CN111285792B - 2-取代吲哚化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑取代吲哚化合物，所述化合物为式I所示结构：
R1选自氢、甲氧基、氯、溴、5,6‑二甲氧基中的任意一种，所述的甲氧基、氯、溴的位置为5位或6位；R2选自氢、甲基或者苯基；R3选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、2,4‑二氯苯基、2‑呋喃基、2‑吲哚基、甲基、异丙基、环丙基、环己基、苄基中的任意一种。其制备方法是在常温条件下，向反应瓶中加入式A所示化合物、溶剂、三苯基膦、碱以及式B所示化合物；25℃油浴锅中均匀搅拌反应，TLC检测反应终点；通过分离、纯化得到式I所示的目标化合物；本发明提供的制备方法可以高效、快捷的制备2‑取代吲哚化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及2-取代吲哚化合物的制备方法，更具体的，本发明涉式I所示化合物的制备方法。
背景技术
含吲哚环系的化合物以其广泛的生物活性引起了越来越多有机化学工作者和药物化学工作者的研究兴趣。这类化合物广泛分布于人类生活的各领域中，并且也存在于各生物体内。吲哚环系化合物常被用于医药、农药和众多精细化学品的中间体。特别在医药方面，吲哚衍生物具有消炎镇痛，降血压，抗肿瘤等作用。因此，发展吲哚类化合物的高效、便捷的合成方法成为众多有机合成工作者的研究目标。
通过文献和专利查阅，我们发现本专利所述方法合成2-取代吲哚化合物目前尚未见报道。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种2-取代吲哚化合物，所述化合物为式Ⅰ所示化合物，其结构为：
其中，R1选自氢、烷氧基、羟基或者卤素，其中，R1的位置、个数可以不固定；R2选自氢、烷基、或C6芳基；R3选自C6芳基、C4-8杂芳基、C1-7烷基、C1-6环烷基、C8烯基、C4酯基或者三氟甲基，并且C6芳基可为任选的一个或者多个独立选自氢、C1烷氧基或者卤素的取代，任选地，R3中的卤素为Cl、或Br。
所述的R1选自氢、甲氧基、氯、溴、3,4-二甲氧基中的任意一种，所述的甲氧基、氯、溴的位置为5位或6位。
所述的R2选自氢、甲基或者苯基。
所述的R3选自对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、2,4-二氯苯基、2-呋喃、2-吲哚、甲基、异丙基、环丙基、环己基、苄基、三氟甲基或酯基中的任意一种。
本发明的另一目的在于提供一种2-取代吲哚化合物的制备方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
使式A所示化合物与式B所示化合物结合，以便合成式I所示化合物：
其中R1、R2和R3是如前面所描述的。
(1)在常温条件下，向反应瓶中加入式A所示化合物、溶剂、三苯基膦、碱以及式B所示化合物；
(2)将所述步骤(1)中的反应体系置于油浴锅中均匀搅拌反应，TLC检测反应终点；
(3)取出所述步骤(2)中的反应体系通过分离、纯化得到式I所示的目标化合物；
上述化合物中，R1、R2和R3选自权利要求1～4任一项中的定义。
所述步骤(1)中式A所示化合物、三苯基膦和式B所示化合物的摩尔投料比为1:1-1.2：1.1-1.3。
根据本发明的技术方案，本发明的投料顺序为式A所示化合物，二氯甲烷，三苯基膦，一水氢氧化铯以及式B所示化合物。
本发明所用的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或是乙醚。优选为二氯甲烷，若反应体系有机溶剂为四氢呋喃或是乙醚，在其他反应条件一致情况下，得到式I所示化合物产率稍微低于二氯甲烷溶液体系。
本发明所用的碱包括一水氢氧化铯、碳酸铯或是三乙胺。优选为一水氢氧化铯，若反应体系碱换碳酸铯或是三乙胺，在其他反应条件一致情况下，得到式I所示化合物产率稍微低于一水氢氧化铯体系。
根据本发明的技术方案，进一步包括：硅胶柱层析分离、纯化所述式I所示化合物，其中采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为40:1～10:1。
由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示化合物：
优选的反应式为：
上述反应中，在常温条件下，向反应瓶中依次加入式A所示化合物、二氯甲烷、三苯基膦、一水氢氧化铯以及式B所示化合物。随后，将反应体系置于常温(优选为25℃)油浴锅中均匀搅拌反应72小时，以V石油醚：V乙酸乙酯＝40:1～10:1柱层析直接得到式I所示目标化合物，目标化合物的熔点使用在熔点仪测试，NMR谱图是使用400兆核磁共振波谱仪测试，测试以氘代氯仿或氘代DMSO作为溶剂，高分辨是在质谱仪上测试分析，红外是在IR光谱仪上测试。
式A所示化合物在三苯基膦作用下，经过氮杂-邻醌甲基化物中间体II，形成磷盐III，然后在碱的作用下，其中的磺酰胺片段与酰氯发生加成消除反应，得到中间体IV，在另一分子碱的作用下发生Wittig反应，脱去一分子三苯基膦，得到式I-1所示2-取代吲哚化合物。
附图说明
图1.化合物I-1在氘代氯仿中的1H NMR。
图2.化合物I-1在氘代氯仿中的13C NMR。
图3.化合物I-2在氘代氯仿中的1H NMR。
图4.化合物I-2在氘代氯仿中的13C NMR。
图5.化合物I-3在氘代氯仿中的1H NMR。
图6.化合物I-3在氘代氯仿中的13C NMR。
图7.化合物I-4在氘代氯仿中的1H NMR。
图8.化合物I-4在氘代氯仿中的13C NMR。
图9.化合物I-5在氘代氯仿中的1H NMR。
图10.化合物I-5在氘代氯仿中的13C NMR。
图11.化合物I-6在氘代氯仿中的1H NMR。
图12.化合物I-6在氘代氯仿中的13C NMR。
图13.化合物I-7在氘代氯仿中的1H NMR。
图14.化合物I-7在氘代氯仿中的13C NMR。
图15.化合物I-8在氘代氯仿中的1H NMR。
图16.化合物I-8在氘代氯仿中的13C NMR。
图17.化合物I-9在氘代氯仿中的1H NMR。
图18.化合物I-9在氘代氯仿中的13C NMR。
图19.化合物I-10在氘代氯仿中的1H NMR。
图20.化合物I-10在氘代氯仿中的13C NMR。
图21.化合物I-11在氘代氯仿中的1H NMR。
图22.化合物I-11在氘代氯仿中的13C NMR。
图23.化合物I-12在氘代氯仿中的1H NMR。
图24.化合物I-12在氘代氯仿中的13C NMR。
图25.化合物I-13在氘代氯仿中的1H NMR。
图26.化合物I-13在氘代氯仿中的13C NMR。
图27.化合物I-14在氘代氯仿中的1H NMR。
图28.化合物I-14在氘代氯仿中的13C NMR。
图29.化合物I-15在氘代氯仿中的1H NMR。
图30.化合物I-15在氘代氯仿中的13C NMR。
图31.化合物I-16在氘代氯仿中的1H NMR。
图32.化合物I-16在氘代氯仿中的13C NMR。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
一种合成2-苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(88.7mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-1，白色固体，产率89％。
熔点：146-147度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.45-7.41(m,4H),7.39-7.31(m,2H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.54(s,1H),2.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.50,142.10,138.25,134.62,132.39,130.53,130.31(2C),129.17(2C),128.62,127.47(2C),126.77(2C),124.75,124.28,120.66,116.64,113.59,21.50。
高分辨：C21H17NO2S[M+H+]；计算值：348.1053，实测值：348.1052。
红外测试值：3073,1369,1189,1170,1055,760,702,657cm-1。
实施例2
一种合成5-甲氧基-2-苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-2(97.7mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-2，白色固体，产率75％。
熔点：116-117度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.46-7.38(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(s,1H),3.82(s,3H),2.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.06,144.40,143.10,134.37,132.84,132.41,131.71,130.19(2C),129.11(2C),128.62,127.49(2C),126.79(2C),117.72,113.85,113.39,103.16,55.56,21.49。
高分辨：C22H19NO3S[M+H+]；计算值：378.1158，实测值：378.1161。
红外测试值：2998,2844,1473,1370,1177,1152,1050,761,659cm-1。
实施例3
一种合成5-溴-2-苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)-4-溴苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-3(112.4mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-3，白色固体，产率87％。
熔点：144-145度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),7.51-7.37(m,6H),7.26-7.22(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.46(s,1H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.85,143.39,136.94,134.47,132.17,131.80,130.38(2C),129.32(2C),128.95,127.54(3C),126.76(2C),123.31,118.00,117.72,112.40,21.52。
高分辨：C21H16BrNO2S[M+Na+]；计算值：447.9977，实测值：447.9973。
红外测试值：3462,3062,1447,1378,1179,1052,812,767cm-1。
实施例4
一种合成5-氯-2-苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-4(98.7mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-4，白色固体，产率85％。
熔点：139-140度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(ddd,J＝17.6,9.2,1.7Hz,6H),7.30(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.47(s,1H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.83,143.57,136.58,134.47,131.86,131.70,130.36(2C),130.00,129.31(2C),128.95,127.55(2C),126.77(2C),124.87,120.25,117.66,112.58,21.53。
高分辨：C21H16ClNO2S[M+Na+]；计算值：404.0482，实测值：404.0513。
红外测试值：3456,3061,1148,1381,1180,1054,812,763cm-1。
实施例5
一种合成6-氯-2-苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)-5-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-5(98.7mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-5，白色固体，产率83％。
熔点：140-141度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.49-7.38(m,5H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.28-7.23(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(s,1H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.86,142.65,138.57,134.56,131.87,130.59,130.38(2C),129.35(2C),128.87,128.86,127.52(2C),126.82(2C),124.86,121.31,116.69,112.82,21.54。
高分辨：C21H16ClNO2S[M+H+]；计算值：382.0663，实测值：382.0671。
红外测试值：2968,2362,1384,1383,1090,1057,810,657cm-1。
实施例6
一种合成2,3-二苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯(苯基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-6(111.33mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-6，白色固体，产率79％。
熔点：144-145度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,3H),7.31-7.16(m,8H),7.11-7.04(m,4H),2.31(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.53,137.19,136.78,135.23,132.60,132.04(2C),130.84,130.40,129.80(2C),129.26(2C),128.45,128.15(2C),127.24(2C),126.90(3C),125.13,124.71,124.14,119.94,116.21,21.56。
高分辨：C21H27NO2S[M+H+]；计算值：446.1185，实测值：446.1174。
红外测试值：3455,3066,1560,1448,1382,1182,1088,792,664cm-1。
实施例7
一种合成5-氯-2,3-二苯基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯(苯基)甲基)-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-7(121.5mg，0.3mmol)，二氯甲烷(3mL)，三苯基膦(86.6mg，0.33mmol)，一水氢氧化铯(125.9mg，0.75mmol)和苯甲酰氯B-1(50.6mg，0.36mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-7，白色固体，产率85％。
熔点：144-145度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ88.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.20(m,9H),7.11-7.02(m,4H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.86,138.17,135.55,135.02,132.00(2C),131.98,131.70,130.34,130.04,129.68(2C),129.39(2C),128.73,128.33(2C),127.33(2C),127.20,126.91(2C),125.26,124.04,119.57,117.34,21.58。
高分辨：C27H20ClNO2S[M+Na+]；计算值：480.0795，实测值：480.0785。
红外测试值：3463,3065,1560,1447,1180,1088,703,661cm-1。
实施例8
一种合成2-(对甲苯基)-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和对甲基苯甲酰氯B-2(92.3mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-8，白色固体，产率90％。
熔点：116-117度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,3H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(dd,J＝18.2,8.2Hz,5H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.50(s,1H),2.43(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.41,142.27,138.57,138.18,134.62,130.63,130.16(2C),129.52,129.12(2C),128.22(2C),126.76(2C),124.57,124.23,120.54,116.63,113.25,21.47,21.41。
高分辨：C22H19NO2S[M+H+]；计算值：384.1029，实测值：384.1027。
红外测试值：3452,2924,1454,1371,1172,816,760,664cm-1。
实施例9
一种合成2-(4-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和对氯苯甲酰氯B-3(104.4mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-9，白色固体，产率91％。
熔点：137-138度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(dt,J＝14.2,8.0Hz,6H),7.26(dd,J＝10.6,4.3Hz,3H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.53(s,1H),2.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.69,140.79,138.33,134.75,134.49,131.46(2C),130.86,130.41,129.25(2C),127.79(2C),126.70(2C),125.03,124.44,120.77,116.67,113.98,21.50。
高分辨：C21H16ClNO2S[M+K+]；计算值：420.0222，实测值：420.0225。
红外测试值：3442,3072,1604,1380,1174,1093,1047,819,758,657cm-1。
实施例10
一种合成2-(2-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和邻氯苯甲酰氯B-4(104.4mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-10，白色油状，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.51–7.40(m,4H),7.40–7.28(m,4H),7.28-7.22(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(s,1H),2.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.67,137.32,137.12,135.14,135.00,132.88,131.53,130.05,129.75,129.37(2C),129.32,126.86(2C),125.71,124.93,123.88,120.96,115.59,113.70,21.47。
高分辨：C21H16ClNO2S[M+H+]；计算值：382.0663，实测值：382.0680。
红外测试值：3456,2928,1599,1453,1373,1175,761,747,664cm-1。
实施例11
一种合成2-甲基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和乙酰氯B-5(46.8mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-11，白色固体，产率83％。
熔点：44-45度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.17(m,4H),6.33(s,1H),2.59(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.64,137.33,137.01,136.37,129.83(2C),129.65,126.30(2C),123.69,123.36,119.92,114.48,109.54,21.51,15.73。
高分辨：C16H15NO2S[M+Na+]；计算值：308.0716，实测值：308.0714。
红外测试值：3465,2932,1461,1370,1247,1178,1091,688,662cm-1。
实施例12
一种合成2-苄基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和苯基乙酰氯B-6(92.4mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-12，白色固体，产率78％。
熔点：123-124度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.15(m,7H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),6.09(s,1H),4.35(s,2H),2.31(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.60,140.96,137.97,137.15,136.05,129.70(2C),129.38,129.36(2C),128.44(2C),126.59,126.34(2C),124.00,123.41,120.25,114.65,110.84,35.23,21.49。
高分辨：C17H17NO2S[M+Na+]；计算值：384.1029，实测值：384.1025。
红外测试值：3458,3038,1602,1452,1368,1175,1148,1093,748,713,670cm-1。
实施例13
一种合成2-异丙基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和异丁酰氯B-7(63.6mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-13，白色固体，产率75％。
熔点：35-36度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.26-7.12(m,4H),6.43(s,1H),3.68(hept,J＝6.6Hz,1H),2.31(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.60,144.45,137.49,136.03,130.07,129.65(2C),126.09(2C),123.87,123.59,120.13,115.37,107.17,27.57,23.63,21.49。
高分辨：C18H19NO2S[M+Na+]；计算值：336.1029，实测值：336.1034。
红外测试值：3454,2964,1454,1373,1176,1124,1091,761,707,659cm-1。
实施例14
一种合成2-环丙基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和环丙基甲酰氯B-8(62.4mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-14，白色固体，产率88％。
熔点：137-138度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(tt,J＝3.7,1.8Hz,1H),7.20-7.11(m,3H),6.16(s,1H),2.49-2.38(m,1H),2.29(s,3H),0.98-0.91(m,2H),0.63-0.52(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.51,143.93,137.22,136.35,129.53(2C),129.17,126.44(2C),123.73,123.25,120.09,114.33,105.92,21.42,9.33,8.30(2C)。
高分辨：C18H17NO2S[M+Na+]；计算值：334.0872，实测值：334.0865。
红外测试值：3446,2929,1600,1455,1374,1176,814,749,692,660cm-1。
实施例15
一种合成2-环己基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和环己基甲酰氯B-9(87.6mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-15，白色固体，产率78％。
熔点：38-39度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.26-7.12(m,4H),6.43(s,1H),3.68(hept,J＝6.6Hz,1H),2.31(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.60,144.45,137.49,136.03,130.07,129.65(2C),126.09(2C),123.87,123.59,120.13,115.37,107.17,27.57,23.63,21.49。
高分辨：C21H23NO2S[M+Na+]；计算值：376.1342，实测值：376.1351。
红外测试值：3441,2924,1455,1363,1176,1092,1038,766cm-1。
实施例16
一种合成2-三氟甲基-1-对甲苯磺酰基吲哚的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺A-1(147.8mg，0.5mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(144.3mg，0.55mmol)，一水氢氧化铯(209.8mg，1.25mmol)和三氟乙酸酐B-10(126mg，0.6mmol)加入到10mL Schlenk flask，置于25度油浴锅中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-16，无色油状，产率50％。特别地，本实施例中，合成I-16使用的式B所示化合物为三氟乙酸酐B-10。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.18(m,3H),2.33(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ145.45,137.79,134.92,133.80,133.60,132.12,132.02,131.95,129.78,128.69,128.55,128.50,128.43,127.43,127.05,126.91,124.33,122.47,121.60,118.93,115.76,115.71,115.66,115.27,29.68,21.56；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-56.90(3F)。
高分辨：C16H12F3NO2S[M+H+]；计算值：340.0614，实测值：340.0632。
红外测试值：2926,1454,1357,1200,1184,1151,755,678cm-1。
实施例17
根据本专利要求书中所述合成2-取代吲哚化合物的方法，可以利用式A-1所示化合物、式B-11所示酰氯化合物与三苯基膦，在室温条件下，二氯甲烷作为有机溶剂，一水氢氧化铯作为碱，搅拌反应，TLC检测；减压浓缩去溶剂，再加入镁和甲醇50℃下反应，能合成c-Kit激酶抑制剂(即，肿瘤抑制剂中的一种)式I-17所示化合物。c-Kit是典型的Ⅲ型受体酪氨酸激酶，在肿瘤的产生以及侵蚀、转移和复发过程中起着非常重要的作用，是目前临床试验肿瘤分子靶向治疗的热门靶标之一，其抑制剂制备也成为抗肿瘤药物研究与开发的热点。本专利所述合成方法能通过一锅法得到c-Kit激酶抑制剂，这也凸显了本方法的实用性和广泛性。
在本说明书中的描述，参考术语“具体实施方式”等描述意指，结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点属于本发明中的一个或者多个实施例或示例。在本说明书中，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (2)
1.2-取代吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述合成路径如下：
(1)在常温条件下，向反应瓶中加入式A所示化合物、二氯甲烷、三苯基膦、一水氢氧化铯以及式B所示化合物，式A所示化合物、三苯基膦和式B所示化合物的摩尔投料比为1:1-1.2:1.1-1.3；
(2)将所述步骤(1)中的反应体系置于25℃油浴锅中均匀搅拌反应，TLC检测反应终点；
(3)取出所述步骤(2)中的反应体系通过分离、纯化得到式I所示的目标化合物；
上述化合物中，
R1选自氢、甲氧基、氯、溴、5,6-二甲氧基中的任意一种，所述的甲氧基、氯、溴的位置为5位或6位；
R2选自氢、甲基或者苯基；
R3选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、2,4-二氯苯基、2-呋喃基、2-吲哚基、甲基、异丙基、环丙基、环己基、苄基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述步骤(1)的投料顺序为式A所示化合物，二氯甲烷，三苯基膦，一水氢氧化铯、式B所示化合物。
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| N-1 and C-2 Substituted Tryptophans as potential inhibitors of sickle cell hemoglobin gelation;Noojaree Prasitpan et al.;《J. Heterocyclic Chem.》;19921231;第29卷;第335-341页 * |
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