CN108069953A - 一种药用呋喃唑酮的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药用呋喃唑酮的生产方法，属于医药化工领域,具体的以乙二醇为起始原料，与尿素醇胺缩合成β‑羟基乙基脲，经一定比例的亚硝酸钠和盐酸硝化，再通过金属还原剂还原，还原液再与5‑硝基糠醛缩合，反应的后液体通过精馏塔分离，精制结晶、过滤、干燥得到产品。本发明以乙二醇为起始原料，降低了生产成本，较少了生产过程中的三废，简化了生产过程，是一种低成本，少污染的药用呋喃唑酮的生产方法。
Description
技术领域
本发明提供了一种药用呋喃唑酮的生产方法，属于医药化工领域。
背景技术
呋喃唑酮，化学名3-（5-硝基糠醛缩氨基)-噁唑烷酮，化学结构式如下：
呋喃唑酮为黄色粉末或结晶性粉末；无臭，初无味后微苦，在二甲基甲酰胺中易溶，在三氯甲烷中极微溶解，在水、乙醇或乙醚中几乎不溶。它还是一种化学合成的抗菌药物, 具有抗菌谱广, 在消化道内不易吸收等特点, 广泛应用于人和动物的消化道细菌性感染,如菌痢、消化道溃疡等。
呋喃唑酮的生产方法目前主要有3种方法,
a.乙醇胺、尿素路线：
将原料乙醇胺、尿素按一定的比例混合，升温反应合成β-羟乙基脲（2），经硝化、环合成3-恶唑酮-2（4），再经亚硝化、金属还原成3-氨基恶唑烷酮（6），最后与5-硝基糠醛二乙酯缩合成呋喃唑酮（7）。
具体的合成路线如下：
b.β-羟乙基肼路线
先将乙醇同硫酸反应制得硫酸氢乙酯，再与β-羟乙基肼进行酯交换得硫酸氢（肼基）乙酯，然后再经过NaHCO3环合成3-氨基恶唑烷酮的硫酸溶液，最后同5-硝基糠醛二乙酯缩合成呋喃唑酮。
具体合成路线如下：
c.此方法针对方法b中的缺点作了改进，即采用β-羟乙基肼直接同硫酸反应生成酯，再制成3-氨基恶唑烷酮，不需要乙醇作为反应的中介。
具体的反应路线如下：
目前主要的三种方法的缺点：
乙醇胺、尿素路线，改工艺路线长，原料利用率低，三废严重。
β-羟乙基肼路线，其合成路线稍短，避免了乙醇胺、尿素路线总部分污染物的产生，但是与酯交换反应温度接近β-羟乙基肼的分解温度，操作不当易发生爆炸，同时存在设备腐蚀严重，产品成本高的问题。
β-羟乙基肼直接同H2SO4成酯，虽然省去了中间原料乙醇，但是需大量甲苯溶剂，毒性较大，脱去溶剂能耗高，另外β -羟乙基肼在H2SO4存在时，易被空气氧化, 须以氮气保护，操作不便，导致难以工业化。
发明内容
本发明旨在提供一种安全性高，工艺流程短，低成本，少污染的药用呋喃唑酮的生产方法。
本发明的技术方案为，本发明的生产方法包括以下步骤：
（1）将乙二醇与尿素按摩尔比1:1～6投入反应釜，加入一定量的脱氢加氢型的用于醇胺缩合的催化剂，缓慢升温到160～260℃，恒温搅拌2～5h，冷却得到β-羟基乙基脲；
（2）将β-羟基乙基脲加入已冷却至10℃以下的浓盐酸中，继续冷却至0℃，强烈搅拌，于液面下泵入亚硝酸钠的水溶液，温度缓升，控制泵入的亚硝酸钠的速度，使2/3的亚硝酸钠滴加完毕，温度不超过15℃，使滴加完毕后反应温度介于10～25℃之间，保温搅拌0.5h，再将反应液降温到5℃以下，加入冰，在强烈搅拌下加入金属还原剂搅拌20min，过滤；
（3）将还原过滤后的滤液与5-硝基糠醛按一定的比例泵入反应釜，加入一定量的脱氢加氢型的用于醇胺缩合的催化剂，缓慢升温到120～220℃，恒温搅拌2～6h，冷却至室温，过滤，滤液洗涤至中性，烘干得黄色固体，再依次用乙醇和水重结晶，烘干得黄色结晶性粉末呋喃唑酮。
具体合成路线为：
步骤（1）中的初始原料为乙二醇，乙二醇与尿素的投料摩尔比为1:1～6，所用的催化剂为负载型的铜基催化剂或者镍基催化剂中的一种，反应温度160～260℃，反应时间2～5h。
步骤（2）中的金属还原剂为铁粉或锌粉。
步骤（3）中与还原液中3-氨基-2-恶唑烷基酮（AOZ）缩合反应的原料为5-硝基糠醛，所用的催化剂为负载型的铜基催化剂或者镍基催化剂中的一种，反应温度为120～220℃，反应时间为2～6h。
本发明的创新点在于：
反应的初始原料为乙二醇，相对于乙醇胺来说，与尿素的反应中减少了NH3排放。
步骤（3）中与还原液中3-氨基-2-恶唑烷基酮（AOZ）缩合反应的原料为5-硝基糠醛，相对于与5 -硝基糠醛二乙酯的缩合来说，简化了反应路线，不必用到甲醛，盐酸，降低了成本，减少了污染。
本方法生产路线相对简单，污染较少，成本降低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对发明的进一步限定。
β-羟基乙基脲的制备
称取工业级乙二醇70g(99%),尿素200 g(99%)置于反应釜中, 缓慢加热至200℃, 保温3 h , 冷却到室温,乙醇得结晶，烘干，得93g 产物。
实施例1
称取β-羟基乙基脲13.6g(0.13mol) 加入已冷却至10℃以下的90ml浓盐酸中，继续冷却至0℃，强烈搅拌，于液面下滴加亚硝酸钠的水溶液，温度缓升，控制滴加速度，使2/3的亚硝酸钠滴加完毕，温度不超过15℃，继续滴加完毕后,在10℃下，搅拌0.5h；再将反应液降温到5℃以下，加入110g冰，在强烈搅拌下加入22g锌粉搅拌20min，抽滤；得滤液约250ml，加入28g(0.2mol)5-硝基糠醛, 加入20克用于醇胺缩合的镍基催化剂，继续升温至180℃,保温3h 。冷却至室温, 抽滤, 洗涤, 滤液至中性, 烘干得黄色固体，再依次用乙醇和水重结晶，烘干得黄色结晶性粉末呋喃唑酮25.11(0.1105mol),呋喃唑酮含量＞99.0%，产率68%。（产率以乙二醇为计算基准）
实施例2
称取β-羟基乙基脲13.6g(0.13mol) 加入已冷却至10℃以下的90ml浓盐酸中，继续冷却至0℃，强烈搅拌，于液面下滴加亚硝酸钠的水溶液，温度缓升，控制滴加速度，使2/3的亚硝酸钠滴加完毕，温度不超过15℃，继续滴加完毕后,在10℃下，搅拌0.5h；再将反应液降温到5℃以下，加入110g冰，在强烈搅拌下加入22g锌粉搅拌20min，抽滤；得滤液约250ml。加入42g(0.2mol)5-硝基糠醛,加入20克用于醇胺缩合的镍基催化剂，继续升温至180 ℃,保温3h 。冷却至室温, 抽滤, 洗涤, 滤液至中性, 烘干得黄色固体，再依次用乙醇和水重结晶，烘干得黄色结晶性粉末呋喃唑酮25.7(0.1105mol),呋喃唑酮含量＞99.0%，产率69.6%。（产率以乙二醇为计算基准）
目前生产呋喃唑酮的主要路线为乙醇胺、尿素路线，本发明的呋喃唑酮的生产方法与之相比，生产路线相对简单，污染较少，成本降低，具有很好的前景。
Claims (5)
1.一种药用呋喃唑酮的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将乙二醇与尿素按摩尔比1:1～6投入反应釜，加入一定量的[xb21cn1] 的用于醇胺缩合的催化剂，缓慢升温到160～260℃，恒温搅拌2～5h，冷却得到β-羟基乙基脲；
（2）将β-羟基乙基脲加入已冷却至10℃以下的浓盐酸中，继续冷却至0℃，强烈搅拌，于液面下泵入亚硝酸钠的水溶液，温度缓升，控制泵入的亚硝酸钠的速度，使2/3的亚硝酸钠滴加完毕，温度不超过15℃，继续滴加完毕后，反应温度介于10～25℃之间，保温搅拌0.5h，再将反应液降温到5℃以下，加入冰，在强烈搅拌下加入金属还原剂搅拌20min，过滤；
（3）将还原过滤后的滤液与5-硝基糠醛按一定的比例泵入反应釜，加入一定量的脱氢加氢型的用于醇胺缩合的催化剂，缓慢升温到120～220℃，恒温搅拌2～6h，冷却至室温，过滤，滤液洗涤至中性，烘干得黄色固体，再依次用乙醇和水重结晶，烘干得黄色结晶性粉末呋喃唑酮；
具体的合成路线为：
。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（1）中的初始原料为乙二醇，乙二醇与尿素的投料摩尔比为1:1～6，所用的催化剂为负载型的铜基催化剂或者镍基催化剂中的一种，反应温度160～260℃，反应时间2～5h。
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（2）中的金属还原剂为铁粉或锌粉。
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（3）中与还原液中3-氨基-2-恶唑烷基酮（AOZ）缩合反应的原料为5-硝基糠醛，所用的催化剂为负载型的铜基催化剂或者镍基催化剂中的一种，反应温度为120～220℃，反应时间为2～6h。
5.脱氢加氢催化剂为先脱氢后加氢的催化剂。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109369466A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-22 | 辽宁大学 | 一种β-羟乙基脲的工业制备方法 |
| CN111303064A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-06-19 | 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 一种呋喃唑酮代谢物aoz的合成方法 |
| CN111303063A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-06-19 | 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 呋喃唑酮代谢物aoz的合成方法 |
| CN109694359B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-11-10 | 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮aoz-d4的合成方法 |
-
2016
- 2016-11-11 CN CN201610991903.XA patent/CN108069953A/zh active Pending
Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
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| CN109369466A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-22 | 辽宁大学 | 一种β-羟乙基脲的工业制备方法 |
| CN111303064A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-06-19 | 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 一种呋喃唑酮代谢物aoz的合成方法 |
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