TW201217331A

TW201217331A - Chemical process

Info

Publication number: TW201217331A
Application number: TW101101853A
Authority: TW
Inventors: Alan John Whitton; Ewan Campbell Boyd; Jack Vass
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-20
Publication date: 2012-05-01
Also published as: GEP20135956B; KR101320492B1; AU2011201115B2; CA2605323A1; IL186231A0; PL1891020T3; EA013635B1; KR20080000612A; IL208667A; GB0508422D0; CA2808289A1; EP1891020A2; AU2006238984B2; PT2308825E; PL2308825T3; AU2006238984A1; AR055779A1; JP5491589B2; JP2008539214A; HK1119435A1

Description

201217331 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種用於製備嗜毬果傘素（strobUurin)殺真菌劑（五)-2- { 2-[6-(2 -氰基苯氧基）嘴咬-4-基氧基]苯基卜3 -甲氧基丙烯酸甲酯（亞托敏（azoxystrobin))及其新賴前驅體之方法。【先前技術】在WO 92/08703中描述製備亞托敏之方法。在一方法中，藉由將2-氰基苯酚與（五)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]_3_ 甲氧基丙烯酸甲酯反應來製備亞托敏。在WO 01/72719中揭示一種用於製備非對稱4,6_雙（芳氧基啶之高產量方法，其中將6-氣-4-芳氧基嘧啶與苯盼反應，視情況在溶劑及/或鹼存在下，且添加2至4〇 m〇i%1，4_ 二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（0八8(：0)。【發明内容】本發明基於以下發現：當使用DABC0作為催化劑製備亞托敏或亞托敏之新穎縮醛前驅體時，可使用比在w〇 01/72719中預期之量顯著少量的該相當昂貴之催化劑而不損害產量。除降低製造成本外，尚具有額外環境利益，即降低在水製程流出液中所排放之催化劑的量。因此，根據本發明，提供一種用於製備式⑴之化合物之方法： I6162l.doc

S 201217331

CN ① 其中W為（丑)-2-(3-甲氧基）丙烯酸曱_基團 C(C02CH3)=CH0CH3或2-(3,3-二甲氧基）丙酸曱酯基團 CH(C02CH3)CH(0CH3)2，或該等兩種基團之混合物，該方法包含 (a)將式（II)之化合物：

(其中W具有上文給出之意義）在介於0.1 mol%與2 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與2-氰基苯酚或其鹽 (合適地2-氰基苯氧化鉀）反應，或 (b)將式（III)之化合物：

N^N (Ill)

CN 在介於0.1 mol%與2 mol%間之1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與式（IV)之化合物反應：

HO

W (IV) 161621.doc 201217331 其中w具有上文給出之意義。之方法包含將式（II)之化合在一特定實施例中，本發明物：

、 '有上文給出之意義）在介於0.1 mol0/〇與2 mol%間之’4—氮雜雙¥[2·2.2]辛燒存在下與2_氰基苯齡或其鹽 (合適地為2-氰基苯氧化鉀）反應。式（）之化〇物’其中|為2_(3,3_二曱氧幻丙酸甲酿基團 H(C〇2CH3)CH(〇CH3)2[意即，化合物 2_{2[6(2 氛基苯氧基）t定-4-基氧基]苯基卜3,3_二甲氧基丙酸曱醋（下文稱作 "亞托敏㈣··)]為新顆化合物且形成本發明之部分。詳言之’本發明包括大體上純淨形式之經分離之亞托敏縮酸[意即，以包含85重量％至100重量％、較佳9〇重量％至1〇〇重量 %亞托敏縮路之經分離形式]。當使用其中W為2-(3,3-二甲氧基）丙酸甲酯基團之式（π) 之化合物或使用其中W為2-(3,3_二甲氧基）·丙酸甲醋基團之式（IV)之化合物進行本發明之方法時，所獲得之產物可包括一部分其中W為（£)-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯基團之式（ί) 之化合物。發生上述情況係因為在該方法之條件下可自 2-(3,3-二甲氧基）丙酸甲g旨基團申除去甲醇。由於相同原因，若使用其中W為2-(3,3-二甲氧基）_丙酸甲酯基團與 (五)-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯基團之混合物的式（π)之化合 I61621.doc

S 201217331 或式（ιν)之化合物進行該方法（且本發明包括該方法），則斤獲知之產物將為其中2_(3,3•二甲氧基）丙酸曱醋基 ⑹-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲醋基團之混合物的式⑴之化 D物，然而，由於潛在消除曱醇，與該經混合之起始材料中⑹-2-(3-甲氧基）丙稀酸g旨基團之期待比例㈣，該產物可具有較高比例之其中…為⑻_2_(3_甲氧基）丙稀酸甲醋基團之式（I)之化合物。上述情況無不良影響，因為將正常地要求藉由消除甲醇來將其中*為2_(3,3_二曱氧基）_丙酸曱 δ曰基團之式（I)之產物轉化為其中貿為「幻_2_(3_曱氧基）丙烯酉欠甲酯基團之式（I)之化合物，如下所討論。便利地’在合適惰性溶劑或稀釋劑中進行本發明之方法。忒等溶劑或稀釋劑包括（例如）脂族烴、脂環族烴及芳族烴，諸如石油醚、己烷、庚烷 '環己烷、曱基環己烷、苯、曱苯、二曱苯及十氫萘；齒代烴，諸如氯苯、二氣苯、二氣甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷及三氣乙烷；雜芳族浴劑，諸如。比咬或經取代之。比咬，例如，2,6_二甲基〇比啶，醚，諸如二乙醚、二異丙醚 '甲基·第三丁基醚、甲基 -第三戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、丨二—二曱氧基乙烷、丨，2_ 一乙乳基乙烧及苯甲謎；酮，諸如乙酮、丁酮、甲基異丁基酮及環己酮；腈，諸如乙腈、丙腈、正丁腈及異丁腈及苯甲腈丨醯胺’諸如愚#-二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、曱基曱醯胺、#·曱基吡咯啶酮及六甲基磷酸三醢胺；三級胺’尤其式之胺，其中R1、R2及R3各自獨立地為尤其CN8)烷基、C3·6環烷基、芳基（尤其苯基）或芳基 16l62l.doc 201217331 (C,_4)烷基（尤其苯曱基）；或尺1、R2及R3中之二者或三者與其連接之氮原子共同結合以形成一個、兩個或三個5-、6- 或7-員月g環族環，其視情況稠合且視情況含有一第二環氮原子’合適三級胺之實例為兄烙二異丙基乙胺（Hiinig，s 驗）、tv,二曱基苯胺、三乙胺、第三丁基二甲胺、二異丙基甲胺、从沁二異丙基異丁胺、二異丙基_2乙基丁胺、三正丁胺、从二環己基甲胺、#,#_二環己基乙胺、第一丁基5衣己胺、二曱基環己胺、1，5 -二氮雜雙環 H‘3.0]壬-5-烯、U8-二氮雜雙環[5 4〇]十一·7_烯或2_二甲胺基吡啶；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及乙酸異丙酯；亞諸如一甲亞硬，硪，諸如環丁硪；及該等溶劑與稀釋劑之混合物及其—或多者與水之混合物。尤其合適之稀釋 ^為鋼[諸如甲基異丁基酮及環己_]、醋[諸如乙酸異丙曰]一、，及胺[諸如从7V-二異丙基乙胺及醯胺[諸如一甲基甲醯胺]。在本發明之一特定態樣中將甲基異丁基酮用作稀釋劑。在本發明之另-態樣中，將環己酮用作稀釋劑。在本發明之另-態樣令，將乙酸異丙S旨用作稀釋劑。在本發明之另—態樣中，將心二甲基甲酿胺用作稀釋劑。在本發明之另一態樣中，將跡二異丙基乙胺 (H㈣，说）用作稀釋劑。在本發明中所用最合適之稀釋劑為WV-二甲基甲醯胺。在本發明之另—實施财，在水性兩相溶㈣統中進行 =法。合適地，在該實施例中，當式（ιι)之化合物與2•氛基本齡反應時，此2_氰基苯盼作為鹽存在。最合適地，兮 I6l621.doc 201217331 鹽為2礞基苯氧化卸。有利地，自該反應完全移除水。在 m方法中使用之合適輔溶劑為至少部分與水不可混溶的溶劑’諸如環已酮、曱基異丁基酮及乙酸異丙酯。當：用该水性系統時，最合適地，2-氰基苯酚之鹽為2_氰基苯氧化卸且該稀釋劑為環己酮、甲基異丁基_或乙酸異丙酿。應注意m氰基苯时為2_氰基苯氧化鉀之水溶液添加於此方法時，可降低所用酸受體之量（見下文）。另外，在酸受體存在下便利地進行本發明之方法。合適之酸受體為所有習知無機及有機鹼。該等鹼包括（例如）鹼土金屬及鹼金屬氫氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及氫化物[諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈣、氫化鈉及氫化鉀]、胍、鱗唤（參見，例如，Z/eZn·# 1996，1055-1081)、 prophosphatrane(參見，例如，jACS 1990, 9421-9422)及三級胺[諸如彼等上文所述作為可能溶劑或稀釋劑者]。尤其合適之酸受體為驗土金屬及驗金屬碳酸鹽，尤其碳酸鉀及碳酸鈉，及三級胺1，5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。更合適地，該酸受體為碳酸鉀。最合適地，在甲基異丁基酮、環己酮、乙酸異丙酯、％二異丙基乙胺（Hiinig’s鹼）或况iV-二曱基曱醯胺存在下且以碳酸鉀作為酸受體來進行本發明。在介於0.1 mol%與2 mol%間之l，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO)存在下進行本發明，意即大於01 mol%但小於2 mol%的DABCO。較佳地，在介於〇.2 m〇l%與2 mol%間之 161621.doc 201217331 DABC0存在下進行。介於0.1或0.2與2間、0.1或0 2與i 9 間、〇·1或0.2與1.8間、0.1或0.2與1_7間、0.1或0.2與ι·6間及〇_1或0.2與1.5 m〇i%間的任何量之DABCO係合適的，但本發明之特別優勢在於所用DABCO數量可介於0 2與i 4 mol%之間。正常地，其將介於〇 5與丨4 m〇i%之間、一般介於0.8與1.2 mol%之間，例如約1 mol%。在本發明之特定實施例中，在約1 m〇1% Dabc〇存在下且以甲基異丁基酮 '環己酮、乙酸異丙酯、二異丙基乙胺（Hiinig’s鹼）或；V,#·二曱基甲醯胺作為稀釋劑時進行該方法。最合適地’該稀釋劑為二曱基曱醯胺。合適地，該酸受劑將為碳酸鉀。在進行本發明之方法時，反應溫度可在相對廣範圍内變化。所選擇之溫度將取決於溶劑或稀釋劑之性質，例如取決於其沸點及/或其促進所要反應之效用，且取決於將進行之反應的速率。在任何給定溶劑或稀釋劑中，在較低溫度下反應將趨於更慢進行。一般而言，可於〇至12〇。(：之溫度，合適地於40至1〇〇1之溫度及通常於45至95t之溫度（例如於60至85t之溫度）進行該反應。為進行本發明之方法，每莫耳式⑻之化合物使用〇 8至4 mol身又0·95至U mol 2-氰基苯⑽；且每莫耳式(ΙΠ)之化合物使用相似量（〇_8至4 —，—般0.95至K2mol)的式（IV) 之化合物。便利地，藉由將該反應之組份之一（較佳地在溶劑或稀釋劑存在下）與驗混合來進行本發明之方法。隨後添加其他組 161621.doc 201217331 份，若適當，在溶劑或稀釋劑存在下添加，且通常在高溫下撥拌此混合物。可在任何階段添加dabc〇催化劑，作較 :作為最後組份添加’因為如此可趨於促進較高產物產 ®。在鑑定該反應完成後，整理反應混合物且使用熟練化學工作者所熟知之習知技術來分離產物。 2 -氰基苯紛為市售材料。 /如在W〇 92/087〇3中所描述，藉由3(α_甲氧基）亞甲基苯幷呋喃-2(3Η)-酮（衍生自苯幷呋喃_2(3Η)_嗣）與4,6_二氣嘧啶反應來製備式（π)之化合物（其中冒為〈幻_2_(3_甲氧基）丙烯酸甲醋基團C(C〇2CH3)=CH〇CH3)及式（11)之化合物（其中W為2-(3,3-二甲氧基）丙酸甲酯基團 CH(C02CH3)CH(0CH3)2)。如在 WO 92/08703 或 WO 98/07707 中所描述，亦可經由自式（11)之化合物（其中Wg2_(3,3二甲氧基）丙酸曱酯基團）消除曱醇（意即，脫甲醇作用）來製備式 (II)之化合物（其中w為（幻-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯基團）。如在GB-A-2291874中所描述可藉由將式（IV)之化合物（其中W為2-(3,3-二甲氧基）丙酸甲酯基團）與4,6_二氣嘧啶反應來製備式（II)之化合物（其中W為2-(3,3-二曱氧基）丙酸甲酯基團）。在使用前，可藉由已知技術將其純化或以來自先前反應例如"一鍋式”反應之未經純化之狀態使用。可如在GB-A-2291874中所描述自3-(α-甲氧基）亞甲基苯幷咬喃-2(3//)-酮來製備式（ιν)之化合物，其中％為2_(3,3_ 二甲氧基）丙酸曱酯基團。可藉由將式（IV)之化合物（其中w 為2-(3,3-二曱氧基）丙酸曱酯基團）脫甲醇來製備式（1^)之 161621.doc 201217331 化°物:其巾〜為（£)-2-(3-甲氧基）丙烯酸醋基團）。在此狀況在脫甲醇作用刖需要藉由（例如）苯甲基化來保護紛基團且隨後去保護。在另一態樣中，本發明包括一種用於製備式（ιν)之化合物（，、中W為⑹.2-(3-甲氧基;)丙烯酸甲西旨）之方法，該方法包含以下步驟： ⑴將式（iv)之化合物（其中w為2_(3,3二甲氧基）丙酸曱醋基團）與在隨後脫甲醇作用中將防止該化合物之經基反應的試劑反應； ()自步驟(1)中形成之經羥基保護之化合物消除曱醇；及 (π〇移除步驟⑴中形成之羥基保護基團以形成式qv)之化 σ物，其中W為（五)-2-(3-甲氧基）丙烯酸曱酯基團。在β亥方法之步驟⑴中，便利地在合適溶劑中（諸如愚…二甲基曱醯胺）及在合適鹼中（諸如碳酸鉀）將式（IV)之化合物 (其中W為2-(3,3-二甲氧基丙酸甲g旨基團）與標準保護試劑 (諸如苯甲基_化物或經取代之苯甲基齒[諸如2_硝基苯甲基函化物]，例如苯甲基漠或2_硝基苯甲基漠）反應以形成式 (V)之化合物：

其中Q為保護基團，諸如苯甲基或2_確基苯甲基。在s玄方法之步驟（Π)中，如在W〇 92/08703或WO 98/07707 161621.doc

S 201217331 中所描述，藉由任何合適物理或化學方式消除甲醇。便利地。，例如在耽至110。0，通常2〇°C至_及較佳地3(rc至 6〇 C之範圍内的溫度’例如約4〇t>c，在乙酸針存在下，藉由利用甲磺酸處理式（V)之化合物來消除甲醇。在該方法之步驟（iii)中，可藉由移除保護基團之任何標準技術來移除保護基團，例如，藉由在環境溫度下使用氫及乙酸乙酯中10%鈀/碳催化劑之還原技術來移除保護基團。本發明亦包括式（V)之新穎中間體，其中Q為保護基團，且尤其為其中Q為苯甲基之式（V)之中間體[意即，化合物 2-(2-苄氧基）苯基_3,3_二甲氧基丙酸曱酯]。更特定言之，本發明包括大體上純淨形式之經分離之2_(2_苄氧基）苯美 -3,3-二甲氧基丙酸曱酯[意即’以包含85至1〇〇重量％，較佳 90至100重量％之2_(2·苄氧基）苯基_3,3_二曱氧基-丙酸曱酯之經分離形式]。【實施方式】以下實例說明本發明。在所有以下實例中使用以下縮寫. DMF =二甲基曱醯胺 DABCO=l，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 MIBK=甲基異丁基酮 NMR=核磁共振 MHz=死赫Ar=芳基 Py=0^ β定基實例實例1 該實例描述一系列實驗，設計該等實驗來展示降低 DABCO之濃度之功效。 a)在具有2 mol% DABCO之DMF中，使（五氣嚷 161621.doc •13· 201217331 咬-4-基氧基]苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯與2_氰基苯酚偶合將DMF(130 ml)中之含有氣嘧啶_4_基氧基] 苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯（8〇 9 g，99%，〇 25 m〇1)、碳酸鉀 (52.8 g，98%，0.375 mol)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%，0·275 mol)的渡料加熱至約 6〇eC。添加 DABCO(0.56 g，0.005 mol) 之DMF( 1 0 ml)溶液。將此混合物加熱至8〇〇c且於此溫度保持60分鐘。藉由真空蒸餾來移除dmf。將曱苯（160 ml)及水 (265 ml)添加於此蒸餾殘餘物且將該兩相混合物加熱至 70-80°C。攪拌此混合物40分鐘’隨後沉積且分離下層含水相。此曱苯溶液（237.8 g)理論上含有97.5%之（五)-2-{2-[6-(2- 氰基笨氧基）响啶_4_基氧基]苯基}_3_曱氧基丙烯酸曱酯 (41.3% w/w)。 b)在具有 1 mol0/〇 DABCO 之 DMF 中使（E)-2-{2-[6-氣嘧啶 -4-基氧基】苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯與2_氰基苯酚偶合將DMF(130 ml)中之含有（£)_2_{2_[6_氣嘧啶_4_基氧基] 苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯（8〇 9 g，99〇/〇, 〇 25 mol)、碳酸鉀 (52·8 g，98°/。，0.375 mol)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%, 0.275 mol)的漿料加熱至約 6(rc。添加Dabc〇(〇.28 g，0.0025 mol) 之DMF(10 ml)溶液。將此混合物加熱至8〇ι且於此溫度保持60分鐘。藉由真空蒸餾移除DMF。將甲苯（16〇及水 (265 ml)添加於該蒸餾殘餘物且將此兩相混合物加熱至 70-80 C 8攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。此曱苯溶液（227.9 g)理論上含有98 7%之（五」_2]2_[6_(2_ 氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基卜3_甲氧基丙烯酸曱酯 161621.doc

S -14- 201217331 (43,6% w/w)。 c) 在具有 0.2 mol% DABCO之 DMF 中，使（E)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基】苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2_氰基苯酚偶合將DMF(130 ml)中之含有（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯（80_9 g，99%，0.25 mol)、碳酸鉀 (52.8 g，98%，0.375 mol)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%，0.275 mol)之漿料加熱至約60°C。添加DABCO(0.056 g，0.0005 mol)之DMF(10 ml)溶液。將此混合物加熱至肋力且於此溫度保持300分鐘。藉由真空蒸餾移除DMF。於60°C下將曱苯 (160 ml)與水（265 ml)添加於此蒸餾殘餘物且將此兩相混合物加熱至70-80°C。搜拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離此下層含水相。此甲苯溶液（243.1 g)理論上含有93.1 °/〇之 (£：)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧咬_4_基氧基]苯基卜3_曱氧基丙稀酸曱酉旨（38.6% w/w)。 d) 在具有 0.1 mol% DABCO 之 DMF 中使（E)-2-{2-【6-氣嘧啶-4-基氧基】苯基}·3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合將DMF(130 ml)中之含有氣嘧啶·4-基氧基] 苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯（80.9 g， 99%，0.25 mol)、碳酸鉀（52.8 g，98%，0.375 mol)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%, 0.275 mol)的聚料加熱至約6〇。〇。添加DABCO(0.028 g, 0.00025 mol)之DMF( 1〇 mi)溶液。將此混合物加熱至且於此溫度保持300分鐘。藉由真空蒸餾移除DMF。將曱苯 (160 ml)添加於此蒸鶴殘餘物，將溫度維持在7〇_8〇艽之 I61621.doc 15 201217331 間’接著添加已加熱至60〇C之水（265 ml) ^於肋艺下攪拌此混合物40分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液 (226.7 g)理論上含有93.4%之(^-2-{2-[6，(2-氰基苯氧基）嘧。定-4-基氧基]本基}·3 -曱氧基丙稀酸甲醋（41.5% w/w)。 e)在DMF中，在不存在DABCO下使（E)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合將DMF(130 ml)中之含有（£)_2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯（80 9 g，99°/。，0.25 mol)、碳酸鉀 (52.8 g，98%，0.375 mol)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%，0.275 mol)的漿料加熱至約8〇°C且於此溫度保持8小時。藉由真空蒸餾至最大溫度l〇〇°C來移除DMF。將曱苯（160 ml)添加於蒸餾殘餘物，將溫度維持在60-70。(：之間，隨後添加已加熱至60°C之水（265 ml)，再次將溫度維持在60-70。(：之間。於 80°C下攪拌此混合物40分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液（223.3 g)理論上含有86.6%之吸)-2-{2-[6-(2- 氰基苯氧基）嘧啶-4·基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (38·8% w/w)。在下表中展示該等實驗之結果之總結：表1 DABCO濃度經回收之亞托敏（理論值％) 2.0 mol% 97.5 1.0 mol% 98.7 0.2 mol% 93.1 0.1 mol% 93.4 0 86.6 161621.doc

S 201217331 如在表中可令人驚奇地看出，當DABCO濃度降低至2 mol%以下時，在該方法中所形成之亞托敏產率未大幅度降低：甚至低至0.1 mol%之DABCO濃度足以給出理論值為 93_4°/。之產率。另外，應注意，不含有DABCO之實驗不僅給出較低產率，其達到該產率亦需要8小時，而含有0.1 mol%至0.2 m〇l〇/。DABCO時需要5小時，且含有1.0 mol%至 2·〇 mol% DABCO時需要60分鐘（在此態樣中，亦應注意含有1.0 mol% DABCO之實驗在與含有2.0 mol% DABCO之實驗相同時間内給出相似產率）。實例2 進行其他獨立實驗來研究當使用眾多溶劑時以低含量 DABC〇獲得之產率。另外，在實例2c)中給出2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二曱氧基丙酸曱酯之定性資料。 a)藉由在具有1 mol% DABCO之DMF中偶合2-氰基苯酚與（E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基】苯基>3-甲氧基丙烯酸甲酯製備亞托敏將2~氰基苯酚之DMF溶液（78.5 g, 50% w/w 2-氰基苯酚）添加於（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯（96.2 g;以WO 92/08703中所述製備）之DMF(約100 g)溶液’接著添加碳酸鉀（63.5 g)及DABCO(0.34 g)。將此混*合物加熱至8(TC且保持75分鐘。藉由真空蒸餾至最終溫度10〇°C來移除DMF。將甲苯（165.8 g)裝入此蒸餾殘餘物且在添加熱水（3 18.6 g)及於80°C攪拌30分鐘之前將溫度升至 16162l.doc 201217331 75 C。移除含水相且隨後取樣及分析甲苯層。〈幻_2_{2[6_ (2-氰基笨氧基）嘧啶_4_基氧基]苯基}_3_曱氧基丙烯酸曱酯 (亞托敏）之溶液產率為9〇〇%。真空下將甲苯蒸餾出。於 70 C下將甲醇（88 g)添加於此蒸餾殘餘物且將此混合物冷部至<5C、過濾且用甲醇（2x3() mi)洗滌此濾餅以在乾燥後產生⑹-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘴啶_4_基氧基]苯基卜3_甲氧基丙婦酸甲酯（產率83.2%)。 b)藉由在具有〇.9 m〇i〇/0 DABCO之環己酮中偶合2-氰基苯酚輿（Ε)-2·{2-[6-氣嘧啶_4_基氧基】苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯來製備亞托敏將2-氰基苯酚（26 6 g)及環己酮（26 6 g)添加於 (£)-2-{2-[6-氣嘧啶-4_基氧基]苯基}_3_甲氧基丙烯酸甲酯 (64.4 g，如W0 92/08703中所述製備）之環己酮（約80 g)溶液。將此混合物加熱至50〇c且裝入環己酮（2 g)中之 DABCO(0.2 g)及碳酸鉀（42.4 g)«將此反應加熱至9〇。(：且保持3小時。將溫度調節至5〇_6(rc且添加熱水（88 ，攪拌μ 分釦且分離含水相。分析環己酮層給出（幻_2_{2_[6_(2_氰基苯氧基）喷°定_4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯（亞托敏）之91.3%產率。藉由真空蒸餾移除環己酮，且於80°C下將曱醇（59 g)添加於該蒸餾殘餘物。將甲醇溶液緩緩冷卻至〇-5 C ’過濾且以甲醇（2 xl 5.8 g)洗滌此濾餅以在乾燥後產生 (^)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶基氧基]苯基卜3-曱氧基丙烯酸甲酯（產率87.0%)。 C)藉由在具有1.0 mo丨0/。DABCO之環己酮中偶合2-氰基笨紛與2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基】苯基}-3,3-二甲氧基丙酸 161621 .doc

S 201217331 曱酯來製備亞托敏及亞托敏縮醛。將含有2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3,3-二甲氧基丙酸曱酯（43 g)及（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯（6.1 g)(如在WO 92/08703中所述製備）之粗混合物（53 g)溶解於環己酮（156 g)。添加碳酸鉀（21.9 g)、2-氰基苯酚（15.6 g)及DABCO(0.14 g)且將此混合物加熱至 90°C且於此溫度保持4小時。於9(TC下添加水（100 ml)且授拌此混合物10分鐘、沉積且分離含水相。添加含水鹽酸（1 %) 及氯化鈉（10 g)且攪拌此混合物、沉積且移除含水層。分析環己酮溶液顯示2- {2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（73〇/〇)及（五)_2_{2_[6_(2_氰基苯氧基咬-4-基氧基]苯基}_3_曱氧基丙烯酸曱酯（27〇/。）。 2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶_4_基氧基]苯基卜33二曱氧基丙酸甲酯之定性資料（式（I)之化合物，其中冒為2(33_二甲氧基）丙酸甲酯基團），其具有下式：

表 2 : 4 NMR，CDC13 中 200MHz 化學位移(ppm) 8.32 多重性 --一· S 總體性能偶合常數(Hz) 極點配置 1H .. PyH2 7.66-7.55 m 3H ArH 7.31-7.09 m 5H ArH 6.44 s 1H — PyH5 161621.doc 19 201217331 化學位移(ppm)多重性 4.95 d 總體性能

1H 9 極點配置 4.18 d

1H

(CH3〇)2c HCH 9 3.50 3.35 3.11 在上表中：

3H

00¾ 〇CH3 為粗體之氫為與特定訊號相關之

ArH為與苯環鍵接之氫；在”極點配置攔••中展示氩； "m"意謂多峰訊號；獨立氫訊號未完全分解； "d"意謂雙峰； "s"意謂單峰； "總體性能"意謂與訊號相關之氫數目；以PyHx表示嘧啶氫，其中\係指此氫連接於該嘧啶環之位置。 2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶_4_基氧基]苯基卜3,3二甲氧基丙酸曱酯之一些樣品之差示掃描熱量測定展示在約 129 C的熔融吸熱，緊接著發熱轉移及於139°C之另一炫融吸熱。此舉措強烈指示該材料之一（或多種）多晶型形式之存在，且主要多晶型取決於結晶溶劑及條件。在12 9轉移之前及之後的粉末x_光繞射展示不同結晶形式之存在。 d)藉由在具有]l mol0/« DABCO之MIBK/水中偶合2_氛基苯酚與（五)-2-{2-丨6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-甲氧基丙烯

161621.doc 2Q

S 201217331 酸甲酯來製備亞托敏將(^：>2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-甲氧基丙烯酸曱酯（20 g，97.1%強度；如在w〇 92/08703中所述製備）添加於MIBK(77 ml)及水（11 ml)，接著添加2-氰基苯酚（8.0 g)、 DABCO(0.07 g)及碳酸卸（14.1 g)。將該反應加熱至8〇〇c且監控此反應之终點（8小時後結束）。於8 〇下以水洗務此反應混合物。分析MIBK層顯示（£)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）, 啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯（亞托敏）之95.7% 產率。 e)藉由在具有1.5 mol% DABCO之MIBK中偶合2-氰基苯酚與（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯來製備亞托敏。將（£)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯（98.4 g，97.7%強度；如在WO 92/08703中所述製備）添加於MIBK(214 g)’且加熱至45-50°C。添加2-氰基苯酚（40.1 g)、碳酸鉀（63.4 g)及DABCO(0.51 g)且將溫度升至80。(：且於此溫度保持4.5小時。添加水（3 1 6 g)且在沉積及分離含水層之前持續攪拌30分鐘。分析此MIBK溶液顯示（五)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶_4_基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯 (亞托敏）之97.2°/。產率。〇藉由在具有1.5 mol% DABCO之MIBK/水中偶合2-氰基本紛與（五)-2-{2-[6-氣啦咬-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙稀酸甲酯來製備亞托敏。將（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸 161621.doc 21 201217331 甲S曰（98.4 g, 97.7%強度，如在WO 92/08703中所述製備）添加於MIBK(21〇 g)及水（38.3 g)且加熱至45-50°C。添加2-氰基苯酚（40.1 g)、碳酸鉀（63.4 g)及DABCO(〇.51 g)且將溫度升至80 C且維持5.5小時。添加水（316 g)且在沉積及分離含水層之前持續攪拌30分鐘。分析MIBK溶液顯示（五)_2_{2_[6_ (2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3 -曱氧基丙烯酸曱酯 (亞托敏）之產率為91.8%。 g)在具有1.3 mol% DABCO之乙酸異丙酯中偶合2_[2_(6_ 氣嘧啶-4-基氧基）苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2_氰基笨酚。將 2 -氰基本紛（15.02 g，99%，0.125 mol)、碳酸卸（23.39 g 0.169 mol)、含有⑹-2-{2-[6-氣嘧啶·4-基氧基]苯基卜3_甲氧基丙烯酸甲酯（0.69 g，0.0022 mol)之2-[2-(6-氣嘧啶-4-基氧基）本基]-3,3 - 一曱氧基丙酸甲酉旨（40.61 g, 98.3%，0.113 mol)及最後DABCO(0_ 1 72 g，0.0015 mol)依序添加於乙酸異丙酯（80 g)。另外添加乙酸異丙酯填料（8〇3 g)且將此混合物加熱回流6 _ 5小時。將此反應冷卻至室溫且在沉積過夜後進一步冷卻至5 °C，持續1小時且隨後過濾。此濾餅為經水 (2><100 g)洗滌之漿料且隨後在真空下乾燥（45。匸，4〇〇 mbar)。經乾燥之固體理論上含有74·丨％之2_[2_[6_(2_氰基苯氧基）-嘧啶-4-基氧基]苯基]_3,3-二甲氧基丙酸曱酯（90.8% w/w)且理論上含有2.1。/。之（£)_2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶 -4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯41〇/〇 w/w)。乙酸異丙酯濾液理論上含有8.75%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基）-嘧啶

I61621.doc •22- S 201217331 -4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（3.44% w/w)及理論上含有4.95%之斤>2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯（1.8°/〇 w/w)。其中W為（五)-2-(3-甲氧基）丙烯酸曱酯基團C(C〇2CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二曱氧基）丙酸甲酯基團CH(C02CH3)CH(0CH3)2之化合物⑴之組合產率理論值為89.8%。 h)在具有1.3 mol°/〇 DABCO之環己烧中偶合2-[2-(6-氣嚷咬-<4-基氧基）苯基】-3,3-二甲氧基丙睃甲輯與2 -氰基苯紛將 2-氰基苯紛（15.02 g，99%，0.125 mol)、碳酸卸（23.39 g、0.169 mol)、含有（五)·2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3_ 甲氧基丙烯酸甲酯（0.69 g，0.0022 mol)之2-[2-(6-氯嘴咬_4_ 基氧基）本基]-3,3 -二曱氧基丙稀酸甲g旨（40.61 g，98.3% 〇，113 mol)及最後 DABCO(0.172 g，0.0015 mol)依序添加於環己_(75.6 g)。另外添加環己酮填料（76.3 g)且將此混合物加熱至90°C持續140分鐘。藉由真空蒸餾來移除環己酮。將水（100 g)及二氣甲烷（2〇〇 g)添加於該蒸餾殘餘物且將所得混合物加熱至60°C且保持30分鐘。過濾此混合物且分離該等相。自該有機相蒸餾二氣甲烷以產生褐色油狀固體，以曱醇（20 ml)濕磨此油狀固體以產生淡米色固體。在真空中移除一些甲醇且添加水（125 g)。過濾所得漿料，以過濾器吸乾且隨後在真空中（45t，4〇〇 mbar)乾燥。該經乾燥之固體理論上含有74.0%之2_[2_[6_(2_氰基笨氧基）_。密咬冰基氡基]苯基]-3,3-二曱氧基丙酸曱酯（81.19〇/〇 w/w)及理論上含有18_3 /〇之（五)_2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶·4·基氧基]笨 161621.doc •23· 201217331 基}-3-甲氧基丙嫦酸甲酯（18.55% w/w)。其中W為（五)-2-(3-曱氧基丙烯酸）丙烯酸曱酯基團c(co2ch3)=choch3或 2-(3,3-二曱氧基）丙酸甲酯基團 CH(C02CH3)CH(0CH3)2i 化合物（I)之組合產率理論上為92.3%。 i) 在含有1.0 mo丨％ DABCO之7V，7V-二異丙基乙胺（Hunigs 驗）中，且使用1，8-二氮雜雙環[5.4.0】十一-7-烯（DBU)作為驗將（£>2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚偶合。將二異丙基乙胺（1〇5 ml)中之含有（五)_2-{2-[6-氣嘧定_4 -基氧基]苯基卜3-曱氧基丙稀酸曱醋（65.4 g, 98%，〇·2 mol)、2-氰基苯酚（26.8 g，97.5%，0.22 mol)及 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一-7-烯（DBU)(36.9 g，99%，0.24 mol)的漿料加熱至 50-60°C。添加 DABCO(0.224 g，0.002 mol)之 W-二異丙基乙胺（10 ml)溶液。於此溫度攪拌此混合物直至反應完成（3小時）。藉由真空蒸餾至90°C來移除溶劑。將甲苯 (130 ml)添加於此蒸餾殘餘物，將溫度維持在70-80。(3之間’隨後添加水（2 10 ml) ’如上維持溫度。於8〇°C下攪拌此混合物10分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。此曱苯溶液 (180.2 g)理論上含有87 4%之（五)_2_{2[6_(2_氰基苯氧基）嘧 0疋基-4-基氧基]苯基卜3_曱氧基丙烯酸甲§旨（39 1〇/〇 Ww)。 j) 在具有1·〇 m〇1% DABCO之乙酸異丙酯中，將（五)_2-{2- [6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基卜3_甲氧基丙烯酸甲酯與2_氰基本紛偶合。將乙酸異丙酯（130 ml)中之含有（五)_2-{2-[6-氯嘧啶-4-基 161621 .doc •24- 201217331 氧基]苯基}-3 -曱氧基丙稀酸曱酯（80.9 g，99%, 0.25 mol)、碳酸鉀（52.8 g，98%，0.375 mol)及2-氰基苯酚（33.6 g, 97·5%，0.275 mol)的漿料加熱至約 60°C。添加 DABCO(0.28 g，0·0025 mol)之乙酸異丙酯（10 ml)溶液。將此混合物加熱至80C且於此溫度保持360分鐘。藉由真空蒸德至最大溫度 80°C來移除乙酸異丙酯。將曱苯（丨6〇 ml)添加於該蒸餾殘餘物，將溫度維持在60-70。(：之間，接著添加已加熱至60°C之水（265 ml)，再次將溫度維持在60-701之間。於80°C下槐拌此混合物40分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。該甲苯溶液（229.8 g)理論上含有94.2%之（£)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}_3-甲氧基丙烯酸甲酯（41.2% w/w) ° k)在具有1.3 mol% DABCO之乙酸異丙酯中將2-[2-(6-氣嘧啶-4_基氧基）苯基卜3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基笨酚偶合。於室溫下，將2-氰基苯酚（15.02 g，99%，0.125 mol)、碳酸鉀（18.3 g，98%，0.13 mol)及含有（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯（0.29 g，9.1xl0_4 mol)之 2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯 (40.39 g, 98·84%，0.113 mol)依序添加於乙酸異丙酯（160.3 g)。將此混合物加熱至60°C且保持10分鐘。添加 DABCO(0.172 g，0.0015 mol)且加熱回流（約 90°C)該混合物。6小時内完成該反應。將此混合物冷卻至85°C且緩緩添加水（100 g)以使得此溫度不低於75°C。攪拌15分鐘後，允許沉積此反應且分離含水相。以相同方式實施第二次水洗 I6l621.doc -25- 201217331 滌（100 g)。該經洗滌之有機相（201.6 g)理論上含有91 45% 之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基嘧啶_4_基氧氧基…一 w/w)且理論 (五氰基苯氧基）嘧啶_4_基氧基]苯基}3甲氧基丙烯酸甲酯（1.00% w/w)。其中w為（£)_2_(3_甲氧基）丙烯酸曱酯基團C(C〇2CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二曱氧基）丙酸甲酯基團CH(C〇2CH3)CH(OCH3)2之化合物⑴之組合產率理論值為 95.8 5%。如所示，在實例2a)至k)中所描述之在該方法中使用之條件給出亞托敏之良好產率。實例3 §亥貫例係關於為研究該等組份之添加順序是否影響獲得之亞托敏產率所進行的實驗。詳言之，該實例研究若 DABCO作為最後組份添加產率是否增高。 a)在MIBK中使（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基】苯基卜3_甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基笨酚之後添加1 mol% DABCO，即最後添加DABCO。將MIBK( 160 ml)中之含有（五)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3 -甲氧基丙稀酸曱醋（80.9 g，99%，0.25 mol)、碳酸钾 (52.8 g，98%，0.375 mol)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%，0.275 mol)的漿料加熱至約 6〇°C。添加DABCO(0.28 g，0.0025 mol) 之MIBK(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80°C且於此溫度保持360分鐘。將水（3〇〇 ml)裝入該反應，將溫度維持在 70-80°C之範圍。攪拌此混合物70分鐘隨後沉積且分離下層

161621 .doc • 26- S 201217331 含水相。該MIBK溶液（235.3 g)理論上含有95 8%之 (5)-2-{2-[6-(2 -氰基苯氧基）峨咬-4-基氧基]笨基卜3 _甲氧基丙烯酸甲酯（41.0% w/w)。 b) 在MIBK中使（五)-2-{2-【6-氣嘧啶-4-基氧基]笨基卜3·甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯紛之前添加 1 mol% DABCO » 將 DABCO(0.28 g，0.0025 mol)之 MIBK(l〇 ml)溶液添加於MIBK(160 ml)中之含有（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙浠酸甲醋（80.9 g，99%，0.25 mol)及碳酸鉀 (52.8 g，98%)的漿料。將此混合物加熱至約6〇°c且隨後裝入 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%，0.275 mol)。將此混合物加熱至 8 0 C且於此溫度保持3 5 0分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫隔夜且隨後再加熱至80°C。將水（300 ml)裝入此反應，將溫度維持在7 0 - 8 0 °C之間。攪拌此混合物4 0分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液（237.5 g)理論上含有91.9%之 (£)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3 -甲氧基丙烯酸甲酯（39.0% w/w)。 c) 在MIBK中使（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯酚之後添加1 mo丨。/〇 DABCO，即最後添加DABCO。將MIBK(160 ml)中之含有（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯（80.9 g，99%，0.25 mol)、碳酸鉀 (52.8 g，98%，0.375 moi)及 2-氰基苯酚（33.6 g，97.5%，0.275 mol)的漿料加熱至約 6〇°C。添加DABCO(0.28 g，0.0025 mol) I61621.doc -27- 201217331 之MIBK(10 ml)溶液。將此混合物加熱至8〇〇c且於此溫度保持240分鐘（在反應結束時殘餘（五；)_2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]本基}_3_甲氧基丙稀酸g旨在氣相層析（gc)中以面積計為 4.4。/。）。於60°C將水（3 00 ml)裝入該反應，將溫度維持在 70-80°C範圍。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。s亥MIBK溶液（237.1 g)理論上含有89.1%之 (五)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶_4_基氧基]苯基卜3_甲氧基丙烯酸甲酯（38.7% w/w)。 d)在MIBK中將（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基】苯基卜3_曱氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基笨酚之前添加 1 mol®/。DABCO。將 DABCO(0.28 g，0.0025 mol)之 MIBK(10 ml)溶液添加於MIBK(160 ml)中之含有（五)_2_{2·[6_氣嘧啶_4_基氧基]苯基}-3_曱氧基丙烯酸曱酯（8〇 9 g，99〇/〇, 〇 25 m〇1)及碳酸卸 (5 2·8 g，98°/。，〇·3 75 mol)的漿料。將此混合物加熱至約6(Γ(：且隨後裝入2-氰基苯酚（33 6 g，97 5%，〇 275 m〇1)。將此混合物加熱至80。(：且於此溫度維持36〇分鐘（在反應結束時殘餘（五)-2-{2-[6-氣嘧啶_4_基氧基]苯基}_3_曱氧基丙烯酸酯在氣相層析（GC)中以面積計為5 8%)。於6〇°c下將水（3〇〇 ml)裝入該反應’將溫度維持在70-80。(：之範圍。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液 (232.6 g)理論上含有81 6%之（幻_2·{2_[6(2氰基苯氧基）嘧咬-4-基氧基]苯基卜3_甲氧基丙烯酸甲酯（35.3〇/〇 w/w)。另外，為提供一對比，以下實例3e)給出當使用較高濃度 161621.doc

•28- S 201217331 DABCO(2 mol°/〇)B夺所期望產率之指標： e)在具有2 mol% DABCO之MIBK中使（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基】苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合。將 DABCO(0.56 g，0.005 mol)之 MIBK(10 ml)溶液添加於 MIBK(160 ml)中之含有（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯（80.9 g，99%, 0.25 mol)及碳酸鉀 (52.8 g, 98%，0.375 mol)的漿料。將此混合物加熱至約60°C 且隨後裝入2-氰基苯酚（33.6 g，97.5°/。，0.275 mol)。將此混合物加熱至80°C且於此溫度維持280分鐘。將水（300 ml)裝入該反應，溫度維持於70-80°C之範圍。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液（237.0 g)理論上含有94.5%之（五)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯（40.2% w/w)。在下表中展示該等實驗結果之總結：表3 實例 DABCO 濃度溶劑添加之DABCO 經回收之亞托敏 (理論值％) 3a 1.0 mol% MIBK 最後 95.8 3b 1.0 mol% MIBK 在添加2-氰基苯酚之前 91.9 3c 1.0 mol% MIBK 最後 89.11 3d 1.0 mol% MIBK 在添加2-氰基笨酚之前 81.6' 3e 2.0 mol% MIBK 在添加2-氰基苯酚之前 94.5 161621.doc -29- 1 該等實驗中之總產率不表示當該等反應未完成時在MIBK 中存在1.0 mol% DABCO所獲得之產率。 201217331 可令人料地看出，當在添加2氰絲賴添加dabc〇時，自該方法回收之亞牦敏之產率升高。應注意實例3e(2.〇 moI% DABC〇)與實例化及3b(i 〇 mol% DABCO)之對比證實在不同溶劑（DMF)之實例^中已獲得的結果：使用l.〇mol%DABC〇完成之實驗的產率令人驚奇地可與使用2.〇 m〇1% Dabco所獲得之產率相比較。實例4 該實例係關於在含水系統中進行之實驗。 a)在乙酸異丙酯中使2_丨2_(6_氣嘧啶_4基氧基）苯基】_33_ 一甲氧基丙酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2氰基苯氧化鉀之後添加l.Oniol% DABCO,意即，最後添加dabc〇。將2-[2-(6-氣嘧啶-4_基氧基）苯基]_3,3_二甲氧基丙酸甲酯（40.6 g，99%，0.113 mol)之乙酸異丙酯（161 3幻經攪拌溶液加熱至50C且隨後添加2 -氰基苯氧化鉀水溶液（32.44 g， 46.0%，0.126 mol)，接著添加碳酸鉀水溶液（5 95 g，4〇%， 0.017 mol)及 DABCO 水溶液（0.644 g，20%，〇.〇〇U5 mol)。在回/’il條件下授拌該混合物5 · 5小時，在此期間回流溫度自 82°C升至88°C。以Dean-Stark收集器移除水。在7〇。〇下，以水（100 ml)洗蘇該反應混合物，接著在7〇下藉由HC1水溶液（100 ml)洗蘇此反應混合物。該乙酸異丙酯溶液（164·3 g) 理論上含有75.4%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基;)·嘧啶_4_基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸曱酯（22.05 〇/〇 w/w)且理論上含有11 °/。之（五)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘴咬_4_基氧基]笨基}-3 -甲氧基丙稀酸甲酯（3.04。/〇 w/w)。其中W為（£)-2-(3- -30- I6l621.doc

S 201217331 甲氧基）丙烯酸甲酯基團C(C02CH3)=CH0CH3或2-(3,3-二曱氧基）丙酸甲酯基團ch(co2ch3)ch(och3)2之化合物（I)之組合理論產率為86.4%。 b)在乙酸異丙酯中將2-丨2-(6-氣嘧啶-4-基氧基）笨基】-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯氧化鉀溶液之後添加1.4 mol% DABCO，意即，最後添加DABCO。將含有（五)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基}-3 -甲氧基丙烯酸曱酯（8.52 g，0.0266 mol)之2-{2-[6·氯嘧啶-4-基氧基] 苯基}-3,3-二甲氧基丙酸曱酯（96.0 g，83.72%，0.228 mol)與乙酸異丙酯（305.4 g)的混合物加熱至50°C ^添加碳酸卸（27 g，98%，0.19 mol)及含水2-氰基苯氧化鉀（9〇.〇 g，5〇%， 0.286 mol) ’ 接著添加 DABCO(8.17 g，5%，0.0036 mol)之水溶液。在回流條件下將此反應混合物加熱225分鐘。在反鹿期間以Dean-Stark收集器移除水。將此混合物冷卻至75°C且緩緩添加水（241.4 g)。於75t 下攪拌此混合物20分鐘’沉積且移除含水相。將第二份水填料（99.2 g)添加於乙酸異丙酯溶液。於75t下授拌該混入物30分鐘，沉積且移除含水相。該有機相（353 l g)理論I 含有72.6%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基）_嘧啶_4_基氧基"]笨基]-3,3-二甲氧基丙酸曱酯（22.8% w/w)且理論上含有is·#/。之（E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘴唆_4_基氧基]苯基卜甲氧基丙烯酸甲酯（4.47¼ w/w)。其中〜為（五)_2_(3_曱氧基）丙酸甲酿基團C(C〇2CH3)=CHOCH42_(3,3_二曱氧基^酸^ 161621.doc •31 - 201217331 酯基團CH(C〇2CH3)CH(OCH3)2之化合物（I)之組合理論產率為 88%。 c)在乙睃異丙酯中使2-[2_(6-氣嘧啶-4-基氧基）苯基]_3,3_ 二甲氧基丙酸甲酯與氰基苯紛偶合，且在添加2-氰基苯氧化鉀溶液之後添加L4 DABCO，意即，最後添加 DABCO。將含有〇Β)-2-{2-[6-氣嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-甲氧基丙烯酸曱酯（6_ 16 g，0.019 mol)之2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）笨基]-3,3-二曱氧基丙酸甲酯（69.4 g，83.72%，0.165 mol)與乙酸異丙酯（220.8 g)的混合物加熱至5〇。〇且於此溫度下擾摔 10分鐘。添加碳酸鉀水溶液（19.5 g，40%，0.0565 mol)，接著添加2-氣基苯氧化卸水溶液（65 ·0 g，50°/。，0.207 mol) 〇最後添加DABCO(5.91 g，5.0%, 0.0026 mol)水溶液。在回流下加熱此反應混合物300分鐘。在反應期間以Dean_Stark收集器移除水。將此混合物冷卻至70-75°C且緩緩添加水（174.5 g)以維持該溫度。於75。(：下攪拌此混合物2〇分鐘，沉積且移除含水相。將第二份水填料（71.7 g)添加於乙酸異丙酯溶液中。於75 C下攪拌此混合物20分鐘，沉積且移除含水相。該有機相（233.1 g)理論上含有73。/。之2_[2_[6_(2氰基苯氧基）-嘧啶-4-基氧基]笨基卜3,3_二甲氧基丙酸曱酯（25 〇9% w/w)且理論上含有15.6%之（£)_2_{2_[6_(2_氰基苯氧基）痛 °疋-4-基氧基]苯基卜3_甲氧基丙烯酸甲酯96% w/w)。其中 W為（£)-2-(3-曱氧基）丙烯酸曱酯基或 2-(3,3-二 f 氧基）丙酸甲酯基團 ch(c〇2CH3)ch(〇ch3)2 161621.doc -32- 201217331 之化合物（i)之組合理論產率為88 6%。 d)在乙酸異丙酯中使2_【2_(6_氣嘧啶_4基氧基）笨基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2_氰基苯酚偶合，且在添加2_ 氰基苯氧化卸溶液之前添加1,4 mol% DABCO。將含有（五)-2-{2_[6-氣嘧啶_4_基氧基]苯基卜3_曱氧基丙烯酸曱酯（8.78 g， 0.0274 m〇l)之2-[2-(6-氣嘧啶-4-基氧基）苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（99.0 g，83.72%, 0.235 mol)與乙酸異丙酯（3丨4.9 g)的混合物加熱至5〇〇c且於此溫度下攪拌10分鐘。添加碳酸鉀水溶液（27 8 g，4〇%, 〇〇81 mol) ’ 隨後添加DABCO(8.42 g, 5%，0.003 8 mol)水溶液。最後裝入2-氰基苯氧化鉀水溶液（92 8 g，50%，〇 295 m〇i) 〇在回流下加熱該反應混合物26〇分鐘。在反應期間以 Dean-Stark收集器移除水。冷卻此混合物至70°C且緩緩添加水（2 4 9 g)。於7 5 C下授掉該混合物2 0分鐘，沉積且移除含水相。將第一份水填料（1 〇2.3 g)添加於此乙酸異丙g旨溶液中°於75。(：下攪拌該混合物20分鐘，沉積且移除含水相。該有機相（373.2 g)理論上含有68%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基）-嘴唆-4-基氧基]苯基]_3,3_二甲氧基丙酸曱酯（2〇·8〇/〇 w/w)且理論上含有12 4%之（幻_2_{2_[6_(2_氰基苯氧基）嘧 °定-4-基氧基]苯基卜3_曱氧基丙烯酸曱酯（3 52〇/〇 w/w)。其中 W為（£)-2-(3-甲氧基）丙烯酸曱酯基團c(C02CH3)=CH0CH3 或2-(3,3-二甲氧基）丙酸曱酯基團ch(C02CH3)CH(0CH3)2 之化合物（I)之組合理論產率為8〇 4〇/〇。在下表中展示該等實驗之結果的總結： 161621.doc -33- 201217331 實例 DABCO 濃度溶劑 4a 1.0 mol% 乙酸異丙酯 4b 1.4 mol% 乙酸異丙酯 4c 1.4 mol% 乙酸異丙酯 4d 1.4 mol% 乙酸異丙酯 A2·氰基苯酚鹽之前表4

自該等結果可看出，本發明之方法亦可在含水系統中進行。另外，就DABCO之添加順序而言，在實例3中所看出之令人驚奇之結果在此含水系統亦可看出—在添加2氛基苯酚（以2-氰基苯氧化鉀之形式）之後添加DABC〇(意即，最後添加DABCO)與先前添加相比提供較高產率。實例5 (£>2-(2-羥苯基）-3-(甲氧基）丙烯酸甲酯之製備。步驟1 : 2-[(2-苄氧基）苯基]_(3,3_二甲氧基）丙酸甲酯之製備。在室溫下攪拌粗2-(2-羥苯基）_3,3_(二曱氧基）丙酸甲酯 (15 g)、DMF(82 g)及碳酸鉀8.7 g且在經15分鐘添加苯曱基溴（9.8 g)。6小時之後，添加另外苯曱基溴填料〇〇 g)。攪拌隔夜後，添加水（200 ml)。藉由吸濾分離所形成之固體，以水洗蘇且在過遽器上吸乾以產生2_[(2_苄氧基）苯基]-(3，3-二曱氧基）丙酸曱酯（57%)。步驟2 :(五)-2-(2-苄氧基）苯基_3_曱氧基丙烯酸甲酯之製備。將2-[(2-苄氧基）苯甲基]_(3,3_二甲氧基）丙酸甲酯（5§;來 161621.doc -34· 201217331 自步驟1)之乙酸酐（7.0 g)溶液加熱至4〇°c且添加甲橫酸 (0_33 g)。90分鐘後，允許該混合物冷卻至室溫且添加甲笨 (25 ml)。以水（3 x75 ml)洗膝所得溶液且隨後在真空中蒸發曱笨以產生液體。靜置隔夜後形成晶體。藉由過濾分離該等晶體。在進一步濃縮且與乙醇濕磨之後，自渡液中第二次分離晶體。 (五)-2-(2-节氧基）苯基-3-甲氧基丙稀酸甲醋之組合產率為 44%。步驟3 .製備（五)-2-(2-經基）苯基-3-甲氧基丙稀酸甲§旨β 藉由施用真空及以氮吹掃來去除乙酸乙酯（25 ml)。向乙酸乙酯（10 ml)中添加（五)-2-(2-苄氧基）苯基-3-甲氧基丙稀酸曱酯（0.8 g)及披鈀木炭（0.02 g)。藉由氫代替氮氣氛且在環境溫度下攪拌反應。約40小時後，濾除催化劑且以新鮮催化劑（0.02 g)重新開始該反應。2小時後，反應完成。以氮吹掃反應燒瓶。過濾催化劑，以乙酸乙酯洗滌且在真空下蒸發該等組合據液及洗出液以產生呈油狀之（五)-2-(2-經基）笨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其沉積時結晶。具有下式之2-(2-苄氧基）苯基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（化合物（V)，其中Q為笨曱基）之定性資料（見表5):

161621.doc -35- 201217331 表 5 : 4 NMR，CDC13 中之 200MHz 化學位移 (ppm) 多重性總體性能偶合常數 (Hz) 極點配置 7.44-7.13 m 7H -- ArH 6.93-6.85 m 2H — ArH 5.04 s 2H — ArCH20 5.0 d 1H 9 (CH30)2CHCH 4.56 d 1H 9 (ch3〇)2chch 3.58 s 3H -- och3 3.38 s 3H __ 〇ch3 3.10 s 3H -- och3 具有下式之（五)-2-(2-苄氧基）苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯之定性資料（見表6):

表 6 : 4 NMR，CDC13 中之 200MHz 化學位移(ppm) 多重性總體性能偶合常數(Hz) 極點配置 7.43 s 1H -- CH30CH= 7.3-6.85 m 〜9H - ArH 4.99 s 2H __ ArCH20 3.71 s 3H '» — 〇ch3 3.57 s 3H -- 〇ch3 具有下式之（五)-2-(2-羥基）苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯（化合物（IV)，其中W為（五)-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯）之定性資料（見表7): 161621.doc •36· 201217331

HO /° 表 7 : ]Η NMR，CDC13 中之 200MHz 化學位移（ppm) 多重性總體性能偶合常數(Hz) 極點配置 7.56 S 1H — CH30CH= 7.2-7.06 Μ 〜2H — ArH 6.9-6.8 Μ 2H -- ArH 3.80 S 3H -- och3 3.69 S 3H — och3 在上表中：

ArH為與苯環鍵接之氫，在"極點配置欄"中展示為粗體之氫為與特定訊號相關之氫； '•mn表示多峰訊號；獨立氫訊號未完全分解； "dn表示雙峰；表示單峰； '’總體性能"意謂與訊號相關之氫數目。 161621.doc -37-

Claims

201217331 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備式（IV)化合物中0 甘 W中W為⑹-2-(3-甲氧基）兩埽酸甲醋基團者的方法，該方法包含以下步驟： ⑴使其中W為2-(3,3-二甲氧基）_丙酸甲酯基團之式（IV) 之化合物與在隨後脫甲醇過程中可保護該化合物之羥基免於反應的試劑反應； (ii)自步驟（i)中形成之經羥基保護之化合物消除曱醇；及 (iii)移除步驟⑴中形成之經基保護基團以形成其中W 為（£)-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯之式（IV)之化合物。 16I621.doc 201217331 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： HO (IV) 161621.doc