CN104788442A - 一种取代苯并恶唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种取代苯并恶唑衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种取代苯并恶唑衍生物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的制备方法，以3-溴-5-甲基苯乙酮为起始原料，经过丙烯酰基化、关环、氯化、胺化、上羧基、关环反应得到目标产物7，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

Description

一种取代苯并恶唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种取代苯并恶唑衍生物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的制备方法。
技术背景
化合物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺，结构式为：
本化合物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种取代苯并恶唑衍生物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的制备方法，以3-溴-5-甲基苯乙酮为起始原料，经过丙烯酰基化、关环、氯化、胺化、上羧基、关环反应得到目标产物7，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以3-溴-5-甲基苯乙酮为起始原料，经过丙烯酰基化反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行上氯化反应得到4；
(4)把4进行胺化反应得到5；
(5)把5进行上羧基反应得到6；
(6)把6进行关环反应得到7；
在一优选的实施方式中，所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自尿素；所述的氯化反应制备化合物4所用的氯化剂选自三氯氧磷；所述的胺化反应制备化合物5所用的碱选自碳酸钾；所述的上羧基反应制备化合物6所用的试剂选自碳酸二乙酯；所述的关环反应制备化合物7所用的试剂选自2-氨基-4-溴苯酚。
在一优选的实施方式中，所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自三氯氧磷；所述的胺化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯；所述的上羧基反应制备化合物6所用的试剂选自四氢呋喃；所述的关环反应制备化合物7所用的试剂选自三氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的胺化反应制备化合物5所用的温度是室温；所述的上羧基反应制备化合物6所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物7所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种取代苯并恶唑衍生物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)1-(3-溴-5-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的合成
把37g 3-溴-5-甲基苯乙酮加入到350ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入60g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加热回流搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到39g 1-(3-溴-5-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮。
(2)4-(3-溴-5-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮的合成
把38g 1-(3-溴-5-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮加入到400ml无水乙醇中，加入52g尿素，加热回流搅拌2小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到31g 4-(3-溴-5-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮。
(3)4-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氯嘧啶的合成
把30g 4-(3-溴-5-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮加入到180ml三氯氧磷中，加热回流搅拌2小时，浓缩除去三氯氧磷，加入冰块，再加入乙酸乙酯，分液萃取，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得22g 4-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氯嘧啶。
(4)4-(3-溴-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的合成
把22g 4-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氯嘧啶加入到170ml甲苯中，加入19g二甲胺，无水碳酸钾，加热回流过夜，加入水，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到17g 4-(3-溴-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺。
(5)3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯甲酸的合成
把16g 4-(3-溴-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺加入到120ml无水四氢呋喃中，加入0.5g碘，再加入7g镁屑，充入氩气，加热回流反应2小时，冷却至室温，加入24g碳酸二乙酯，加热回流反应5小时，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到11g 3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯甲酸。
(6)4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的合成
把10g 3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯甲酸和8g 2-氨基-4-溴苯酚加入到140ml三氯甲烷中，再加入6ml三乙胺，加热回流3小时，冷却至室温，加入水，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得到7.2g 4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺。

Claims (5)

1.一种取代苯并恶唑衍生物4-(3-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲基苯基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的制备方法，以3-溴-5-甲基苯乙酮为起始原料，经过丙烯酰基化、关环、氯化、胺化、上羧基、关环反应得到目标产物7，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的6步反应是，
(1)以3-溴-5-甲基苯乙酮为起始原料，经过丙烯酰基化反应得到2，
(2)把2进行关环反应，得到3，
(3)把3进行上氯化反应得到4，
(4)把4进行胺化反应得到5，
(5)把5进行上羧基反应得到6，
(6)把6进行关环反应得到7，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自尿素；所述的氯化反应制备化合物4所用的氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、氯化氢、氯气中的一种或几种的混合物；所述的胺化反应制备化合物5所用的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种的混合物；所述的上羧基反应制备化合物6所用的试剂选自二氧化碳、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物7所用的试剂选自2-氨基-4-溴苯酚。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的胺化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物；所述的上羧基反应制备化合物6所用的试剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物7所用的试剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的胺化反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的上羧基反应制备化合物6所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物7所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02229157A (ja) * 1989-03-02 1990-09-11 Nissan Chem Ind Ltd テトラヒドロフタルイミド誘導体および除草剤
CN101998959A (zh) * 2008-02-06 2011-03-30 利德治疗公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
CN103788083A (zh) * 2014-03-10 2014-05-14 中国药科大学 一种制备除草剂苯唑草酮的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02229157A (ja) * 1989-03-02 1990-09-11 Nissan Chem Ind Ltd テトラヒドロフタルイミド誘導体および除草剤
CN101998959A (zh) * 2008-02-06 2011-03-30 利德治疗公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
CN103788083A (zh) * 2014-03-10 2014-05-14 中国药科大学 一种制备除草剂苯唑草酮的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孟启，等: "2-哌嗪基-4-苯基嘧啶衍生物的合成研究", 《化学通报》 *
黄宪，等: "《新编有机合成化学》", 31 January 2003 *

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