный раствор ЭЛВСО (8,17 г при 5%, 0,0036 моль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 225 мин. В ходе реакции воду удаляют с помощью насадки ДинаСтарка. Смесь охлаждают до 75°С и медленно добавляют воду (241,4 г). Смесь перемешивают при 75°С в течение 20 мин, отстаивают и водную фазу удаляют. Добавляют вторую порцию воды (99,2 г) в раствор в изопропилацетате. Смесь перемешивают при 75°С в течение 30 мин, отстаивают и водную фазу удаляют. Органическая фаза (353,1 г) содержит метил-2-[2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]3,3-диметоксипропаноат (22,8% мас./мас.), 72,6% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (4,47% мас./мас.), 15,4% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 88% от теории.
- 10 013635
с) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,4 мол.% ΌΛΒίΌ. добавленным после раствора 2-цианофеноксида калия, т.е. последним.
Смесь метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата (69,4 г при 83,72%, 0,165 моль), который содержит метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (6,16 г, 0,019 моль), и изопропилацетата (220,8 г) нагревают до 50°С и перемешивают при этой температуре 10 мин. Добавляют карбонат калия (19,5 г при 40%, 0,0565 моль), а затем водный раствор 2-цианофеноксида калия (65,0 г при 50%, 0,207 моль). И, наконец, добавляют водный раствор ЭАВСО (5,91 г при 5,0%, 0,0026 моль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 300 мин. В ходе реакции воду удаляют с помощью насадки Дина-Старка. Смесь охлаждают до 70-75°С и медленно добавляют воду (174,5 г), чтобы удержать эту температуру. Смесь перемешивают при 75°С в течение 20 мин, отстаивают и водную фазу удаляют. Добавляют вторую порцию воды (71,7 г) в раствор изопропилацетата. Смесь перемешивают при 75°С в течение 20 мин, отстаивают и водную фазу удаляют. Органическая фаза (233,1 г) содержит метил-2-[2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (25,09% мас./мас.), 73% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (4,96% мас./мас.), 15,6% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 88,6% от теории.
б) Сочетание метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 1,4 мол.% ЭЛВСО, добавленным до раствора 2-цианофеноксида калия.
Смесь метил-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3,3-диметоксипропаноата (99,0 г при 83,72%, 0,235 моль), который содержит метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (8,78 г, 0,0274 моль), и изопропилацетата (314,9 г) нагревают до 50°С и перемешивают при этой температуре 10 мин. Добавляют водный карбонат калия (27,8 г при 40%, 0,081 моль), а затем водный раствор ΌΛΒίΌ (8,42 г при 5%, 0,0038 моль). И, наконец, добавляют водный раствор 2-цианофеноксида калия (92,8 г при 50%, 0,295 моль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 260 мин. В ходе реакции воду удаляют с помощью насадки Дина-Старка. Смесь охлаждают до 70°С и медленно добавляют воду (249 г). Смесь перемешивают при 75°С в течение 20 мин, отстаивают и водную фазу удаляют. Добавляют вторую порцию воды (102,3 г) в раствор в изопропилацетате. Смесь перемешивают при 75°С в течение 20 мин, отстаивают и водную фазу удаляют. Органическая фаза (373,2 г) содержит метил-2-[2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил]-3,3-диметоксипропаноат (20,8% мас./мас.), 68% от теории, и метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (3,52% мас./мас.), 12,4% от теории. Объединенный выход соединения (I), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3 или метил-2-(3,3диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2 составляет 80,4% от теории.
Результаты, полученные в приведенных выше опытах, представлены в следующей таблице.
Таблица 4
Пример Концентрация ЕАВСО Растворитель Добавление ЦАВСО Выделенный азоксистробин (% от теории)
4а 1,0% мол. Изопропилацетат Последним 86,4
4Ь 1,4% мол. Изопропилацетат Последним 88,0
4с 1,4% мол. Изопропилацетат Последним 88,6
1,4% мол. Изо пропилаце тат До соли 2цианофенола 80,4
Из приведенных результатов видно, что способ настоящего изобретения также может быть проведен в водной системе. Кроме того, неожиданный результат, показанный в примере 3, относительно порядка добавления ЭЛВСО, также наблюдается в водной системе - добавление ЭЛВСО после 2-цианофенола (в форме 2-цианофеноксида калия), т.е. последним, дает более высокий выход, чем при добавлении перед ним.
Пример 5. Получение метил-(Е)-2-(2-гидроксифенил)-3-(метокси)акрилата.
Стадия 1. Получение метил-2-[(2-бензилокси)фенил]-(3,3-диметокси)пропаноата.
Сырой метил-2-(2-гидроксифенил)-3,3-(диметокси)пропаноат (15 г), ДМФА (82 г) и карбонат калия (8,7 г) перемешивают при комнатной температуре и добавляют в течение 15 мин бензилбромид (9,8 г). Через 6 ч добавляют дополнительную порцию бензилбромида (1,0 г). После перемешивания в течение ночи добавляют воду (200 мл). Образовавшееся твердое вещество выделяют путем фильтрования с отсасыванием, промывают водой и сушат досуха на фильтре с отсасыванием, получают метил-2-[(2-бензилокси)фенил]-(3,3-диметокси)пропаноат (57%).
- 11 013635
Стадия 2. Получение метил-(Е)-2-(2-бензилокси)фенил-3-метоксиакрилата.
Раствор метил-2-[(2-бензилокси)фенил]-(3,3-диметокси)пропаноата (5 г, со стадии 1) в уксусном ангидриде (7,0 г) нагревают до 40°С и добавляют метансульфоновую кислоту (0,33 г). Через 90 мин смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют толуол (25 мл). Полученный раствор промывают водой (3x75 мл) и затем толуол упаривают в вакууме, получают жидкость. После выдерживания в течение ночи образуются кристаллы. Кристаллы отфильтровывают. Вторую порцию выделяют из фильтратов после дополнительной концентрации и растирания с этанолом.
Суммарный выход метил-(Е)-2-(2-бензилокси)фенил-3-метоксиакрилата составляет 44%.
Стадия 3. Получение метил-(Е)-2-(2-гидрокси)фенил-3-метоксиакрилата.
Этилацетат (25 мл) обезгаживают с применением вакуума и продувают азотом. Добавляют метил(Е)-2-(2-бензилокси)фенил-3-метоксиакрилат (0,8 г) и палладий на угле (0,02 г) в этилацетете (10 мл). Атмосферу азота заменяют водородом и реакционную смесь перемешивают при обычной температуре. Приблизительно через 40 ч катализатор отфильтровывают и реакцию снова начинают с помощью свежего катализатора (0,02 г). Через 2 ч реакция заканчивается. Реакционную колбу продувают азотом. Катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, получают метил-(Е)-2-(2-гидроксифенил)-3-метоксиакрилат в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.
Характерные данные (см. табл. 5) для метил-2-(2-бензилокси)фенил-3,3-диметоксипропаноата (соединение (V), где О представляет собой бензил), которое имеет формулу
Таблица 5
Спектр 1Н ЯМР, 200 МГц в СЭС13
Химический сдвиг (м.д). Мультиплетность Интеграл Константа взаимодействия (Гц) Отнесение
7,44-7,13 м 7И — АгН
6,93-6,85 м 2Н — АгН
5,04 с 2Н — АгСИгО.
5-° д 1Н 9 (СН30)гСНСН
4,56 д 1Н 9 (СН3О)2СНСН
3,58 с зн — ОСН3
3,38 с зн — ОСН3
3,10 с зн — ОСНз
Характерные данные (см. табл. 6) для метил-(Е)-2-(2-бензилокси)фенил-3-метоксиакрилата, который имеет формулу
- 12 013635
Таблица 6
Спектр '11 ЯМР, 200 МГц в СРС13
Химический сдвиг (м.д) . Мультиплетность Интеграл Константа взаимодействия (Гц) Отнесение
7,43 с 1Н — СН3ОСН=
7,3-6,35 м ~9Н — АгН
4,99 с 2Н — АгСН2О
3,71 с ЗН — ОСН3
3,57 с ЗН — ОСН3
Характерные данные (см. табл. 7) для метил-(Е)-2-(2-гидрокси)фенил-3-метоксиакрилата (соединение (IV), где V представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу), который имеет формулу
Таблица 7
Спектр '11 ЯМР, 200 МГц в ОСТ
Химический сдвиг (м.д) . Мультиплетность Интеграл Константа взаимодействия (гц) Отнесение
7,56 С 1Н — СН3ОСЯ=
7,2-7,06 м ~2Н — АгН
6,9-6,8 м 2Н — АгН
3,80 с ЗН — ОСН3
3,69 с ЗН — ОСН3
В приведенных выше таблицах
АгН представляет собой атомы водорода в фенильных кольцах;
атомы водорода, показанные жирным шрифтом в колонке отнесений, представляют собой атомы водорода, которые относятся к конкретному сигналу;
м означает мультиплет; отдельные сигналы водорода без полного разрешения;
д означает дублеты;
с означает синглеты;
интегралы указывают на число атомов водорода, относящихся к этому сигналу.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I)
    ΟΝ νν который включает по выбору (а) взаимодействие соединения формулы (II) с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана или (Ь) взаимодействие соединения формулы (III)
    - 13 013635 с соединением формулы (IV) νν в присутствии от 0,1 до 2 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана;
    где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3, или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу СН(СО2СН3)СН(ОСН3)2, или смесь двух групп.
  2. 2. Способ по п.1, который проводят в присутствии от 0,2 до 1,4 мол.% 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, который проводят в инертном растворителе или разбавителе.
  4. 4. Способ по п.3, в котором инертный разбавитель или растворитель представляет собой метилизобутилкетон, циклогексанон, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, изопропилацетат или Ν,Ν-диметилформамид.
  5. 5. Способ по п.4, в котором инертный растворитель или разбавитель представляет собой Ν,Νдиметилформамид.
  6. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, который проводят в присутствии 1,0 мол.% 1,4диазабицикло [2.2.2] октана.
  7. 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, который проводят в водной системе.
  8. 8. Способ по п.7, где в качестве соли 2-цианофенола используется 2-цианофеноксид калия.
  9. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, который проводят в присутствии акцептора кислоты.
  10. 10. Способ по п.9, в котором акцептор кислоты представляет собой карбонат калия или карбонат натрия.
  11. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, который проводят при температуре от 0 до 100°С.
  12. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан является последним добавляемым компонентом.
  13. 13. Способ получения соединения формулы (IV), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, который включает стадии:
    (ί) взаимодействия соединения формулы (IV), где представляет собой метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, с реагентом, который будет защищать гидроксильную группу этого соединения от вступления в реакцию во время последующего деметанолиза;
    (ίί) отщепления метанола от гидроксилзащищенного соединения, образованного на стадии (1); и (ίίί) снятия группы, защищающей гидроксильную группу, образованной на стадии (ί), с образованием соединения формулы (IV), где представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу.
EA200702331A 2005-04-26 2006-04-13 Способ получения стробилуринового фунгицида, соединение и композиция EA013635B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0508422.3A GB0508422D0 (en) 2005-04-26 2005-04-26 Chemical process
PCT/GB2006/001361 WO2006114572A2 (en) 2005-04-26 2006-04-13 Processes for the preparation of azoxystrobin using dabco as a catalyst and novel intermediates used in the processes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702331A1 EA200702331A1 (ru) 2008-06-30
EA013635B1 true EA013635B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=34640147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702331A EA013635B1 (ru) 2005-04-26 2006-04-13 Способ получения стробилуринового фунгицида, соединение и композиция

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8124761B2 (ru)
EP (2) EP1891020B1 (ru)
JP (2) JP5107901B2 (ru)
KR (1) KR101320492B1 (ru)
CN (2) CN102126955B (ru)
AR (1) AR055779A1 (ru)
AU (2) AU2006238984B2 (ru)
BR (1) BRPI0610381B1 (ru)
CA (2) CA2605323C (ru)
CL (1) CL2009001200A1 (ru)
CY (1) CY1114548T1 (ru)
DK (1) DK1891020T3 (ru)
EA (1) EA013635B1 (ru)
ES (2) ES2425367T3 (ru)
GB (1) GB0508422D0 (ru)
GE (2) GEP20135956B (ru)
GT (1) GT200600171A (ru)
HK (1) HK1119435A1 (ru)
IL (2) IL186231A (ru)
JO (1) JO2893B1 (ru)
MY (2) MY144016A (ru)
NZ (2) NZ561937A (ru)
PL (2) PL1891020T3 (ru)
PT (2) PT1891020E (ru)
SI (1) SI1891020T1 (ru)
TW (2) TWI385147B (ru)
UA (2) UA107443C2 (ru)
UY (2) UY29500A1 (ru)
WO (1) WO2006114572A2 (ru)
ZA (1) ZA200708582B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0619941D0 (en) * 2006-10-09 2006-11-15 Syngenta Ltd Chemical process
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
IL181125A0 (en) 2007-02-01 2007-07-04 Maktheshim Chemical Works Ltd Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2-
CN102276538B (zh) * 2011-08-12 2015-01-28 河北威远生化农药有限公司 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法
JP2015083541A (ja) * 2012-02-03 2015-04-30 アグロカネショウ株式会社 対称性４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法
KR20130136671A (ko) 2012-06-05 2013-12-13 삼성디스플레이 주식회사 정전 용량 방식의 터치 패널 센서 및 이를 포함하는 터치 패널 표시 장치
CN102690237A (zh) * 2012-06-11 2012-09-26 江西中科合臣实业有限公司 一种合成高纯度嘧菌酯的方法
CN103214423B (zh) * 2013-03-20 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
CN103265496B (zh) 2013-05-16 2015-02-25 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
TWI621614B (zh) 2013-05-28 2018-04-21 科麥農股份有限公司 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
WO2014203270A2 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of acrylate derivatives
CN103467387B (zh) * 2013-09-05 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
CN104672146A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 上海泰禾化工有限公司 一种新的高产率制备嘧菌酯的方法
WO2015102016A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3,3- dimethoxypropionate
CN104292102A (zh) * 2014-07-29 2015-01-21 浙江颖欣化工有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN104230822B (zh) * 2014-09-16 2017-03-08 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104230821B (zh) * 2014-09-16 2016-07-06 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104230819B (zh) * 2014-09-16 2017-05-03 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104230820B (zh) * 2014-09-16 2016-09-28 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104974097B (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN107235920A (zh) * 2017-07-29 2017-10-10 江苏绿叶农化有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN109721548B (zh) 2017-10-31 2020-11-13 南通泰禾化工股份有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
CN110294716B (zh) 2018-03-23 2021-05-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法
US11584724B2 (en) * 2018-04-23 2023-02-21 Merck Sharp & Dohme Llc Process for synthesis of a phenoxy diaminopyrimidine compound
CN109529928B (zh) * 2018-11-16 2021-06-29 河北威远生物化工有限公司 一种催化剂体系及利用其制备嘧菌酯或其中间体的方法
TWI705961B (zh) * 2018-11-28 2020-10-01 興農股份有限公司 亞托敏的製備方法
WO2020212919A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Upl Limited Process for preparation of azoxystrobin and intermediates thereof
CN114685376B (zh) * 2020-12-28 2024-06-07 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 嘧菌酯中间体的制备方法
CN114685377B (zh) * 2020-12-31 2024-05-31 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 嘧菌酯类化合物的制备方法
CN118084805A (zh) 2022-05-26 2024-05-28 安徽广信农化股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242081A1 (en) * 1986-04-17 1987-10-21 Zeneca Limited Fungicides
WO1992008703A1 (en) * 1990-11-16 1992-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB2255092A (en) * 1991-04-23 1992-10-28 Ici Plc 1,2,3-triazine fungicides
GB2291874A (en) * 1994-07-28 1996-02-07 Zeneca Ltd Etherification process
WO1998007707A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Zeneca Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
WO1998018767A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Zeneca Limited Process for preparing (e)-methyl 2-[2-(6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropenoate in the absence of copper(salt) and of n,n-dimethylformamide
WO2001072719A1 (de) * 2000-03-24 2001-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 4,6-bis(aryloxy)pyrimidin-derivaten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
JP2000191554A (ja) * 1998-12-29 2000-07-11 Nippon Soda Co Ltd 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242081A1 (en) * 1986-04-17 1987-10-21 Zeneca Limited Fungicides
WO1992008703A1 (en) * 1990-11-16 1992-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB2255092A (en) * 1991-04-23 1992-10-28 Ici Plc 1,2,3-triazine fungicides
GB2291874A (en) * 1994-07-28 1996-02-07 Zeneca Ltd Etherification process
WO1998007707A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Zeneca Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
WO1998018767A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Zeneca Limited Process for preparing (e)-methyl 2-[2-(6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropenoate in the absence of copper(salt) and of n,n-dimethylformamide
WO2001072719A1 (de) * 2000-03-24 2001-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 4,6-bis(aryloxy)pyrimidin-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
NZ561937A (en) 2010-11-26
US8124761B2 (en) 2012-02-28
BRPI0610381A2 (pt) 2012-10-23
IL208667A (en) 2013-02-28
HK1119435A1 (en) 2009-03-06
PT1891020E (pt) 2013-09-02
TWI385147B (zh) 2013-02-11
CN102126955A (zh) 2011-07-20
UY29500A1 (es) 2006-11-30
WO2006114572A2 (en) 2006-11-02
GT200600171A (es) 2006-11-28
KR101320492B1 (ko) 2013-10-22
AR055779A1 (es) 2007-09-05
PL1891020T3 (pl) 2013-11-29
PL2308825T3 (pl) 2014-10-31
CA2605323A1 (en) 2006-11-02
GB0508422D0 (en) 2005-06-01
CY1114548T1 (el) 2016-10-05
MY145298A (en) 2012-01-13
NZ586772A (en) 2011-07-29
ZA200708582B (en) 2008-11-26
CA2808289C (en) 2014-01-28
MY144016A (en) 2011-07-29
EP1891020B1 (en) 2013-06-05
CN101163682A (zh) 2008-04-16
TW200643014A (en) 2006-12-16
ES2482144T3 (es) 2014-08-01
AU2011201115B2 (en) 2011-10-20
DK1891020T3 (da) 2013-08-26
ES2425367T3 (es) 2013-10-15
AU2011201115A1 (en) 2011-04-07
AU2006238984B2 (en) 2011-04-21
CN101163682B (zh) 2012-09-05
CA2605323C (en) 2013-10-01
JP5491589B2 (ja) 2014-05-14
US20080214587A1 (en) 2008-09-04
BRPI0610381B1 (pt) 2015-08-11
IL208667A0 (en) 2010-12-30
EP1891020A2 (en) 2008-02-27
CL2009001200A1 (es) 2009-10-23
EP2308825B1 (en) 2014-05-21
JO2893B1 (en) 2015-09-15
KR20080000612A (ko) 2008-01-02
UA107443C2 (ru) 2015-01-12
GEP20115276B (en) 2011-08-25
AU2006238984A1 (en) 2006-11-02
EA200702331A1 (ru) 2008-06-30
WO2006114572A3 (en) 2007-01-18
IL186231A0 (en) 2008-01-20
UA90898C2 (ru) 2010-06-10
TW201217331A (en) 2012-05-01
SI1891020T1 (sl) 2013-09-30
GEP20135956B (en) 2013-11-11
JP5107901B2 (ja) 2012-12-26
UY37399A (es) 2018-02-28
EP2308825A1 (en) 2011-04-13
CA2808289A1 (en) 2006-11-02
PT2308825E (pt) 2014-07-25
JP2012232998A (ja) 2012-11-29
JP2008539214A (ja) 2008-11-13
CN102126955B (zh) 2012-12-12
IL186231A (en) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013635B1 (ru) Способ получения стробилуринового фунгицида, соединение и композиция
RU2456277C2 (ru) Получение азоксистробина
JP5275996B2 (ja) キヌクリジン又はｎ−メチルピロリジン誘導体の存在下における６−フェノキシピリミジン−４−オール誘導体の製造方法
SK281055B6 (sk) Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín
ES2675892T3 (es) Procedimiento de preparación de derivados de 4,6-bis (ariloxi) pirimidina
US20100179319A1 (en) Process for production of optically active mirtazapine
EP1982983B1 (en) Improved process for producing moxonidine
WO2022002116A1 (zh) 一种苯基异恶唑啉类化合物的制备方法
JP3564982B2 (ja) ４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステル及びその製法
JP2003500380A (ja) メトキシイミノアセトアミドの製造法
JP2000327622A (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
JP2002363171A (ja) ４−置換−３−アミノイソオキサゾール誘導体の製法
JPH07179433A (ja) フェノキシメチルピリミジン誘導体の製造方法
JP2001506249A (ja) トリフルオロアセト酢酸アニリドの製造方法
JPH0859628A (ja) ピリミジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TM