CN105646333A - 色瑞替尼中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种色瑞替尼中间体及其制备方法和应用。本发明的色瑞替尼中间体，结构如式I所示，R和R₂的定义如说明书和权利要求书所示。色瑞替尼中间体由式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，再经还原制得。式I化合物进一步催化氢化还原硝基、脱除氨基保护后，与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼。本发明的方法，原料价廉易得，不需要特殊设备，生产成本大为降低，适合工业化应用。

Description

色瑞替尼中间体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及色瑞替尼中间体及其制备方法，以及该中间体在合成色瑞替尼中的应用。

背景技术

色瑞替尼由诺华公司研制，商品名为Zykadia，化学名为5-氯-N₂-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N₄-(2-(丙烷-2-磺酸基)-苯基)嘧啶-2,4-二氨，结构式如下：

色瑞替尼是ALK抑制剂(AnaplasticLymphomaKinase)，于2014年4月29日经美国FDA批准上市，用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。在每日至少接受400mg色瑞替尼治疗的NSCLC患者中，无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，色瑞替尼均高度有效。

目前有关色瑞替尼的合成方法主要是WO2008073687公开的方法，其报道的工艺路线如下：

以2-氯-4-氟甲苯为原料，经硝化、异丙醇取代后得中间体11。中间体11与吡啶-4-硼酸经Suzuki反应，得中间体15。中间体15经催化氢化后，再Boc保护得中间体12。中间体12与由2-异丙基磺酰基苯胺与2,4,5-三氯嘧啶发生取代反应得到的中间体Ⅲ通过Buchwald-Hartwig反应得到中间体14。最后中间体14经三氟乙酸脱Boc保护基得到色瑞替尼。

上述路线第三步的Suzuki反应需要使用催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和配体2-二环己基膦-2’-6’-二甲氧基联苯，这两种试剂不仅价格昂贵，而且使用量大，与底物的重量百分比分别达到了40％和45％；第四步的催化氢化反应也需用重量比高达40％的催化剂氧化铂，造成原料成本过高。另外Suzuki反应需要150℃的高温，且对设备的密封性能要求高，反应条件苛刻，不适合工业化生产。

因此本领域尚需研发生产成本低、条件温和、操作简便的色瑞替尼的制备方法

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产成本低、条件温和、操作简便的色瑞替尼制备方法及制备简便、生产成本低的色瑞替尼中间体和其制备方法

本发明的第一方面，提供一种色瑞替尼中间体，结构如式I所示：

式中，R为-NO₂、-NH₂、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc；

R₂为H或甲氧基。

在另一优选例中，R₂为苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。

在另一优选例中，R为-NO₂；R₂为H。

本发明的第二方面，提供第一方面所述的色瑞替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

i)式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，得式2化合物；

ii)式2化合物进行还原反应得到式I化合物，即色瑞替尼中间体，

各式中，X为卤素；R、R₂的定义如权利要求1所述。

在另一优选例中，所述方法具有以下一个或多个特征：

(1)式1化合物与苄卤类化合物的摩尔比为1:0.5～3.0；

(2)步骤i)反应温度为50～80℃；

(3)所述取代反应在乙腈或四氢呋喃或两者的混合溶剂中进行；

(4)所述还原反应所用的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或两种以上的组合。

在另一优选例中，式1化合物通过以下步骤合成得到：

1)式3化合物经硝化反应生成式4化合物；

2)式4化合物与异丙醇反应生成式5化合物；

3)式5化合物与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应生成式1a所示的式1化合物；以及任选地

4)式1a所示的式1化合物经硝基还原生成式1b所示的式1化合物；以及任选地

5)式1b所示的式1化合物经氨基保护生成式1c所示的式1化合物，式1c中，R₃为-Bn、-Boc、-Cbz或-Fmoc。

且各式中，X表示卤素。

在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：

(1)步骤1)硝化反应所用的硝化试剂为浓硫酸和硝酸钾、浓硫酸和浓硝酸、浓硫酸和发烟硝酸、或者冰乙酸和浓硝酸；

(2)步骤2)在碱作用下进行反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；

(3)步骤3)在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环与水的混合物中的一种或两种以上的组合；

(4)步骤3)的反应在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自PdCl₂(dppf)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上的组合。

本发明的第三方面，提供一种色瑞替尼的制备方法，包括以下步骤：

a)R为-NO₂、-NH₂、-NH-Bn、或-NH-Cbz，式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应得到式Ⅱ化合物；或者，R为-NH-Boc或-NH-Fmoc，式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应后，再脱氨基保护得到式Ⅱ化合物；

b)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼，

式I中，R₂为H或甲氧基。

在另一优选例中，R₂为苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。

在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：

(1)所述催化加氢是指在Pd/C或RaneyNi催化下，通入氢气进行加氢；

(2)步骤a)中式I化合物溶于醇类溶剂中进行反应，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇或两者的混合溶剂；

(3)所述催化加氢条件所用的催化剂的重量为式I化合物重量的10wt％-20wt％；

(4)所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸、乙酸、盐酸或硫酸或其混合物；

(5)步骤b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为异丙醇、异戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。

在另一优选例中，式Ⅲ化合物通过以下步骤合成：

i)2,4,6-三氯嘧啶与2-(异丙硫基)苯胺反应得到式8化合物；

ii)式8化合物氧化得到式Ⅲ化合物。

在另一优选例中，式III化合物的合成具有以下一个或多个特征：

(1)步骤i)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂为乙醇，正丙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；

(2)步骤i)在有机胺作用下进行，所述有机胺为二乙胺，二丙胺，三乙胺，三丙胺，N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；

(3)步骤i)的反应温度为60-90℃；

(4)步骤ii)在卤代烃溶剂中进行，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷，1,1-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；

(5)步骤ii)中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，过氧甲酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸中的一种或两种以上的组合。

本发明提供的色瑞替尼的制备方法，反应试剂价廉易得，反应条件温和，操作简便，通过本发明的方法得到的产品纯度高，适合工业化生产。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的色瑞替尼中间体，其制备简便、生产成本低，使用该中间体制备色瑞替尼，反应条件温和，操作简便，反应原料廉价易得，且可得到高纯度的产品，适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。

色瑞替尼中间体

本发明中，色瑞替尼中间体、式I化合物、如式I所示的化合物、式I所示的化合物、式I所示的中间体具有相同的含义，均是指结构如式I所示的化合物：

式中，R为-NO₂、-NH₂、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc，优选硝基；

R₂表示H或甲氧基。

在另一优选例中，R₂为H或苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。

本发明中，Bn表示苄基；B_oc表示叔丁氧羰基；Cbz表示苄氧羰基；Fmoc表示芴甲氧羰基。

R为-NH₂的式I化合物(1b)可通过R为-NO₂的式I化合物用铁粉或、氯化亚锡还原制得，R为-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc(1c)可通过式1b化合物经氨基保护制得。如下式所示：

式1c中，R₃表示-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc。

色瑞替尼中间体制备方法

本发明提供色瑞替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

i)式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，得式2化合物；

ii)式2化合物进行还原反应得到式I化合物，即色瑞替尼中间体，

各式中，R为-NO₂、-NH₂、-N-Bn、-N-Boc、-N-Cbz或-N-Fmoc，优选硝基；R₂表示H或甲氧基，较佳地为H；X为卤素，较佳地为氯或溴，进一步优选为溴。

步骤i)中取代反应中式1化合物与苄卤类化合物的摩尔比为1:(0.5～3.0)。反应温度为50～80℃。反应溶剂为乙腈或四氢呋喃。

步骤ii)所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或两种以上的组合；进一步优选为硼氢化钠。

本发明中所用的式1化合物，当R为硝基，可以通过以下步骤合成得到：

1)式3化合物经硝化反应生成式4化合物；

2)式4化合物与异丙醇反应生成式5化合物；

3)式5化合物与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应生成式1a化合物，

各式中，X表示卤素，较佳地为氯或溴，进一步优选为溴。

步骤1)所用的硝化试剂为浓硫酸和硝酸钾、浓硫酸和浓硝酸、浓硫酸和发烟硝酸、或者冰乙酸和浓硝酸；更进一步优选为浓硫酸和硝酸钾。

步骤2)在碱作用下进行反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；更进一步优选为碳酸铯。

步骤3)在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺DMA、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO、1,4-二氧六环与水的混合物中的一种或两种以上的组合；进一步优选为DMA，DMF。

步骤3)的反应在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自PdCl₂(dppf)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上的组合；进一步优选为PdCl₂(dppf)₂。

色瑞替尼制备方法

本发明提供的色瑞替尼的制备方法，包括以下步骤：

a)R为硝基、胺基、-NH-Bn或-NH-Cbz的式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应得到式Ⅱ化合物；

b)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼，

或者

a)R为-N-Boc、或-N-Fmoc的式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应后，再脱氨基保护得到式Ⅱ化合物；

b)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼，

式I中，R₂的定义同上。

优选的步骤a)如下：将式Ⅰ化合物溶于醇类溶剂中，Pd/C或RaneyNi催化下，在25-60℃下，通入氢气加压至3.5个大气压。反应结束后，从反应液中收集得到式Ⅱ化合物。所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。所述催化剂的用量为式I化合物的10％-20％(重量比)。

优选的步骤b)如下：将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中，然后加入酸，加热至回流反应。反应结束后，搅拌下冷却结晶，得到色瑞替尼产品。所述的有机溶剂为异丙醇、异戊醇、DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮NMP中的一种或两种以上的组合，优选异丙醇、异戊醇或其混合溶剂。所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸、乙酸、盐酸或硫酸或其混合物。

在另一优选例中，式Ⅲ化合物通过以下步骤合成得到：

i)2,4,6-三氯嘧啶与2-(异丙硫基)苯胺反应得到式8化合物；

ii)式8化合物氧化得到式Ⅲ化合物。

步骤i)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂为乙醇，正丙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合，优选异丙醇。

步骤i)在有机胺作用下进行，所述有机胺为二乙胺，二丙胺，三乙胺。三丙胺，N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合，优选N,N-二异丙基乙胺。

步骤i)的反应温度为60-90℃。

步骤ii)在卤代烃溶剂中进行，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷，1,1-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷。

步骤ii)中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，过氧甲酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸中的一种或两种以上的组合，优选间氯过苯甲酸。

在另一优选例中，在异丙醇溶剂中，60～90℃下，将2,4,6-三氯嘧啶与2-(异丙硫基)苯胺在N,N-二异丙基乙胺的作用下反应得到式8化合物；在二氯甲烷溶剂中，将式8化合物用过氧化苯甲酸氧化得到式Ⅲ化合物。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的有益之处在于：

(1)本发明提供一种新型结构的色瑞替尼中间体及其制备方法。

(2)本发明提供新的色瑞替尼的制备方法。

(3)本发明的方法，反应试剂价廉易得，反应条件温和，操作简便。

(4)本发明的方法，可获得高纯度的产品。

(5)本发明的方法，适合工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

制备式8化合物

向250ml三口瓶中加入2,4,6-三氯嘧啶(32.9g，179.4mmol，2.0当量)，2-(异丙硫基)苯胺(15.0g，89.7mmol，1.0当量)和异丙醇(150ml)，氮气保护。加入N,N-二异丙基乙胺(34.8g，269.1mmol，3.0当量)。在80℃下反应24小时，LC/MS跟踪反应情况。

反应完毕后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品中加入石油醚打浆，得到式8化合物12.8g，收率45.5％。

LC/MS：314.38(M+H)，tR:2.08min。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),3.42(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例2

制备式Ⅲ化合物

向250ml三口瓶中加入式8化合物(10.0g，31.9mmol，1.0当量)和二氯甲烷(140ml)，氮气保护，将溶液冷却至2℃。向上述三口瓶中分批加入间氯过氧苯甲酸(22.0g，127.5mmol，4.0当量)，保持溶液的温度在2℃。加完后，将反应液升至25℃，反应16小时。反应完毕后，向反应液中加入140ml二氯甲烷，依次用饱和硫代硫酸钠洗涤3次(3×100ml)，饱和碳酸钠洗涤3次(3×100ml)，饱和食盐水洗涤3次(3×100ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1，2：1)纯化，得到式Ⅲ化合物8.4g，收率76.2％。

LC/MS：346.47(M+H)，tR：1.67min。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.56(s,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(ddd,J＝15.8,8.7,1.5Hz,2H),7.55–7.40(m,1H),3.54(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例3

制备式4化合物

向100ml三口瓶中加入式3化合物(5.0g，26.5mmol，1.0当量)和98％浓硫酸(50ml)。将溶液冷却至0℃～5℃，分批加入硝酸钾(3.5g，34.6mmol，1.3当量)。在氮气保护下25℃反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到式4化合物固体3.4g，收率54.3％。

¹HNMR(300MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝10.7Hz,1H),2.47(s,3H)。

实施例4：制备式5化合物

向50ml单口瓶中加入式4化合物(3.2g，13.5mmol，1.0当量)、异丙醇(17ml)、碳酸铯(4.8g，14.8mmol，1.1当量)，氮气保护下60℃反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入水，打浆30分钟。过滤，干燥得到式5化合物3.3g，收率89.7％。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.71(s,1H),4.98–4.83(m,1H),2.38(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例5

制备式1a化合物

将PdCl₂(dppf)₂(30.2g，41.3mmol，0.2当量)，式5化合物(56.6g，206.5mmol，1.0当量)和醋酸钾(40.5g，413.0mmol，2.0当量)依次加入至装有吡啶硼酸(30.5g，247.8mmol，1.2当量)和N,N-二甲基乙酰胺(280ml)的500ml三口瓶中。反应混合物在氮气保护下，加热至130℃反应2小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，过滤。滤液用1N的氢氧化钠溶液(3×2L)，饱和食盐水(3×500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1，1：1)纯化，得到式1a化合物34.7g，收率61.7％。

LC/MS：(M+H)273.48，tR:1.29min。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.46(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.22(s,1H),4.95–4.70(m,1H),3.38(s,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例6

制备式1b化合物

将式1a化合物(20.0g，73.4mmol)加入至6M的盐酸水溶液(282ml)中，然后加入二水合氯化亚锡(49.7g，220.2mmol)。将混合物升温至90℃，搅拌3小时。反应完全后，将反应液冷却室温，有大量固体析出，过滤得固体，减压干燥的式1b化合物(16.1g)，收率90.5％。

实施例7

制备式1c化合物

将式1b化合物(10.0g，41.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(10.8g，49.5mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，氮气保护。混合物降温至0℃，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺(10.7g，82.6mmol)。反应混合物在0℃下搅拌24小时后，反应液加入水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得式1c化合物(13.5g)，收率95.5％。

实施例8

制备式2a化合物

将溴化苄(21.8g，127.4mmol，1.0当量)加入至装有式1a化合物(34.7g，127.4mmol，1.0当量)和乙腈(350ml)的500ml单口瓶中。混合物在氮气保护下，加热回流，反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，在搅拌下边加入1.8L的甲基叔丁基醚，析出大量黄色固体。过滤并将固体干燥，得到式2a化合物26.5g，收率47.0％。

LC/MS：363.55(M+H)，tR：1.23min。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝6.7Hz,2H),8.34(d,J＝6.6Hz,2H),7.90(s,1H),7.67(d,J＝6.5Hz,2H),7.54–7.41(m,4H),5.97(s,2H),4.86(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.25(d,J＝7.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).

实施例9

制备式2a’化合物

将式2a化合物(5.0g，11.3mmol)加入至6M的盐酸水溶液(50ml)中，然后加入二水合氯化亚锡(5.1g，22.6mmol)。将混合物升温至90℃，搅拌3小时。反应完全后，将反应液冷却室温，有大量固体析出，过滤得固体，减压干燥得到式2a’化合物(4.0g)，收率85.8％。

实施例10

制备式2b化合物

将溴化苄(7.1g，41.2mmol，2.0当量)加入至装有式1b化合物(5.0g，20.6mmol，1.0当量)和乙腈(50mL)的100mL单口瓶中。混合物在氮气保护下，加热回流，反应24小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，在搅拌下加入甲基叔丁基醚，析出大量固体。过滤并将固体干燥，得到式2b化合物6.5g，收率62.5％。

实施例11

制备式2c化合物

将溴化苄(5.0g，29.2mmol，1.0当量)加入至装有式1c化合物(10g，29.2mmol，1.0当量)和乙腈(100ml)的250ml单口瓶中。混合物在氮气保护下，加热回流，反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，在搅拌下加入的甲基叔丁基醚，析出大量固体。过滤并将固体干燥，得到式2c化合物9.2g，收率61.3％。

实施例12

制备式Ⅰa化合物

向式2a化合物(13.7g，37.7mmol，1.0当量)的无水乙醇(150ml)溶液中分批加入硼氢化钠(2.1g，56.5mmol，1.5当量)，保持体系温度20℃至25℃。反应混合物在25℃下反应16小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液500ml搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机相用饱和的碳酸氢钠(3×200ml)，饱和的食盐水(3×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩、干燥得到式Ia化合物9.1g，收率60.7％。

LC/MS:：367.71(M+H)，tR：1.27min。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.34(dd,J＝6.6,3.1Hz,4H),7.25(ddd,J＝11.0,5.4,3.4Hz,1H),7.01(s,1H),5.61(s,1H),4.78(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.58(s,2H),3.04(d,J＝2.9Hz,2H),2.62(t,J＝5.5Hz,2H),2.30(d,J＝1.6Hz,2H),2.19(s,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例13

制备式Ⅰb化合物

向式2b化合物(5.0g，10mmol，1.0当量)的无水乙醇(50ml)溶液中分批加入硼氢化钠(0.38g，15mmol，1.5当量)，保持体系温度20℃至25℃。反应混合物在25℃下反应24小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液100ml搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，有机相用饱和的碳酸氢钠(3×50ml)，饱和的食盐水(3×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩、干燥得到式Ⅰb化合物3.6g，收率83.7％。

实施例14

制备式Ⅰc化合物

向式2c化合物(5.0g，9.7mmol，1.0当量)的无水乙醇(50ml)溶液中分批加入硼氢化钠(0.56g，14.6mmol，1.5当量)，保持体系温度20℃至25℃。反应混合物在25℃下反应24小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液100ml搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，有机相用饱和的碳酸氢钠(3×50ml)，饱和的食盐水(3×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩、干燥得到式Ⅰc化合物2.8g，收率65.1％。

实施例15

制备式Ⅱ化合物

向氢化瓶中加入式Ⅰa化合物(16.8g，45.6mmol，1.0当量)，无水甲醇(170ml)和钯炭(3.8g，w/w＝20％)。反应混合物在50℃，3.5atm下反应6小时。反应完毕后，将反应液冷却至常温，过滤，减压浓缩得到式II化合物9.9g，收率87.1％。

LC/MS：249.54(M+H)+，tR:0.31min。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.58(s,1H),6.44(s,J＝4.7Hz,1H),4.35(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.25(d,J＝12.3Hz,2H),2.97–2.73(m,3H),2.15–2.07(m,3H),1.75(ddd,J＝27.2,18.0,7.0Hz,4H),1.24(d,J＝6.1Hz,6H)。

实施例16

制备式Ⅱ化合物

向氢化瓶中加入式Ⅰb化合物(3.5g，8.2mmol)，无水甲醇(50ml)和钯炭(0.7g，w/w＝20％)。反应混合物在50℃，3.5atm下反应6小时。反应完毕后，将反应液冷却至常温，过滤，减压浓缩得到式Ⅱ化合物1.95g，收率96.5％。

实施例17

制备式Ⅱ化合物

向氢化瓶中加入式Ⅰc化合物(2.5g，6.0mmol)，无水甲醇(50ml)和钯炭(0.5g，w/w＝20％)。反应混合物在50℃，3.5atm下反应6小时。反应完毕后，将反应液冷却至常温，过滤，滤液减压浓缩。将浓缩残留物加入至(20ml)3M盐酸甲醇溶液中，室温下搅拌3小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，得式Ⅱ化合物的盐酸酸盐1.6g，收率94.4％。

实施例18

制备式Ceritinib化合物

向带有温度计的100ml的三口瓶中加入式Ⅱ化合物(3.8g，15.4mmol，1.0当量)和异丙醇(50ml)，在30℃以下加入浓盐酸(3.1g，30.7mmol，2.0当量)，在常温下搅拌1.5小时。在常温下加入Ⅲ(5.32g，15.4mmol，1.0当量)。在回流下反应44小时。反应完后，将反应液冷却至常温，然后在常温下搅拌3小时。有大量的固体析出。过滤，固体用异丙醇洗涤3次，得到淡黄色固体6.5g，收率70.9％，纯度：85.5％。

将上述6.5g粗品用丙酮：水＝15：1进行重结晶，得到白色固体4.9g，收率75.4％，HPLC纯度：99.5％。

LC/MS：558.86(M+H)+,tR：1.53min。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.63(dd,J＝11.4,4.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),6.80(s,1H),4.51(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.48–3.28(m,3H),3.11–2.90(m,3H),2.13(s,3H),1.87(dd,J＝22.7,10.8Hz,4H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H).

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种色瑞替尼中间体，结构如式I所示：

式中，R为-NO₂、-NH₂、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc；

R₂为H或甲氧基。

2.如权利要求1所述的色瑞替尼中间体，其特征在于，R为-NO₂；R₂为H。

3.如权利要求1所述的色瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

i)式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，得式2化合物；

ii)式2化合物进行还原反应得到式I化合物，即色瑞替尼中间体，

各式中，X为卤素；R、R₂的定义如权利要求1所述。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法具有以下一个或多个特征：

(1)式1化合物与苄卤类化合物的摩尔比为1:0.5～3.0；

(2)步骤i)反应温度为50～80℃；

(3)所述取代反应在乙腈或四氢呋喃或两者的混合溶剂中进行；

(4)所述还原反应所用的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式1化合物通过以下步骤合成得到：

1)式3化合物经硝化反应生成式4化合物；

2)式4化合物与异丙醇反应生成式5化合物；

3)式5化合物与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应生成式1a所示的式1化合物；以及任选地

4)式1a所示的式1化合物经硝基还原生成式1b所示的式1化合物；以及任选地

5)式1b所示的式1化合物经氨基保护生成式1c所示的式1化合物，式1c中，R₃为-Bn、-Boc、-Cbz或-Fmoc，

且各式中，X表示卤素。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有以下一个或多个特征：

(1)步骤1)硝化反应所用的硝化试剂为浓硫酸和硝酸钾、浓硫酸和浓硝酸、浓硫酸和发烟硝酸、或者冰乙酸和浓硝酸；

(2)步骤2)在碱作用下进行反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；

(3)步骤3)在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环与水的混合物中的一种或两种以上的组合；

(4)步骤3)的反应在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自PdCl₂(dppf)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上的组合。

7.一种色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

a)R为-NO₂、-NH₂、-NH-Bn、或-NH-Cbz，式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应得到式Ⅱ化合物；或者，R为-NH-Boc或-NH-Fmoc，式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应后，再脱氨基保护得到式Ⅱ化合物；

b)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼，

式I中，R₂为H或甲氧基。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有以下一个或多个特征：

(1)所述催化加氢是指在Pd/C或RaneyNi催化下，通入氢气进行加氢；

(2)步骤a)中式I化合物溶于醇类溶剂中进行反应，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇或两者的混合溶剂；

(3)所述催化加氢条件所用的催化剂的重量为式I化合物重量的10wt％-20wt％；

(4)所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸、乙酸、盐酸或硫酸或其混合物；

(5)步骤b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为异丙醇、异戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。

9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物通过以下步骤合成：

i)2,4,6-三氯嘧啶与2-(异丙硫基)苯胺反应得到式8化合物；

ii)式8化合物氧化得到式Ⅲ化合物。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，式III化合物的合成具有以下一个或多个特征：

(1)步骤i)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂为乙醇，正丙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；

(2)步骤i)在有机胺作用下进行，所述有机胺为二乙胺，二丙胺，三乙胺，三丙胺，N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；

(3)步骤i)的反应温度为60-90℃；

(4)步骤ii)在卤代烃溶剂中进行，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷，1,1-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；

(5)步骤ii)中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，过氧甲酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸中的一种或两种以上的组合。