CN106749074A - 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法 - Google Patents

一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106749074A
CN106749074A CN201610998065.9A CN201610998065A CN106749074A CN 106749074 A CN106749074 A CN 106749074A CN 201610998065 A CN201610998065 A CN 201610998065A CN 106749074 A CN106749074 A CN 106749074A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
reaction
carbamate
methyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610998065.9A
Other languages
English (en)
Inventor
赵燕芳
翟鑫
刘亚婧
宫平
吴亚闯
单振良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201610998065.9A priority Critical patent/CN106749074A/zh
Publication of CN106749074A publication Critical patent/CN106749074A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种联芳基噁唑烷酮中间体(5S)‑N‑{[3‑(3‑氟‑4‑碘苯基)‑2‑氧代噁唑烷‑5‑基]甲基}乙酰胺(Ⅰ)的制备方法，该方法是以间氟苯胺为起始原料，依次经氨基保护、碘代、环合制备而成。与已报道的联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法相比，本发明路线短，收率提高，成本大为降低，更适合工业生产。

Description

一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及抗菌药联芳基噁唑烷酮的一种中间体的制备方法，更具体地说，涉及(5S)-N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(Ⅰ)的制备方法。
背景技术
联芳环结构的新型噁唑烷酮类化合物是由Melinta Therapeutics公司利用化合物结构信息和计算机分析技术进一步设计并研制，这些化合物与核糖体50s亚基的结合比利奈唑酮结合得更紧密，抗菌谱扩大，抗菌活性提高，对多数G+菌和部分G-菌都有较好抗菌活性。可用于多药耐药感染，同时副作用也较利奈唑酮少。其中，雷得唑来(Radezolid，RX-1741)的活性数据优于其他化合物及利奈唑酮，从而被开发成为新结构类型的噁唑烷酮类抗菌药物。
雷得唑来口服和静脉注射的生物利用度较好，多次给药后能在细菌胞体内聚集，体外抗菌活性突出。与利奈唑酮相比，其抗菌活性强，起效快，作用持久，且对利奈唑酮耐药的G+菌有效，尤其是对多药耐药的肠球菌和肺炎双球菌。在抵抗一些具有明确的噁唑烷酮类耐药遗传机制的G+菌(包括CFR突变体)如肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)等，雷得唑来表现出较泰地唑胺强2-16倍的抗菌活性。该化合物还对一些重要的CAP病原体如MSSA、流感嗜血杆菌和非典型呼吸道病原体都显示出很好的活性。
2012年10月10日Melinta Therapeutics公司宣布美国FDA指定第2代噁唑烷酮抗菌剂雷得唑来作为一个合格的抗传染病产品可经口服和静脉注射用于治疗ABSSSI和CAP等适应症。目前该公司还在开发其用于治疗骨髓炎、MRSA所致感染和结核分枝杆菌感染的研究。
以雷得唑来为代表的新型噁唑烷酮抗菌剂，均是以中间体Ⅰ即(5S)N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺作为关键中间体进而合成的。
文献(WO 2005012271)报道了式Ⅰ化合物的合成路线，即：由间氟苯胺为起始原料，经氯甲酸苄酯保护得到N-芳基氨基甲酸苄酯，在正丁基锂(n-BuLi)的作用下与(R)-丁酸缩水甘油酯(2)环合得到(5R)-羟甲基噁唑烷酮环，再经碘代、甲磺酰化、Gabriel合成和乙酰化反应得到目标中间体Ⅰ(路线一)。
文献(WO2005012271)报道了另外一条路线：中间体3经甲磺酰化、Gabriel合成和乙酰化反应得到(5S)-N-{[3-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(L-2')，L-2'与碘代试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)反应得到目标中间体Ⅰ(路线二)。
以上两条路线反应步骤较多，经尝试，这两条路线的收率均低于45％，其中，路线一的收率约为44％。在制备中间体Ⅰ时，生成噁唑烷酮母环一步反应不完，且要用到易燃的n-BuLi，同时要求反应在-78℃进行，实验操作难度增大，条件苛刻，不宜进行工业化生产；在中间体5和5'的制备时需要用到特殊试剂甲磺酰氯，对工业化生产要求较高，易造成环境污染。因此，很有必要对中间体Ⅰ的合成进行研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便有效的联芳基噁唑烷酮中间体Ⅰ的制备方法。与传统的制备方法相比，本方法步骤缩短，操作简便，收率提高，成本降低，适合工业化生产。同时避免使用剧毒化学制品，更加环保。
本发明提供的技术方案是，通过以下步骤合成联芳基噁唑烷酮中间体Ⅰ：
R为C1-C4烷基，卤素、硝基、氰基取代的苯基或苄基，优选为甲基、乙基、苯基、苄基。
步骤A：间氟苯胺(Ⅳ)与氯甲酸酯反应，得到(3-氟苯基)氨基甲酸酯(Ⅲ)。
步骤B：(3-氟苯基)氨基甲酸酯(III)经碘代反应，得到(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸酯(Ⅱ)。
步骤C：(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸酯(II)与(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺反应，得到(5S)N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(Ⅰ)。
具体地，本发明的技术方案如下：
步骤A：将间氟苯胺、碱加入有机溶剂中，滴加氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液，室温反应0.5-4小时，得到(3-氟苯基)氨基甲酸酯(Ⅲ)。
步骤B：将碘代试剂加入到反应溶剂中，向反应液中滴加HI溶液。然后加入(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯，反应1-8小时。反应结束后，加入亚硫酸氢钠的水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相蒸干后得到(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸酯(Ⅱ)。
步骤C：将(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯、叔丁醇锂加入至有机溶剂中，加入甲醇，加入(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺，0-50℃反应4-35个小时。反应结束后，向反应液中加入氯化铵水溶液，-10-25℃搅拌1-3小时，析出固体，得到(5S)N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
其中，步骤A中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈。
所述的碱选自：吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠。
所述步骤B中的碘代试剂是NIS、I2、KI-NCS-HI。
其中，KI-NCS-HI的摩尔比为1～2.5∶2～3∶1。
步骤B中所述的反应溶剂为有机溶剂-水溶液，其中，所述的有机溶剂为：DMF、THF或1,4-Dioxane。
所述步骤C中，反应溶剂为DMF，中间体Ⅱ∶(S)N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺∶叔丁醇锂∶甲醇的摩尔比为1.0∶2～3∶2～4∶2～4，反应时间为8-35h。
本发明化合物可通过已知化合物的一般制备方法制备，以下实施例作为说明。以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
具体实施方式
本发明中化合物的熔点(M.p.)均采用济南海能仪器有限公司制造的MP420全自动熔点仪测定(温度未经校正)、质谱采用Agilent 1100四级杆液相色谱质谱连用仪测定；液相采用Agilent 1100型液相色谱仪测定、红外吸收光谱采用Bruker IR-FIS-55红外分光光谱仪测定，比旋光度采用Anton Paar MCP 200微量旋光仪测定，1H-NMR及13C-NMR采用Bruker ARX-400核磁共振分析仪测定(TMS为内标)，所有试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：
(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯的制备
冰盐浴下，将44.4g(0.40mol)间氟苯胺、31.6g(0.40mol)吡啶加入到266mL二氯甲烷中，搅拌至全溶。控制温度为-5～0℃，向反应液中滴加41.4g(0.44mol)氯甲酸甲酯的二氯甲烷(50mL)溶液，室温反应3h。反应完毕，将反应液依次用水(150mL×2)、1M盐酸(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸干，40℃真空干燥24h，得到白色粉末65.4g，收率为96.7％，纯度为96.4％。MS(ESI),m/z(％):170.1[M+H]+,192.1[M+Na]+,361.0[2M+Na]+；M.p.:64.2～67.2℃。
(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯的制备
室温下，将54.8g(0.33mol)碘化钾、60.0g(0.45mol)N-氯代丁二酰亚胺加入到350mL水中，加热至40℃后加入34.1mL(0.18mol)氢碘酸(45％，ρ＝1.5g/cm3)，再向反应液中加入50.7g(0.30mol)(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯的二氯甲烷(200mL)溶液，40℃反应4h。反应完毕，将反应液降至室温，加入58.0g亚硫酸钠水溶液(300mL)淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩，加入适量正庚烷，10℃静置析晶，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用冷却的正庚烷淋洗(100mL×2)，40℃真空干燥24h，得到白色晶体77.1g，收率为87.1％，纯度为99.3％；MS(ESI),m/z(％):295.9[M+H]+,317.9[M+Na]+,612.8[2M+Na]+；M.p.:119.8～122.3℃。
(5S)-N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备
室温下，氮气保护下，将59.0g(0.20mol)(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯、51.3g(0.64mol)叔丁醇锂加入到240mL干燥的DMF中，将反应液升温至45℃，滴加13.4g(0.42mol)无水甲醇，搅拌1.5h，向反应液中缓慢滴加81.1g(0.42mol)(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺的DMF溶液(170mL)，滴毕，室温反应30h。反应完毕，向反应液中滴加21.4g氯化铵水溶液(200mL)，滴毕，有白色固体析出。将该混合物倒入800mL水中，搅拌15min，抽滤，滤饼用水淋洗(150mL×2)。干燥，得到粗品为类白色粉末63.3g，纯度为93.1％。将粗品加入到60mL二氯甲烷中搅拌2h，抽滤，40℃真空干燥24h，得到白色粉末60.1g，收率为79.5％，纯度为98.8％；MS(ESI),m/z(％):378.9[M+H]+,400.9[M+Na]+,756.9[2M+H]+,778.9[2M+Na]+；M.p.:182.6～186.2℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(t,，1H，J＝5.6Hz)，7.83(t，1H，J＝8.2)，7.55(dd，1H，J＝10.8,2.3Hz,1H)，7.19(dd,1H，J＝8.7,2.3Hz,1H),4.74(m,1H)，4.11(t,1H，J＝9.0Hz)，3.73(dd,J＝9.0,6.6Hz，1H),3.42(t，2H，J＝5.4Hz)，1.83(s,3H)。
实施例2：
(3-氟苯基)氨基甲酸苄酯的制备
冰盐浴下，将55.5g(0.50mol)间氟苯胺、39.5g(0.50mol)吡啶加入到300mL二氯甲烷中，搅拌至全溶。控制温度为-5～0℃，向反应液中滴加93.5g(0.55mol)氯甲酸苄酯的二氯甲烷(50mL)溶液，室温反应3h。反应完毕，将反应液依次用水(150mL×2)、1M盐酸(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸干，40℃真空干燥24h，得到白色粉末116.2g，收率为94.8％，纯度为97.4％。MS(ESI),m/z(％):246.2[M+H]+,268.1[M+Na]+,513.0[2M+Na]+；M.p.:156.2～160.2℃。
(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸苄酯的制备
室温下，将73.1g(0.44mol)碘化钾、80.0g(0.6mol)N-氯代丁二酰亚胺加入到400mL水中，加热至40℃后加入45.5mL(0.24mol)氢碘酸(45％，ρ＝1.5g/cm3)，再向反应液中加入98.0g(0.40mol)(3-氟苯基)氨基甲酸苄酯的二氯甲烷(200mL)溶液，40℃反应4h。反应完毕，将反应液降至室温，加入77.4g亚硫酸钠水溶液(300mL)淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩，加入适量正庚烷，10℃静置析晶，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用冷却的正庚烷淋洗(100mL×2)，40℃真空干燥24h，得到白色晶体130.2g，收率为88.1％，纯度为99.1％；MS(ESI),m/z(％):372.2[M+H]+,394.1[M+Na]+,764.9[2M+Na]+；M.p.:183.8～186.3℃。
(5S)-N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备
室温下，氮气保护下，将74.2g(0.20mol)(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸苄酯、51.3g(0.64mol)叔丁醇锂加入到240mL干燥的DMF中，将反应液升温至45℃，滴加13.4g(0.42mol)无水甲醇，搅拌1.5h，向反应液中缓慢滴加81.1g(0.42mol)(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺的DMF溶液(170mL)，滴毕，室温反应30h。反应完毕，向反应液中滴加21.4g氯化铵水溶液(200mL)，滴毕，有白色固体析出。将该混合物倒入800mL水中，搅拌15min，抽滤，滤饼用水淋洗(150mL×2)。干燥，得到粗品为类白色粉末65.4g，纯度为94.2％。将粗品加入到60mL二氯甲烷中搅拌2h，抽滤，40℃真空干燥24h，得到白色粉末61.1g，收率为78.5％，纯度为98.8％；MS(ESI),m/z(％):378.9[M+H]+,400.9[M+Na]+,756.9[2M+H]+,778.9[2M+Na]+；M.p.:182.6～186.2℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.25(t,，1H，J＝5.6Hz)，7.83(t，1H，J＝8.2)，7.55(dd，1H，J＝10.8,2.3Hz,1H)，7.19(dd,1H，J＝8.7,2.3Hz,1H),4.74(m,1H)，4.11(t,1H，J＝9.0Hz)，3.73(dd,J＝9.0,6.6Hz，1H),3.42(t，2H，J＝5.4Hz)，1.83(s,3H)。

Claims (10)

1.一种联芳基噁唑烷酮中间体(I)的制备方法，
其特征在于，它包括如下步骤：
步骤A：间氟苯胺与氯甲酸酯反应，得到(3-氟苯基)氨基甲酸酯；
步骤B：(3-氟苯基)氨基甲酸酯经碘代反应，得到(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸酯；
步骤C：(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸酯与(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺反应，得到(5S)-N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(Ⅰ)。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
R为C1-C4烷基，卤素、硝基、氰基取代的苯基或苄基。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
R为甲基、乙基、苯基、苄基。
4.权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：将间氟苯胺、碱加入有机溶剂中，滴加氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液，室温反应0.5-4小时，得到(3-氟苯基)氨基甲酸酯(Ⅲ)；
步骤B：将碘代试剂加入到反应溶剂中，向反应液中滴加HI溶液，然后加入(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯，反应1-8小时，反应结束后，加入亚硫酸氢钠的水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相蒸干后得到(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸酯(Ⅱ)；
步骤C：将(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯、叔丁醇锂加入至有机溶剂中，加入甲醇，加入(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺，0-50℃反应4-35个小时，反应结束后，向反应液中加入氯化铵水溶液，-10-25℃搅拌1-3小时，析出固体，得到(5S)N-{[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，有机溶剂为：二氯甲烷、丙酮、乙腈。
6.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述碱为：吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠。
7.权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中的碘代试剂是NIS、I2或KI-NCS-HI。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的KI-NCS-HI中KI∶NCS∶HI的摩尔比为1～2.5∶2～3∶1。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤B所用的反应溶剂为有机溶剂-水溶液，所述的有机溶剂为：DMF、THF或1,4-Dioxane。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤C所用的反应溶剂为DMF，中间体Ⅱ∶(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺∶叔丁醇锂∶甲醇的摩尔比为1∶2～3∶2～4∶2～4，反应时间为8-35h。
CN201610998065.9A 2016-11-14 2016-11-14 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法 Pending CN106749074A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610998065.9A CN106749074A (zh) 2016-11-14 2016-11-14 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610998065.9A CN106749074A (zh) 2016-11-14 2016-11-14 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106749074A true CN106749074A (zh) 2017-05-31

Family

ID=58971981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610998065.9A Pending CN106749074A (zh) 2016-11-14 2016-11-14 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106749074A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156709A (zh) * 2019-05-29 2019-08-23 深圳万乐药业有限公司 一种利奈唑胺中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1476432A (zh) * 2000-11-28 2004-02-18 - 吲哚和二氢吲哚衍生物
WO2006133397A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
CN101560209A (zh) * 2008-04-15 2009-10-21 沈阳亿利奥医药科技有限公司 含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1476432A (zh) * 2000-11-28 2004-02-18 - 吲哚和二氢吲哚衍生物
WO2006133397A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
CN101560209A (zh) * 2008-04-15 2009-10-21 沈阳亿利奥医药科技有限公司 含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156709A (zh) * 2019-05-29 2019-08-23 深圳万乐药业有限公司 一种利奈唑胺中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6995178B2 (ja) 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
KR102384529B1 (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN105218448A (zh) 一种1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法
CN101717359B (zh) 吲达帕胺的合成方法
CN104487436B (zh) 使用中间产物制备利伐沙班的改良方法
CN105753944B (zh) 达卡他韦及其衍生物的制备中间体
CN102336696A (zh) 合成4-aa的中间体及其制备方法和用途
JP2023539539A (ja) テジゾリド中間体の効率的な調製方法及びその中間体
CN103664922A (zh) 新晶型阿齐沙坦及其制备方法
CN101857559B (zh) 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法
MXPA04008109A (es) Metodo para preparar cloruro de bencisoxasol metano sulfonilo y su amidacion para formar zonisamida.
CN106749074A (zh) 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法
CN107108649B (zh) 用于制备噻吩并嘧啶化合物的新型方法及其中使用的中间体
CN102924548B (zh) 卡培他滨的合成方法
EP4140993A1 (en) Efficient preparation method for tedizolid intermediate, and intermediate
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN108409557A (zh) 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
WO2013062294A2 (ko) 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법
CN109851534B (zh) 一种氟苯尼考中间体的合成方法
CN103360310A (zh) 一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物
CN115385903A (zh) 一种氰基取代苯并噁嗪-4-酮衍生物的制备方法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN105906583B (zh) 一种瑞格列奈中间体的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170531