CN111303064A - 一种呋喃唑酮代谢物aoz的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑氨基‑2‑唑酮(AOZ)的制备方法。该方法包括下述步骤：1)将乙二醇与PBr3进行反应，得到2‑溴乙醇；2)在碱存在下，使NH2NH2Boc与2‑溴乙醇进行反应，得到Boc保护的2‑肼基乙醇；3)在碱存在的条件下，使Boc保护的2‑肼基乙醇与碳酸二乙酯进行反应，得到Boc保护的3‑氨基‑2‑唑酮；4)将Boc保护的3‑氨基‑2‑唑酮中Boc基团脱保护，得到3‑氨基‑2‑唑酮。该方法合成过程中AOZ的产率得到明显提高，便于分离纯化。

Description

一种呋喃唑酮代谢物AOZ的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种呋喃唑酮代谢物AOZ的合成方法。
背景技术
呋喃唑酮(furazolidone)是5-硝基糠醛和3-氨基-2-唑烷二酮形成的腙，俗称痢特灵，属于硝基呋喃类药物。它是20世纪40年代后期开始使用的合成光谱抗菌药，具有一定抗菌消炎作用，被广泛应用于防治畜禽、水生动物疾病、水生动物养殖环境杀菌消毒和防治畜禽肠道感染。许多研究已经证明了呋喃唑酮具有很强的副作用(王庆伟,刘雪英,李平,程建峰.呋喃唑酮的不良反应及防治[J].中国医院药学杂志.2000(03):55-6.)，是一种诱变致癌剂，美国、日本及我国都已经禁止使用该药。呋喃唑酮在生物体内代谢速率很快，在很短时间内代谢完全，所以仍然再广泛使用，但是其主要代谢物3-氨基-2-唑酮(AOZ)却是一种致癌作用更强的物质，其在胃酸条件下直接代谢成为具有强烈致突变性和致癌性的β-羟乙基肼，不但能够与组织蛋白结合，很难消除，并且与蛋白结合后能够释放出来一种诱导有机体突变的物质(Hoogenboom LAP,Van Bruchem GD,Sonne K,Enninga IC,Van Rhijn JA,Heskamp HH,et al.Absorption of a mutagenic metabolite released from protein-bound residues of furazolidone[J].Environmental Toxicology andPharmacology.2002,11(3):273-87.)。由于毒副作用明显，对人类健康具有潜在危害，呋喃唑酮代谢物已在药物研发及动物源性食品、饲料生产领域禁止被使用(Stehly GR,PlakasSM,el Said KR.Liquid chromatographic determination of furazolidone in shrimp[J].Journal of Aoac International.1994,77(4):901.)。
目前合成3-氨基-2-唑酮(AOZ)的方法合成产物的产率低，不容易分离提纯。因此，开发一种全新的合成3-氨基-2-唑酮(AOZ)的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I所示的3-氨基-2-唑酮(AOZ)的制备方法。
Figure BDA0001902525800000011
本发明所提供的式I所示的3-氨基-2-唑酮(AOZ)的制备方法，包括下述步骤：
1)将乙二醇与PBr3进行反应，得到2-溴乙醇；
2)在碱存在的条件下，使叔丁基羰基肼(NH2NH2Boc)与2-溴乙醇进行反应，得到式II所示的Boc保护的2-肼基乙醇；其中，Boc基团为叔丁基羰基；
Figure BDA0001902525800000021
3)在碱存在的条件下，使式II所示的Boc保护的2-肼基乙醇与碳酸二乙酯进行反应，得到式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮；
Figure BDA0001902525800000022
4)将所述式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮中Boc基团脱保护，得到式I所示的3-氨基-2-唑酮(AOZ)。
上述方法，步骤1)中所述乙二醇与PBr3的摩尔比为1：(0.2-0.8)，具体可为1:0.377；所述反应在乙二醇回流温度的条件下进行，所述反应的时间为1-5小时，具体可为3小时。
上述方法，步骤2)中所述碱具体可为氢氧化钠、氢氧化钾等；所述氢氧化钠与2-溴乙醇的摩尔比为(0.8-2.0)：1，具体可为1.3:1。所述叔丁基羰基肼(NH2NH2Boc)与2-溴乙醇的摩尔比为(1.5-4)：1，具体可为2:1。
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为乙醇。
所述反应的条件为：温度15-25℃(室温)，时间2-6h，具体为在室温反应4h。
更具体的：将叔丁基羰基肼和氢氧化钠先溶解乙醇中，然后将2-溴乙醇溶解于乙醇中再逐滴滴加到上述反应溶液中。
步骤3)中式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮与碳酸二乙酯的摩尔比为1：(1-3)，具体可为1：1.6；所述碱的用量为催化量的碱，所述碱具体可为氢氧化钠；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为甲醇。所述反应的反应条件为：温度40-100℃，时间3-20h，具体为在70℃反应12h。
步骤4)中脱保护的方法具体如下：将式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮溶解于乙酸乙酯中，然后加入质量分数为3-5％的盐酸溶液进行反应；所述反应的条件为：温度15-25℃(室温)，时间1-5h，具体为在室温反应3h。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：合成过程中AOZ的产率得到提高，便于分离纯化。
附图说明
图1为实施例1中步骤一的反应流程图。
图2为实施例1中步骤二的反应流程图。
图3为实施例1中步骤三的反应流程图。
图4为实施例1中步骤四的反应流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、合成3-氨基-2-唑酮(AOZ)
Figure BDA0001902525800000031
步骤一：将乙二醇(5g，1.0当量)置于冰水浴中，逐滴加入的PBr3(2.6mL，0.377当量)持续5min，然后升至室温，最后加热至乙二醇回流温度，反应3小时。反应完毕后将溶剂蒸馏，得到反应中间产物2-溴乙醇6.0g(收率60％)。反应流程图见图1。
步骤二：将叔丁基咔唑(NH2NH2Boc)(2.0当量，2.11g)和氢氧化钠(1.3当量，416mg)溶解在盛有乙醇(20ml)圆底烧瓶中，同时将2-溴乙醇(1.0当量，1.0g)溶解于乙醇(5ml)中逐滴滴加到反应溶液中，在室温中反应4h后，蒸干所有反应溶液，柱层析纯化条件为：二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1(v/v)，得到Boc保护的2-肼基乙醇1.14g(收率80％)。反应流程图见图2。
步骤三：将Boc保护的2-肼基乙醇(1.0当量，1.8g)溶解在2.0ml甲醇溶液中，将碳酸二乙酯(1.51克，1.6当量)滴加到上述溶液中，最后将氢氧化钠(0.1当量，44mg)加入到混合溶液后，利用磁子搅拌。反应溶液升温至70℃反应12h。用普通硅胶柱分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)得到Boc保护的呋喃唑酮代谢物1.66g(收率80％)。反应流程图见图3。
步骤四：将上述的反应产物(1.0当量，1.66g)溶解于乙酸乙酯(10ml)中，加入10ml的浓盐酸(质量分数3％)，反应混合物在室温条件下反应3小时后，利用旋转蒸发仪蒸馏出水分，然后利用柱层析方法(二氯甲烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)获得最终产物3-氨基-2-唑酮(AOZ)0.84g(收率为80％，纯度为99％)。反应流程图见图4。
经结构鉴定，所得化合物确为目标产物3-氨基-2-唑酮(AOZ)。

Claims (8)

1.式I所示的3-氨基-2-唑酮的制备方法，包括下述步骤：
Figure FDA0001902525790000011
1)将乙二醇与PBr3进行反应，得到2-溴乙醇；
2)在碱存在下，使叔丁基羰基肼与2-溴乙醇进行反应，得到式II所示的Boc保护的2-肼基乙醇；其中，Boc基团为叔丁基羰基；
Figure FDA0001902525790000012
3)在碱存在下，使式II所示的Boc保护的2-肼基乙醇与碳酸二乙酯进行反应，得到式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮；
Figure FDA0001902525790000013
4)将所述式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮中Boc基团脱保护，得到式I所示的3-氨基-2-唑酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述乙二醇与PBr3的摩尔比为1：(0.2-0.8)；所述反应在乙二醇回流温度的条件下进行，所述反应的时间为1-5小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述碱为氢氧化钠；所述氢氧化钠与2-溴乙醇的摩尔比为(0.8-2.0)：1；
所述叔丁基羰基肼与2-溴乙醇的摩尔比为(1.5-4)：1。
4.根据权利要去1-3中任一项所的制备方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙醇；
所述反应的条件为：温度15-25℃，时间2-6h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的具体步骤为：将叔丁基羰基肼和氢氧化钠先溶解乙醇中，然后将2-溴乙醇溶解于乙醇中再逐滴滴加到上述反应溶液中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮与碳酸二乙酯的摩尔比为(1-3)；
所述碱的用量为催化量的碱，所述碱为氢氧化钠；
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇；
所述反应的反应条件为：温度40-100℃，时间3-20h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中脱保护的方法具体如下：将式III所示的Boc保护的3-氨基-2-唑酮溶解于乙酸乙酯中，然后加入质量分数为3-5％的盐酸溶液进行反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述反应的条件为：温度15-25℃，时间1-5h。
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