TWI434847B - 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之苯并唑甲醯胺抑制劑 - Google Patents

聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之苯并唑甲醯胺抑制劑 Download PDF

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Description

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之苯并 唑甲醯胺抑制劑
本發明是有關於一種化合物、製造化合物之方法、醫藥組成物及包含化合物之藥劑，以及使用化合物治療或預防與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關之疾病或病症的方法。
本申請案主張2008年2月6日申請之美國臨時申請案第61/026,690號之權利，該案之全文以引用的方式併入本文中。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白質，其催化區都展現一定程度的同質性，卻具有不同的細胞功能(Ameet al. ,BioEssays. ,26(8),882-893(2004))。PARP-1以及PARP-2為該家族中特別的的成員，當DNA鍊斷裂時會誘發這兩種蛋白質的催化活性。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)已經被視為DNA受傷的訊號，因為它可以辨識並快速地結合至單股或雙股DNA斷裂處(D'Amours,et al.,Biochem.J. ,342,249-268(1999))。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)參與許多與DNA相關的功能，包括基因增幅(gene amplification)、細胞分裂、分化、老化、DNA鹼基移除的修復方式，同時對於端粒(telomere)長度以及染色體穩定性都有影響(d'Adda di Fagagna,et al.,Nature Gen. ,23(1),76-80(1999))。
在實施例中提供一種調節PARP活性的化合物、組成物及其方法。本發明實施例所提供的化合物是一種PARP的抑制劑以及使用這些化合物、組成物及方法以減少、減緩 或調節PARP的活性。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構及藥物上可接受的鹽、溶劑化物(solvates)、酯、酸及其前驅藥物(prodrugs)。在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構且可抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物。
在實施例中還提供具有之化合物的同分異構物及其化學保護型態。
式(I)或式(II)結構如下所示： 其中：Y選自於以下所組成之族群：a)一芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基(oxo)、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族 群，其中當芳基是苯基時，其被至少一取代基所取代，前述取代基分別是選自於由烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、(NRA RB )烷基所組成之族群；b)雜芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別定義如上；c)L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；d)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子，其中前述雜環選擇性被1、2或3個R6 所取代，其中各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基 所組成的族群，且當雜環為雙環時，前述選擇性取代基接在其中一個環或兩個環；R1 、R2 和R3 各自分別選自於由氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、環烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRC RD 以及(NRC RD )羰基所組成之族群；各RA 、RB 、RC 和RD 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；R4 選自於由氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥烷基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；或其前同分異構物、鹽、溶劑化物(solvates)、化學保護型態及前驅藥物(prodrugs)。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在幫助DNA修補、控制RNA轉錄、媒介細胞死亡以及調節免疫反應上扮演重要的角色。已經證實聚(ADP-核糖)聚合酶抑制物(PARP inhibitor)在眾多疾病中的功效，特別是缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury)、發炎(inflammatory diseases)、退化病變(degenerative diseases)、防護上述細胞毒素化合物造成的不利效應並且強化細胞毒素的癌症治療。聚(ADP-核糖)聚合酶抑制物可以有效地防止例如心肌梗塞、休克、其他神經受損、器官移植以及眼睛、腎臟、腸以及骨骼肌之再灌注損傷等狀況造成的缺血再灌注損傷。抑制物可以抑制例如關節炎、痛風、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)、中樞神經系統發炎例如多發性硬化症以及過敏性腦炎、敗血症、敗血性休克、出血性休克、肺纖維化以及葡萄膜炎等狀況造成的發炎反應。PARP抑制物同時可以幫助數種類型的退化病變，包括糖尿病以及帕金森氏症。PARP抑制物可以改善乙醯胺苯酚過量造成的肝臟毒性、由杜薩魯比辛(doxorubicin)與以鉑為基底的抗腫瘤藥劑造成的心臟與腎臟毒性，以及其造成次於硫芥子劑引發的皮膚損傷。在各種不同癌症類型裡，PARP抑制物可以藉由增加癌細胞死亡、限制腫瘤生長、減緩轉移以及延長具有腫瘤之動物的存活率等方式加強放射及化療的效果。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物 或治療上可接受的鹽(therapeutically acceptable salt)，其中R1 、R2 以及R3 各自分別選自於由氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、環烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRC RD 以及(NRC RD )羰基所組成之族群；RC 以及RD 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；R4 選自於由氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥烷基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；Y選自於以下所組成之族群：a)一芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其中當芳基是苯基時，其被至少一取代基所取代，前述取代基分別是選自於由烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；b)一雜芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別定義如上；c)一L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；d)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子；選自於以下所組成之族群：
其中n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；R8 是選自於由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、環烷基、鹵烷基以及羥基-C2 -C6 烷基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中，提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 為氫；R4 是選自於由氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥烷基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；Y選自於以下所組成之族群：a)一芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其中當芳基是苯基時，其被至少一取代基所取代，前述取代基分別是選自於由烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；b)一雜芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別定義如上；c)一L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；d)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或的雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子；選自於以下所組成之族群：
其中n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；R8 是選自於由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、環烷基、鹵烷基以及羥基-C2 -C6 烷基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 以及R4 為氫且R8 為氫或烷基；Y選自於由以下所組成之族群：a)一芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其中當芳基是苯基時，其被至少一取代基所取代，前述取代基分別是選自於由烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；b)一雜芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別定義如上；c)一L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；d)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子；選自於以下所組成之族群：
其中n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中，提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 以及R4 為氫以及R8 為甲基；Y是選自於由以下所組成之族群：a)一芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其中當芳基是苯基時，其被至少一取代基所取代，前述取代基分別是選自於由烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、(NRA RB )烷基所組成之族群；b)一雜芳基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別定義如上；c)一L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；d)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子；選自於以下所組成之族群：
其中n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 以及R4 為氫且R8 為氫或烷基；Y選自於由以下所組成之族群：
n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群且當雜環為雙環時，選擇性取代基接在其中一個環或兩個環；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 以及R4 為氫且R8 為氫或甲基；Y選自於由以下所組成之族群：
n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 以及R4 為氫且R8 為氫或甲基且R6 為氫；Y選自於由以下所組成之族群：
n為0；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n、R1 、R2 、R3 ,、R4 、R6 以及R7 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；且RA 以及RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；且RA 以及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 以及R7 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；且RA 以及RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 以及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 以及R7 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
且n、m、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 以及R7 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；m為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；m為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；m為0或1；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基、以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n、m、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 以及R7 定義於式(I)或式(II)中。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；m為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；m為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；m為0或1；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基、及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n、p、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、及R7 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；p為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；p為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 以及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；p為0或1；R1 、R2 、R3 及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 以及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n、R1 、R2 、R3 、R4 及R6 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0、1、2或3；R1 、R2 、R3 及R4 為氫；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基且可接於前述兩個環其中的一個或兩個所組成的族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 以及R8 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y是選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；R8 為氫或是烷基。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群；R8 為氫或是甲基。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 以及R8 定義於式(I)或式(II)。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；R8 為氫或是烷基。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y選自於由以下所組成之族群：
以及n為0；R1 、R2 、R3 及R4 為氫；R7 是選自於由氫、烷基、環烷基、芳基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群；R8 為氫或是甲基。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y為選擇性被1個、2個或3個R5 所取代的芳基；其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其中當芳基是苯基時，其被至少一取代基所取代，前述取代基分別是選自於由烷氧烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、(NRA RB )烷基；以及R1 、R2 、R3 以及R4 為氫。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y為選擇性被1個、2個或3個R5 所取代的芳基；其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及R1 、R2 、R3 及R4 為氫。
在實施例中提供具有式(I)或式(II)結構的化合物或治療上可接受的鹽，其中Y為一L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；以及R1 、R2 、R3 及R4 為氫。
此處所述的化合物僅是用以舉例說明：2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基2-吡咯烷基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基2-吡咯烷基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-吡咯烷基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-吡咯烷基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(十氫吡啶并[1,2-a]氮雜-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(十氫吡啶并[1,2-a]氮雜-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7甲醯胺；2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(2-吡咯烷基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺；2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(1-吡咯烷基-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺；2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺； 5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-吡咯烷基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-氮雜環丁烷基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基2-吡咯烷基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-((1-(2-二甲基胺基)乙醯)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(4-(環丙羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；以及2-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯)哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。
在一些實施例中提供一種醫藥組成物(pharmaceutical composition)式(I)化合物或式(II)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其醫藥上可接受的溶劑化物、其醫藥上可接受的前驅藥物以及醫藥上可接受的載劑(carrier)、賦形劑(excipient)、黏合劑(binder)或稀釋劑(diluent)。
在一些實施例中提供一種抑制需要被治療之主體中的PARP的方法，此方法包括對主體投以治療上可接受量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。在實施例中提供一種藉由抑制PARP改善疾病的治療方法，包括對主體投以治療上有效量之式(I)或式(II)之化合物。在實施例中，上述疾病是選自於由：血管疾病、敗血性休克、缺血損傷(ischemic injury)、再灌注損傷(reperfusion injury)、神經毒性作用、出血性休克、發炎、多發性硬化症、糖尿病的繼發效應(secondary effects of diabetes)以及心血管手術(cardiovascular surgery)後的細胞神經毒(cytotoxicity)之急救所組成之族群。
在一些實施例中提供一種治療癌症的方法，包括對主體投以治療上有效量之式(I)或式(II)之化合物。
在一些實施例中提供一種強化細胞毒素癌症(cytotoxic cancer)的治療方法，用於被認定為需要治療的主體，該方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療癌症的方法，包括對需要被治療的主體投以治療上有效量之式(I)或式(II)之化合物，並配合離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合。在實施例中，此處所述的化合物的投入是與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合同時進行的。在另一實施例中，此處所述的化合物的投入與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合是依序進行的。
在一些實施例中，提供一種治療癌症的方法，包括對需要被治療的主體投以治療上有效量之式(I)或式(II)之化合物，並配合離子放射以及一種或兩種化療藥物。在實施例中，此處所述的化合物的投入是與離子放射以及一種或兩種化療藥物同時進行的。此處所述的化合物的投入是與離子放射以及一種或兩種化療藥物依序進行的。
在一些實施例中提供一種治療白血病(leukemia)、大腸癌、膠質母細胞瘤(glioblastoma)、淋巴癌、黑色素瘤、乳腺癌(carcinomas of breast)或子宮頸癌的方法，用於被認定需要治療的主體上，該治療方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療癌症的方法，該癌症缺少DNA雙股斷裂(DNA double strand break,DSB)之同源重組(Homoleogous Recombination，HR)修復路徑，包括對被認定需要治療之主體投以治療上有效量之式(I)化合物或式(II)之化合物。在一些實施例中，該癌症包括一種或多種癌症細胞，其相較於正常細胞，以同源重組修復DNA雙股斷裂的能力較低或無法以同源重組修復DNA雙股斷裂。在實施例中，該癌症細胞具有BRCA1或BRCA2缺乏表型。該癌症細胞缺乏BRCA1或BRCA2。在實施例中，此處所提供的方法包括治療一個體，該個體為對DNA雙股斷裂之同源重組修復路徑的成分做基因解碼的突變的異型接合子。在實施例中，該個體為BRCA1及/或BRCA2的突變的異型接合子。前術治療癌症的方法包括治療乳癌、卵巣癌、胰線癌及/或前列腺癌。在實施例中，治療癌症的方法更包括投以離子放射(ionizing radiation)或一種化療藥物。
在一些實施例中提供一種治療與心肌梗塞、休克、其他神經受損以及器官移植有關之缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury)的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療眼睛、腎臟、腸以及骨骼肌之再灌注損傷的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供治療關節炎、痛風、發炎性腸道疾病、CNS炎、多發性硬化症、過敏性腦炎、敗血症、敗血性休克、出血性休克(hemmorhagic shock)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)以及葡萄膜炎(uveitis)等發炎的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療類風濕性關節炎以及敗血性休克之免疫疾病或異常的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供退化病變(degenerative diseases)的方法給被認為需此治療的主體，此退化病變包括糖尿病以及帕金森氏症，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療低血糖(hypoglycemia)的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種反轉錄病毒感染(retroviral infection)的治療方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療乙醯氨酚中毒後所引起之肝臟毒性的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療微脂粒以及含鉑類抗腫瘤藥所造成的心臟和腎臟毒性的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種治療繼發於芥子氣皮膚損傷之皮膚損傷的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，此方法包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供一種使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以抑制被認為需此治療的主體中的PARP酶。
在一些實施例中提供一種使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以抑制被認為需此治療的主體中的腫瘤的成長。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的癌症。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的白血病、大腸癌、膠質母細胞瘤(glioblastoma)或淋巴癌。
在一些實施例中提供一種治療退化病變包括糖尿病以及帕金森氏症的方法給被認為需此治療的主體，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備藥劑，以強化被認為需此治療的主體之細胞毒癌症治療，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(1)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的缺血再灌注損傷，此缺血再灌注損傷與心肌梗塞、休克、其他神經受損以及器官移植有關，但不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的眼睛、腎臟、腸以及骨骼肌之再灌注損傷，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的關節炎、痛風、發炎性腸道疾病、CNS炎、多發性硬化症、過敏性腦炎、敗血症、敗血性休克、出血性休克(hemmorhagic shock)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)以及葡萄膜炎(uveitis)等發炎，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的類風濕性關節炎以及敗血性休克之免疫疾病或異常，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的低血糖，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治 療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體的反轉錄病毒感染，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體在乙醯氨酚中毒後所引起之肝臟毒性，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體使用微脂粒以及含鉑類抗腫瘤藥所造成的心臟和腎臟毒性，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
在一些實施例中提供使用式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽來製備一種藥劑，以治療被認為需此治療的主體之繼發於芥子氣皮膚損傷之皮膚損傷，但並不限於此，該治療包括對主體投以治療上可接受的量之式(I)或式(II)之化合物或其治療上可接受的鹽。
本發明提供一製成品包括其包覆材料，一化合物可有效調節聚(ADP-核糖)聚合酶之酵素活性或用以治療、預防或改善與聚(ADP-核糖)聚合酶相關或由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀下的一種或多種症狀，該化合物填充於一包覆材料內，一標籤標示該化合物或組成物，或其內用以調節聚(ADP-核糖)聚合酶之酵素活性或治療、預防或改善與聚(ADP-核糖)聚合酶相關或由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀下之一種或多種症狀的醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的N-氧化物(N-oxide)、具有藥理活性的代謝物、醫藥上可接受的前趨藥物、或醫藥上可接受的溶劑化物。
上述族群基於各種變形的任何組合都已被本發明所預見。
在實施例中所揭露的醫藥組成物包括此處所述之任一種化合物的化合物、醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的正氧化物、醫藥上的活性代謝物(pharmaceutically active metabolites)、活性代謝物(active metabolites)、醫藥上可接受的前趨藥物或醫藥上可接受的溶劑化物。在實施例中，藥劑組成物更包括醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑或黏合劑。在一些實施例中，藥劑組成物更包括一第二醫藥上的活性代謝物(a second pharmaceutically active ingredient)。
在一實施例中，患者體內由PARP媒介的疾病或病狀或者與PARP相關的疾病或病狀為癌症或非癌症疾病。在部分實施例中，疾病或病狀是因醫生的治療而引起的。
在實施例中提供降低/抑制主體的PARP活性的方法，包括對主體投以至少一次有效量之此處所述的一種化合物。
在實施例中提供直接或間接調節(包括降低及/或抑制)主體的PARP活性的方法，包括對主體投以至少一次有效量之此處所述的至少一種化合物。
在更多實施例中用以治療由PARP媒介的病狀或疾病的方法包括投藥至少一次，至少一種上述化合物的有效劑量。
部分實施例包括上述化合物的使用方法，化合物製成藥劑後用以治療疾病或病狀，至少其中一種PARP蛋白質的活性有助於該疾病或病狀的藥理及/或症狀。
任一前述實施例都可以腸道投藥、腸道外投藥或兩者皆可的方式實施，其中(a)化合物的有效劑量係全身性地投藥；(b)化合物的有效劑量係以口服投藥；(c)化合物的有效劑量係從靜脈投藥；(d)化合物的有效劑量係藉由吸入的方式投藥；(e)化合物的有效劑量係從鼻子投藥；(f)化合物的有效劑量係以注射的方式投藥；(g)化合物的有效劑量係從局部(皮膚)投藥；(h)化合物的有效劑量從眼部投藥；及/或(i)化合物的有效劑量係從直腸投藥。
任一前述實施例都可再進一步地實施，包括將化合物有效劑量以單次投藥，投藥給研究對象的方式包括(i)一次、(ii)一天內數次、(iii)頻繁地或(iv)連續地。
任一前述實施例都可再進一步地實施，包括將化合物有效劑量分多次投藥，其實施方式包括：(i)化合物以一次劑量投藥；(ii)多次投藥的時間間隔為六小時；(iii)化合物係每隔八小時投藥給研究對象。
在更多或替代實施例中，方法包括藥物假期，也就說化合物暫緩投藥或化合物劑量暫時減少；當藥物假期結束時，在恢復化合物的施用劑量。藥物假期的長度可以短至兩天甚至長達一年。
任一前述涉及治療增生性疾病(包括癌症)的實施例都可以再進一步地實施，包括施以至少一種額外藥劑，該額外藥劑選自阿來組單抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天門冬醯胺酶(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化)(pegylated or non-oegylated asparaginase)、癌思停(bevacizumab)、爾必得舒(cetuximab)、含鉑化合物例如順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、道諾魯比辛/杜薩魯比辛/艾達黴素(daunorubicin/doxorubicin/idarubicin)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、福達樂(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、滅髓瘤(gemtuzumab)、治善(methotrexate)、伏摩素(paclitaxel)、貝特舒(Taxol)、帝盟多(temozolomide)、巰鳥嘌呤(thioguanine)以及包括賀爾蒙(抗雌激素、抗雄激素或性腺釋素的類似物)、干擾素(如α-干擾素)、含氮芥子氣(如：白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)或氮芥(mechlorethamine))、類維生素A(如：凡善能(tretinoin))、拓樸異構酶抑制物(如：伊立替康(irinotecan)或拓撲替康(topotecan))、酪胺酸激酶抑制物(如：gefinitinib或伊馬替尼(imatinib))以及用以治療由別嘌呤醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司瓊/奧丹亞龍/帕洛諾司瓊(granisetron/ondansetron/palonosetron)以及那比諾(dronabinol)所引發之症候或症狀的藥劑等各類藥物。
本發明之化合物、方法及組成物的內容、特性以及優點將更明確地揭露在以下段落中。然而，本技術領域具有通常知識者當可明瞭敘明實施例之描述及實例僅為說明之用，基於本發明之精神與範疇下的各種變形與修飾將可被以下描述所預見。
以下係描述化合物、該化合物之製造方法、醫藥組成物以及包括該化合物之藥劑、以及使用該化合物治療或預防與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性相關之疾病或病狀的方法。
以下係描述具有抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的化合物，在實施例中，化合物之結構係以化學式(I)或(II)表示。
哺乳動物的PARP-1係一多結構域的蛋白質。PARP-1被視為DNA受傷的訊號，因為它可以辨識並快速結合至單股或雙股DNA斷裂處。揭露於參考文獻D' Amours,et al.,Biochem. J. ,342,249-268(1999))以及Viraget al. Pharmacological Reviews ,vol. 54,no. 3,375-429(2002)。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白質，其催化區都展現一定程度的同質性，卻具有不同的細胞功能。PARP-1以及PARP-2為該家族中特別的的成員，當DNA鍊斷裂時會誘發這兩種蛋白質的催化活性。揭露於參考文獻Ameet al.,BioEssays., 26(8),882-893(2004)。
PARP-1參與許多與DNA相關的功能，包括基因增幅(gene amplification)、細胞分裂、分化、老化、DNA鹼基移除的修復方式，同時對於端粒(telomere)長度以及染色體穩定性都有影響。揭露於參考文獻d'Adda di Fagagna,etal.,Nature Gen., 23(1)，76-80(1999))。
關於PARP-1調節DNA修復反應及其他反應的研究，確立其對於在細胞核內形成聚(ADP-核糖)鏈(poly(ADP-ribose)chain)時的重要性。結合至DNA且活化的PARP-1利用NAD+在各種不同的核目標蛋白(nuclear target protein)-包括拓樸異構酶(topoisomerases)、組蛋白(histones)及PARP本身-上合成聚(ADP-核糖)。揭露於參考文獻Althaus,F. R. and Richter,C.,A DP-Ribosylation of Proteins:Enzymology and Biological Significance,Springer-Verlag,Berlin(1987)以及Rhun,et al.,Biochem. Biophys. ReS. Commun., 245,1-10(1998)。
形成聚(ADP-核糖)的反應也與惡性轉型有關。舉例來說，從SV40-轉型之纖維母細胞分離出的細胞核，其內的PARP-1活性比較高；同時，在白血病細胞以及大腸癌細胞的酵素活性，也比等量且正常的白血球細胞與大腸黏膜細胞來得高。此外，惡性的前列腺腫瘤內活性PARP含量也良性的前列腺細胞來得高，其基因體不穩定度也比較高。揭露於參考文獻Miwa，et al.,Arch. Biochem. BiophyS., 181,313-321(1977)；Burzio,et al., Proc. Soc.Exp.Biol.Med., 149,933-938(1975)；Hirai,et al.,Cancer Re s. ,43,3441-3446(1983)；以及Mcnealy,et al.,Anticancer Res., 23,1473-1478(2003)。
當細胞以烷基化劑處理時，抑制PARP會導致DNA斷裂以及細胞死亡的數目明顯地增加。PARP-1抑制物會抑制修補潛在的致死損傷，也藉此增強輻射反應的效果。PARP抑制物對於輻射敏感且低氧性腫瘤細胞也同樣有效。在某些腫瘤細胞株內，化學抑制PARP活性與極低劑量輻射造成顯著的感受性有關。
此外，將PARP-1基因剔除的動物施以烷基化劑以及迦瑪射線時顯示基因體不穩定性。資料顯示PARP-1以及PARP-2在維持基因體穩定度方面具有重疊但非多餘的功能，致使兩者成為倍受注意的研究目標。揭露於參考文獻Wang,et al.,Genes Deν., 9,509-520(1995)；Menissierde Murcia,etal. ,Proc. Natl. Acad. Sci .USA ,94,7303-7307(1997)；以及Menissierde Murcia,et al.,EMBO. J .,22(9),2255-2263(2003)。
PARP-1也參與某些血管疾病,例如敗血性休克、缺血傷害以及神經毒性作用。PARP1抑制物的研究顯示,氧自由基DNA傷害會導致DNA斷裂,正是導致上述疾病的主因,而DNA斷裂可以由PARP-1辨識。再者,PARP也涉及出血性休克的發病機制。揭露於參考文獻Cantoni,et al .,Biochim. Biophys. Acta ,1014,1-7(1989);Szabo,et al.,J. Clin. Invest .,100,723-735(1997);Cosi,et al.,J. Neurosci. Res .,39,3846(1994);Said,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A .,93,4688-4692(1996)以及Liaudet,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A .,97(3),10203-10208(2000)。
再者，抑制PARP-1活性可以妨礙反轉路病毒感染哺乳動物細胞。重組的反轉路病毒載體感染的抑制結果可見於各種不同的細胞型態。在某些實施例中，PARP-1抑制物用於抗病毒治療以及癌症治療。揭露於參考文獻Gaken,et al.,J. Virology ,70(6),3992-4000(1996)。
此外，在部分實施例中，人類纖維母細胞內之PARP-1抑制作用會延遲人老化特徵。不設限於任何理論，這結果表示PARP可能和控制端粒功能相關。揭露於參考文獻Rattan and Clark,Biochem. Biophys. Res. Comm .,201(2),665-672(1994)以及d'Adda di Fagagna,et al.,Nature Gen .,23(1),76-80(1999)。
在部分實施例中，PARP抑制物與治療發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎以及克隆氏症(Crohn's disease)密切相關。揭露於參考文獻Szabo C.,Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation,In PARP as a Therapeutic Target；Ed J. Zhang,2002 by CRC Press；169-204；Zingarelli,B,et al.,Immunology ,113(4),509-517(2004)；以及Jijon,H. B.,et al.,Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol .,279,G641-G651(2000)。
在某些實施例中，PARP抑制物，例如化學式(I)及(II)所示，具有功能：(a)預防或抑制聚(ADP-核糖)鏈形成，係藉由如抑制細胞PARP活性(PARP-1及/或PARP-2)的方式達成；(b)治療血管疾病、敗血性休克、(腦部的及心血管的)缺血傷害、(腦部的及心血管的)再灌注損傷、神經毒性作用(包括急性與慢性治療中風及帕金森氏症)、出血性休克、發炎(如：關節炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎以及克隆氏症)、多發性硬化症、糖尿病的繼發效應(secondary effects)以及藉由抑制PA RP活性改善心血管手術後的細胞神經毒的急救或疾病；(c)做為癌症治療時的輔助藥劑，或以離子化輻射及/或化療劑治療腫瘤細胞時用以加強藥物效力。
在特定實施例中，化合物如化學式(I)或(II)所示係用於抗癌症結合治療(或作為輔助藥劑)，另協同烷基化劑(如：甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺(temozolomide)與達卡巴嗪(DTIC))以及第一型拓樸異構酶抑制物(如：拓撲替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、魯比替康(Rubitecan)、依喜替康(Exatecan)、勒托替康(Lurtotecan)、(Gimatecan)、氟替康(Diflomotecan)等高喜樹鹼(homocamptothecins)的衍生物)；還可協同7-取代的非喜樹鹼、7-矽基喜樹鹼(7-silyl camptothecinl,BNP 1350)以及非喜樹鹼拓樸異構酶-I抑制物(如：吲哚咔唑類化合物(indolocarbazoles))以及同為第一型與第二型拓樸異構酶抑制物(如：苯酮類化合物(benzophenones)-XR 11576/MLN 576)以及苯并吡啶並吲哚類化合物(benzopyridoindoles)。在部分實施例中，可以合併使用靜脈注射準備藥劑或口服投藥，視特定藥劑的投藥方式而定。
在實施例中，PARP抑制物，如化學式(I)或(II)所示之化合物，係藉由抑制PARP的治療疾病，包括將上述化合物或在其他實施例中係以一種醫藥組成物的形式，以可發揮療效所需劑量投藥給研究對象。在某些實施例中，PARP抑制物，例如化學式(I)或(II)所示之化合物，係用以治療癌症，包括將上述化合物或在其他實施例中係以一種醫藥組成物的形式以可發揮療效所需劑量，配合放射治療(離子化輻射)或化療劑，同時地或依序地投藥給研究對象。
在某些實施例中，PARP抑制物，如化學式(I)或(II)所示之化合物，係用於製備用以治療癌症的藥劑，該惡性腫瘤係缺乏同源重組依賴DNA雙股斷裂修復活性(Homologous Recombination-dependent DNA Double Strand Break repair activity)。或者，PARP抑制物係用以治療癌症患者，該惡性腫瘤缺乏同源重組依賴DNA雙股斷裂修復活性(HR-dependent DNA DSB repair activity)，其治療方法包括將治療上有效量的化合物投藥給該患者。
同源重組依賴DNA雙股斷裂修復路徑(HR-dependent DNA DSB repair pathway)修補DNA雙股斷裂處，透過同源機制去重組出一段連續的DNA螺旋。參與同源重組依賴DNA雙股斷裂修復路徑者包括ATM(NM_000051),RAD51(NM_002875),RAD51L1(NM_002877),RAD51C(NM_002876),RAD51L3(NM_002878),DMC1(NM_007068),XRCC2(NM_005431),XRCC3(NM_005432),RAD52(NM_002879),RAD54L(NM_003579),RAD54B(NM_012415),BRCA1(NM_007295),BRCA2(NM_000059),RAD50(NM_005732),MRE11A(NM_005590)以及NBS1(NM_002485)，但不以此為限。其他涉及同源重組依賴DNA雙股斷裂修復路徑的蛋白質包括調節因子，如EMSY。構成同源重組的物質也揭露於Wood,et al .,Science ,291,1284-1289(2001)。上述內容也同樣揭露於參考文獻K. K. Khanna and S. P. Jackson,Nat. Genet . 27(3)：247-254(2001)；以及Hughes-Davies,et al.,Cell ,115,pp 523-535。
在實施例中，缺乏同源重組依賴DNA雙股斷裂修復能力的惡性腫瘤包括一個或多個癌細胞，其透過該路徑修復DNA雙股斷裂的能力較低或幾乎沒有，也就是相較於正常細胞，一個或多個癌細胞的同源重組依賴DNA雙股斷裂修復路徑的活性比較低甚至被完全破壞。
在部分實施例中，患有缺乏同源重組依賴DNA雙股斷裂修復能力的癌症個體，其一個或多個癌細胞內一個或多個同源重組依賴DNA雙股斷裂修復路徑的組成物的活性是被完全破壞的。同源重組依賴DNA雙股斷裂修復路徑的構成物包括上列物質。
在實施例中，癌細胞具有BRCA1及/或BRCA2缺陷表現型，也就是癌細胞內BRCA1及/或BRCA2的活性降低或被完全破壞。在部分實施例中，該表現型的癌細胞會缺乏BRCA1及/或BRCA2，也就是癌細胞內BRCA1及/或BRCA2的活性及/或表達趨緩或被完全破壞，例如是藉由編碼核酸的突變或多型現象，或藉由編碼調節因子的基因(如：編碼BRCA2調節因子的EMSY基因)增幅、突變或多型現象，或藉由後生機制(epigenetic mechanism)如基因啟動子甲基化。
BRCA1以及BRCA2為腫瘤抑制者，其野生型對偶基因經常缺失於異型基因攜帶者的腫瘤內。BRCA1及/或BRCA2突變與乳癌有關。增幅EMSY基因(編碼BRCA2結合因子)與乳癌及卵巢癌有關。揭露於參考文獻Jasin M.,Oncogene ,21(58),8981-93(2002)；Tutt,et al .,Trends Mol Med .,8(12),571-6,(2002)；以及Radice,P. J.,Exp Clin Cancer Res .,21(3Suppl),9-12(2002)。
BRCA1及/或BRCA2基因突變的基因攜帶者也為卵巢癌、前列腺癌以及胰臟癌的高危險群。
在部分實施例中，個體係雜合一個或多個變異(如突變或多型現象)，變異發生在BRCA1及/或BRCA2或其調節子內。已有關於偵測BRCA1及/或BRCA2變異的文獻，如EP 699 754,EP 705 903,Neuhausen,S. L. and Ostrander,E. A.,Genet. Test ,1,75-83(1992)。上述資料揭露於參考文獻Janatova M.,et al .,Neoplasma ,50(4),246-50(2003)。測定BRCA2結合因子EMSY的增幅係揭露於Hughes-Davies,et al .,Cell ,115,523-535)。
在部分實例中，與癌症相關的突變與多型現象可藉由偵測變異的核酸序列是否出現而在核酸層級上被檢測出來，或者藉由偵測變異的多胜肽(也就是突變或對偶變異)在蛋白質層級上被檢測出來。
定義
除非有其他的定義，此處關於所請求保護之主體所使用的所有技術用語以及科學用語均有其標準的意義。在這些名詞有多數個定義的情況，以在本節佔多數者為準。當參考資料是URL或其他如識別符或位址，其可理解的是這種識別符是可以改變的，且網際網路上的特定資訊可能隨時改變。但是，相同的資訊可以透過搜尋網際網路而獲得。這裡的參考資料證明這些資訊是可獲得與公眾傳播。
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除非特別指明，實驗係採用傳統質譜儀、核磁共振、高效液相層析、蛋白質化學、生化、重組DNA技術以及藥理學方法。除非有特別定義，此處沿用標準的命名方式，標準的實驗室程序和分析化學、有機合成化學、醫學及藥物化學技術。在特定情況下，標準技術係用於化學合成、化學分析、藥劑製備、配方劑型、傳輸釋藥以及治療患者。在部分實施例中，標準技術係用魚蟲祖DNA、寡核酸合成、組織培養以及轉殖(如電穿孔、脂質轉染技術)。在部分實施例中，反應及純化技術使用製造廠商的套裝產品、一般作法或如內文描述的方法。
在本申請書與申請專利範圍中，相關用語的定義如下：此處所使用的用語「烯基」表示含有2-10個碳的直鏈、支鏈或環狀(其亦可表示為「環烯基」)烴且包含至少一個移除兩個氫的碳-碳雙鍵。依據烯基的結構，其包括單自由基(monoradical)或雙自由基(diradical)(亦即：伸烯基))。烯基可選擇性包括取代基。烯基的示例包括乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁基、4-戊基、5-己基、2-庚基、2-甲基-1-庚基、3-癸烯基(3-cecenyl)，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷氧基」表示此處所定義的烷基透過氧原子接到母分子片段。烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基以及己氧基，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷基」表示含有1-10的碳原子的直鏈、支鏈或環狀(其亦可表示為「環烷基」)烴。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基，但不以此為限。
此處所使用的用語「被取代的烷基」表示烷基被1個、兩個或3個由鹵素、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、芳基、雜芳基、烯基或炔基所組成之官能基所取代。
此處所使用的用語「環烷基」表示僅含有碳和氫的單環或多環自由基，其可以為飽和、部分不飽和或完全不飽和。環烷基包含3至10環原子。環的示例包括以下片段(moieties)：
，但不以此為限。
依據環烷基的結構，其包括單自由基或雙自由基(例如伸環烷基)。
此處所使用的用語「環烷基」表示其可選擇性被1個、2個、3個或是4個取代基所取代，此取代基係選自於由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、氧雜、-NRA RA 以及(NRA RB )羰基所組成之族群。
此處所使用的用語「環烷基烷基」表示此處所定義的環烷基的母分子片段接上此處所定義的烷基。環烷基烷基的示例包括環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基以及4-環庚基丁基，但不以此為限。
此處所使用的用語「碳環」表示含有一個或兩個共價閉合環結構且形成在環的主鏈上的原子全部為碳原子。
此處所使用的用語「碳環」表示一個環，其中形成在環的骨幹上的原子全部為碳原子。碳環包括3、4、5、6、7、8、9或更多碳原子。碳環可選擇性被取代。
此處所使用的用語「烷氧基烷基」表示至少一個此處所定義的一個烷氧基的母分子片段接上此處所定義的烷基。烷氧基烷基的示例包括2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、叔丁氧基乙基以及甲氧基甲基，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷氧基羰基」表示此處所定義的一個烷氧基的母分子片段接上一個此處所定義的羰基。烷氧基羰基的示例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基以及叔丁氧基羰基，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷氧基羰基烷基」表示此處所定義的烷氧基羰基的母分子片段接上一個此處所定義的烷基。
此處所使用的用語「烷基羰基」表示此處所定義的一個烷基的母分子片段接上一個此處所定義的羰基。烷基羰基的示例包括乙醯基、1-氧雜丙基、2,2-二甲基-1-氧雜丙基、1-氧雜丁基以及1-氧雜戊基，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷基羰氧基」表示此處所定義的一個烷基羰基的母分子片段接上一個氧原子。烷基羰氧基的示例包括乙醯氧基、乙基羰氧基以及叔丁基羰氧基，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示此處所定義的一個烷基的母分子片段接上一個硫原子。烷硫基的示例包括甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基以及己硫基，但不以此為限。
此處所使用的用語「烷硫基烷基」表示此處所定義的一個烷硫基的母分子片段(母分子片段)接上此處所定義的烷基。烷硫基烷基的示例包括甲硫基甲基、2-(乙硫基)乙基、丁硫基甲基以及己硫基乙基，但不以此為限。
此處所使用的用語「炔基」表示一個含有2-10個碳的直鏈、支鏈烴且至少包括一個碳-碳三鍵。炔基可選擇性被取代。炔基的示例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基以及1-丁炔基，但不以此為限。
此處所使用的用語「芳香系」表示一個平面環，其含有4n+2π個電子的非定域化的π電子系統，其中n為整數。芳香環包括5、6、7、8、9或更多原子的環。芳香系可選擇性被取代。此用語包括單環或稠環多環(亦即多環共用碳原子相鄰對電子)基。
此處所使用的用語「芳基」表示一個芳香環，其以碳原子來形成環的各個原子。芳基包括5、6、7、8、9或更多個碳原子所形成的環。芳基的示例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基以及茚基，但並不以此為限。
此處所使用的用語「芳基」表示芳基選擇性被一、二、三、四或五個取代基所取代，這些取代基各自分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羰基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRA RA 以及(NRA RB )羰基所組成之族群。
此處所使用的用語「芳基烷基」表示此處所述的一個芳基的母分子片段接上一個此處所定義的烷基。芳基烷基的例示包括苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基以及2-萘-2-基乙基，但並不以此為限。
此處所使用的用語「羰基」表示-C(O)-基。
此處所使用的用語「羧基」表示-COOH基。
此處所使用的用語「氰基」表示-CN基。
此處所使用的用語「甲醯基」表示-C(O)H基。
此處所使用的用語「鹵」或「鹵素」表示-Cl、-Br、-I或-F。
此處所使用的用語「巰基」表示-SH基。
此處所使用的用語「硝基」表示-NO2 基。
此處所使用的用語「羥基」表示-OH基。
此處所使用的用語「氧雜」表示=O基。
此處所使用的用語「鍵」或「單鍵」表示當鍵結所結合的原子被認為是較大的次結構的一部分時，兩原子或兩片段之間的化學鍵結。
此處所使用的用語「鹵烷基」「鹵烯基」「鹵炔基」以及「鹵烷氧基」包括烷基、烯基、炔基以及烷氧基結構，其中至少有一個氫被鹵素原子所取代。在實施例中，有兩個或更多個氫原子被相同的鹵素原子所取代。「氟烷基」以及「氟烷氧基」分別表示鹵烷基以及鹵烷氧基之中的鹵素為氟。在實施例中，鹵烷基可選擇性被取代。
此處所使用的用語「烷基胺基」表示-N(烷基)x Hy 基，其中x和y是選自於x=1，y=1以及x=2，y=0。當x=2時，烷基與其所連接的氮原子選擇性地構成環系統。
此處所使用的用語「醯胺」是一種具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R化學片段，其中R係選自於由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環上的碳鍵結)以及雜脂環(透過環上的碳鍵結))所組成之族群。醯胺片段包括胺基酸或胜肽分子與此處所述的化合物例如是前驅藥物之間的鍵結。任何在此處所述的化合物側鏈上的胺基或羧基被選擇性醯胺化。
此處所使用的用語「酯」表示具有-COOR的化學片段，其中R是選自於烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環上的碳鍵結)以及雜脂環(以環碳鍵結)其中之一。此處所述的任何在化合物之側鏈上的羥基或羧基被選擇性酯化。
此處所使用的用語「雜烷基」「雜烯基」以及「雜炔基」包括選擇性被烷基、烯基以及炔基自由基所取代，其中骨架鏈上的一個原子或多個原子選自於碳以外的原子，例如是氧、氮、硫、矽、磷或其組合。
此處所使用的用語「雜原子」表示碳或氫以外的原子。典型的雜原子係選自於氧、氮、硫、矽與磷期中之一，但並不限於這些原子。在實施例中，雜原子可包含兩個或更多相同的雜原子或是包含一些或全部不同的雜原子。
此處所使用的用語「環」表示任何共價封閉結構。環包括例如是碳環(例如芳基以及環烷基)，雜環(例如雜芳基以及非芳香系雜環)、芳香系(例如芳基以及雜芳基)以及非芳香系(例如環烷基以及非芳香系雜環)。環可選擇性被取代。在一些例子中，環構成環系統的一部分。
此處所使用的用語「環系統」表示兩環或更多環，其中兩環或更多的環被稠合。此處所使用的用語「稠合」表示結構中的兩個環共多環共用一個鍵或多個鍵。
此處所使用的用語「雜芳基」或「雜芳香系」表示芳香基且其包括一個或多個環雜原子，雜原子選自於氮、氧以及硫。含氮的「雜芳香系」或「雜芳基」片段表示芳香基其環上的至少一個骨架原子為氮原子。多環雜芳基包括稠合與非稠合官能基。雜芳基的示例包括以下片段：
，但不以此為限。依據雜芳基的結構，其可包括單自由基或雙自由基(亦即伸雜芳基)。
此處所使用的用語「被取代的雜芳基」(或其同等物)表示雜芳基被0、1、2、3或4個取代基所取代，取代基係選自於由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷基硫烷基(alkylthila1kyl)、炔基(alynyl)、羧基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRA RB 以及-(NRA RB )羰基所組成之族群。
此處所使用的用語「雜芳基烷基」表示此處所定義的雜芳基的母分子片段接上一個此處所定義的烷基。雜芳烷基的示例包括吡啶基甲基，但並不以此為限。
此處所使用的用語「非芳香系雜環」、「非芳香系雜環的」、「雜環烷基」或「雜脂環」表示非芳香系雜環中用來形成環的原子為雜原子。「非芳香系雜環」或「非芳香系雜環的」、「雜環烷基」或「雜脂環」基表示環烷基其包括至少一個雜原子，雜原子選自於氮、氧以及硫。自由基包括與芳基或雜芳基稠合者。非芳香系雜環包括三、四、五、六、七、八、九或更多原子所形成的環。雜環烷基環可選擇性被取代。在實例中，非芳香系雜環包含一個或多個羰基或硫代羰基，例如含氧基(氧雜-)以及含硫基。雜環烷基的示例包括，內甲醯胺、內酯、環醯亞胺、環硫代醯亞胺、環胺基甲酸酯、四氫噻喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1,3-戴奧辛、1,3-二烷、1,4-戴奧辛、1,4-二烷、哌嗪、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己烯、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-嗪、馬來醯亞胺、丁二醯亞胺丁二醯亞胺、丙二醯脲、硫代丙二醯脲、二氧雜哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三烷、六氫-1,3,5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧五環、1,3-二氰戊烷、1,3-二硫環戊烯、1,3-二硫戊環、異唑啉、異唑烷、唑啉、唑啉、唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷以及1,3-氧雜硫代羥烷，但不以此為限。雜環烷基或稱為非芳香系雜環的示例包括：
，但並不以此為限。雜脂環亦包括碳水化合物的所有環型態，包括單醣類、雙醣類以及寡糖類，但並不以此為限。
用語「雜環」表示此處所使用的雜芳和雜脂環，其表示含有1至4個雜原子的官能基，各雜原子分別選自於氧、硫與氮，其中各雜環基在其環系統中具有4至10個原子，且其中官能基的環上不包含相鄰的兩個氧或硫原子。不論所表示的雜環上的碳原子數為多少(例如C1 -C6 雜環)，在環上至少有一個其他的原子(雜原子)。在命名上，例如「C1 -C6 雜環」僅表示在環上的碳原子的數目，並不代表環上所有原子的數目。眾所周知，雜環的環上可以選擇性包括其他的雜原子。在命名上，例如是「4-6員雜環」表示環上所含原子的總數(亦即：4、5、6員環，其至少包含一個碳原子，至少一個雜原子且剩餘的為碳原子或雜原子)。具有兩個或多個雜原子的雜環，其所所含的兩個或多個雜原子可以相同或相異。雜環可選擇性被取代，其取代機可以鍵結在雜原子或碳原子上。非芳香系雜環基包括在環系統中僅有4個原子的官能基，但是，芳香系雜環基的環系統則必須至少具有5個原子。雜環基包括苯并環系統。4員雜環基的例子為氮雜環丁烷基(衍自氮雜環丁烷)。5員雜環基的例子為噻唑基。6員雜環基的例子為吡啶基，而10員雜環的例子為喹啉基。非芳香系雜環的例子為吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、thioxanyl、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、均哌啶基(homopiperidinyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二雜硫環戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基以及喹嗪基。香雜環之示例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基(furyl)、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲哚嗪基、二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基，蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、二氮唑基、苯并二氮唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃並吡啶基(furopyridinyl)。衍生自以上所列的官能基可以包括接在碳上的以及接在氮上的。例如，衍生自吡咯的官能基包括吡咯-1-基(接在氮上)或吡咯-3-基(接在碳上)。而衍生自咪唑的官能基包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均接在氮上)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均接在碳上)。雜環基包括苯并稠合環系統以及環系統被一個或兩個氧雜(=O)片段如吡咯烷酮取代。依據雜環基的結構，其可包括單自由基或雙自由基(亦即：雜亞環基(雜環基))。
此處所述的雜環基可以被0、1、2、3或4個取代基所取代，這些取代基選自於烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷基硫烷基(alkylthilalkyl)、炔基(alynyl)、羧基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRA RB 以及-(NRA RB )羰基。
此處所使用的用語「雜環烷基」表示此處所定義的雜環的母分子片段接上一個此處所定義的烷基。
此處所使用的用語「員環」包含任何環狀結構。此處所使用的用語「員」代表構成環的骨架原子的數目。例如環己基、吡啶、吡喃(pyran)以及噻喃為6員環；而環戊基、吡咯、呋喃以及噻吩為5員環。
此處所使用的用語「非芳香系5、6、7、8、9、10、11或12員的雙環雜環」表示此處所定義的兩個碳環所構成的非芳香系雜環，其以相同的碳原子稠合(形成螺結構)或以不同的碳原子稠合(兩個環共用單鍵或多鍵)，其環系統共有5至12個原子且形成環的一個或多個原子為雜原子。非芳香系5、6、7、8、9、10、11或12員的雙環雜環的示例包括2-氮雜二環[2.2.1]庚基、7-氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氮雜二環[3.2.0]庚基、3-氮雜二環[3.2.0]庚基、4-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2-唑啉-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、4-氮雜螺[2.5]辛基、5-氮雜螺[2.5]辛基、5-氮雜螺[3.4]辛基、6-氮雜螺[3.4]辛基、4-唑啉-7-氮雜螺[2.5]辛基、2-氮雜二環[2.2.2]辛基、1,3-二氮雜二環[2.2.2]辛基、5-氮雜螺[3.5]壬基、6-氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫-1H -喹嗪基、2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪基、十氫吡啶并[1,2-a]氮雜、十氫-1H -吡啶并[1,2-a]吖辛基、1-氮雜二環[2.2.1]庚基、1-氮雜二環[3.3.1]壬基、奎寧環基以及1-氮雜二環[4.4.0]癸基，但不以此為限。
此處所使用的用語「羥基1烷基」表示至少有一個羥基1母分子片段接上一個此處所定義的烷基。羥基烷基的示例包括羥基甲基、2-羥基-乙基、3-羥基丙基以及4-羥基庚基，但不以此為限。
此處所使用的用語「NRA NRB 」表示兩個官能基RA 和RB 的母分子片段接上氮原子。RA 和RB 各自分別為氫、烷基以及烷基羰基。NRA RB 的示例包括胺基、甲基胺基、乙醯基胺基以及乙醯基甲基胺基，但不以此為限。
此處所使用的用語「(NRA NRB )羰基」表示RA RB 的母分子片段接上此處所定義的carbony。(NRA RB )羰基的示例包括胺基羰基、(甲基胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基以及(乙基甲基胺基)羰基，但不以此為限。
此處所使用的用語「NRC NRD 」表示兩個官能基RC 和RD 的母分子片段接上氮原子。RC 和RD 各自分別為氫、烷基以及烷基羰基。NRC RD 的示例包括胺基、甲基胺基、乙醯基胺基以及乙醯基甲基胺基，但不以此為限。
此處所使用的用語「(NRC NRD )羰基」表示此處所定義的RC RD 的母分子片段接上一個此處所述的羰基。(NRC RD )羰基的示例包括胺基羰基、(甲基胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基以及(乙基甲基胺基)羰基，但不以此為限。
此處所使用的用語「硫醇基(mercaptyl)」表示(烷基)S-基。
此處所使用的用語「片段」表示分子特定的部份或官能基。化學片段通常被認為是化學單位(chemical entities)被嵌入於或接到分子上。
此處所使用的用語「亞磺醯基(sulfinyl)」表示-S(=O)-R，其中R是選自於由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環上的碳鍵結)以及雜脂環(透過環上的碳鍵結)所組成之族群。
此處所使用的用語「磺醯基」表示-S(=O)2 -R，其中R是選自於由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(以環碳鍵結)以及雜脂環(以環碳鍵結)所組成之族群。
此處所使用的用語「O羧基」表示RC(=O)O-基。
此處所使用的用語「C羧基」表示-C(=O)OR基。
此處所使用的用語「乙醯基」表示-C(=O)CH3 基。
此處所使用的用語「三鹵甲烷磺醯基」表示X3 CS(=O)2 -，其中X為鹵素。
此處所使用的用語「異氰醯基」表示-NCO基。
此處所使用的用語「硫氰醯基」表示-CNS基。
此處所使用的用語「異硫氰醯基」表示-NCS基。
此處所使用的用語「S磺甲醯胺基」表示-S(=O)2 NR2 基。
此處所使用的用語「N磺甲醯胺基」表示RS(=O)2 NH-基。
此處所使用的用語「三鹵甲烷磺甲醯胺基」表示X3 CS(=O)2 NR-基。
此處所使用的用語「O氨甲醯基」表示-OC(=O)NR2 基。
此處所使用的用語「N氨甲醯基」表示ROC(=O)NH-基。
此處所使用的用語「O硫代氨甲醯基」表示-OC(=S)NR2 基。
此處所使用的用語「N硫代氨甲醯基」表示ROC(=S)NH-基。
此處所使用的用語「C甲醯胺基」表示-C(=O)NR2 基。
此處所使用的用語「N甲醯胺基」表示RC(=O)NH-基。
此處所使用的取代基「R」其未以數字表示代表選自於烷基、環烷基、芳基、雜芳基(以環碳鍵結)以及非芳香系雜環(以環碳鍵結)其中之一的取代基。
此處所使用的用語「被取代」表示所提到的官能基被1個或多個其他官能基選擇性取代(被取代或未被取代)，這些官能基分別是選自於烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、芳基氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、異氰醯基、硫氰醯基、異硫氰醯基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基、矽基以及胺基，包括單以及雙取代的胺基及其保護的衍生物。選擇性取代基為Ls Rs 的例子中，各Ls 分別選自於一個鍵結、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2 NH-、-NHS(=O)2 、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(被取代或是未被取代的C1 -C6 烷基)，或-(被取代或是未被取代的C2 -C6 烯基)；以及各Rs 分別選自於氫(被取代或是未被取代的低烷基(lower alkyl))、(被取代或是未被取代的低環烷基(lower cycloalkyl))、雜芳基或雜烷基。
此處所使用的用語「保護基」表示一離去基，其可用以修正官能基的反應性，被修正的官能基例如是羥基、酮或胺，以防止在進行合成的過程中產生不想要的反應且其後可被除之。羥基保護基的示例包括甲硫基甲基、叔二甲基矽基、叔丁基二苯基矽基、醚如甲氧基甲基以及酯包括乙醯基、苯并基等等，但不以此為限。酮保護基的示例包括1-異丙氧基環己基肟等等，但不以此為限。胺基保護基的示例包括叔丁氧基羰基(Boc)以及苄基羰基(Cbz)，但不以此為限。
此處所使用的用語「選擇性被取代」表示所提到官能基被0個、1個或多個此處所定義的取代基所取代。
此處所使用的用語「被保護的羥基」表示以上述的羥基保護基來保護羥基。
在實施例中，此處所述的化合物以立體異構物存在，其存在不對稱中心或是掌性中心。立體異構物以(R)或(S)來表示係與掌性中心周圍的構形有關。此處的用語(R)和(S)的構形如同IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem.,(1976),45：13-30所定義者，其內容併入本案參考之。此處所述的實施例具體包括各種立體異構物及其混合物。立體異構物包括鏡像異構物與非鏡像異構物以及鏡像異構物與非鏡像異構物的混合物。在實施例中，化合物的各立體異構物可以由含有不對稱中心或掌性中心的商品作為初始材料合成製備而得，或是以外消旋混合物(racemic mixtures)製備再經由分析(resolution)。分析的方法例如是(1)將對掌異構物(enantiomers)的混合物接上掌性輔助基，然後藉由再結晶或是層析法分離非鏡像異構物，在由輔助基釋出光學純產物或(2)直接以掌性層析柱將光學對掌異構物分離。
此處所述的方法與式包括此處所述的化合物之正氧化物、結晶型態(多形態(polymorphs))或醫藥上可接受的鹽以及具有相同型態之化合物的活性代謝物(active metabolites)的使用。在一些情況下，化合物以互變異構體(Tautomers)存在。在此處化合物的精神範圍內包含所有的互變異構體。在一些實施例中，此處所述的化合物以非溶合態以及以醫藥上可接受的溶劑如水、乙醇等所形成的溶合態存在。此處所呈現的該化合物的溶解形式也視為有揭示。
在說明書中的一些實施例中，可選擇官能基與取代基以提供穩定的片段與化合物。
製備所述的化合物
在實施例中，此處所述的化合物可以以任何的合成技術合成，包括標準合成技術以及此處所述的合成方法。在具體實施例中，是採用以下的合成方法來合成。
親電子試劑與親核試劑反應形成共價鍵結
共價鍵結及產生此鍵結之前趨物官能基的選擇提供於命名為「共價鍵結共價鍵結及其前驅物之示例」的表1中，其中前趨物官能基以親電子官能基以及親核官能基來表示。在實施例中，有機物種的官能基是直接接上去，或經由如下所定義的任何有用的間隔物(spacer)或連接物(linker)來接上去。
通常，碳親電子試劑易受到配對的親核試劑攻擊，其中攻擊的親核試劑提供電子對給碳親電子試劑，以在親核試劑與親電子試劑之間形成新的鍵結。
合適的碳親核試劑包括烷基、烯基、芳基以及炔基格林鈉(alkynyl Grignard)、有機鋰化合物、有機(organozinc)、烷基-、烯基、芳基以及炔基錫試劑(有機錫酸鹽(organostannanes))、烷基-、烯基-、芳基以及炔基硼烷試劑(有機硼烷(organoboranes)以及有機硼酸鹽(organoboronates))，但不限於此；這些碳親核試劑的優點是在水中或是極性溶劑中為動態穩定。其它的碳親核試劑包括磷葉立德(phosphorus ylids)試劑、烯醇(enol)試劑以及烯醇化合物(enolate)試劑；這些碳親核試劑的優點是較容易由前趨物產生。當碳親核試劑為與碳親電子試劑共軛時，則可以在碳親核試劑和碳親電子試劑之間產生新的碳-碳鍵結。
非碳親核試劑，用以與碳親電子試劑偶合，其包括一級胺與二級胺、硫醇、硫醇鹽以及硫醚、醇、烷氧化物、疊氮化合物、氨脲等等，但不限於此。當這些非碳親核試劑為與碳親電子試劑共軛時，典型地可產生雜原子鍵結，其中雜原子例如是氧或是氮。
保 護基的使用
此處所使用的用語「保護基」表示化學片段其可以阻隔一部分或全部的反應片段，在保護基移除以前防止這些官能基參與化學反應。在具體實施中，使用一種以上的保護基。在更具體實施例中，各保護基可以不同的方法移除。保護基可在滿足移除差異需求的完全不同的反應條件下斷裂。在各種實施例中，保護基可以酸、鹼或是氫解)。這些官能基例如是三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛以及叔丁基二甲基矽基為對酸穩定者，在一些實施例中，可以經由氫化而移除的Cbz基以及對鹼穩定的Fmoc基可以在胺基存在下保護羧基與羥基反應片段。在實施例中，羧酸和羥基反應片段係以對鹼穩定之官能基來阻隔，例如，但不限於此，甲基、乙基以及乙醯基在胺存在下以酸穩定的官能基例如是叔-丁基胺基甲酸來阻隔，或是以酸與鹼皆穩定且可水解移除的胺基甲酸來阻隔。
在一些實施例中，羧酸與羥基反應片段是以可水解移除的保護基例如是苄基來阻隔，而在一些實施例中，可與酸產生氫鍵的胺基則是以鹼安定的官能基例如是Fmoc來阻隔。在實施例中，羧酸反應片段保護是以轉變成簡單的酯來例示，或是以氧化可移除保護基例如是2,4-二甲氧基苄基來阻隔，而在一些實施例中，共存的胺基即以氟穩定的矽烷基胺基甲酸酯(矽基胺基甲酸酯)來阻隔。
在一些例子中，由於烯丙基阻隔基是穩定的，因此，可以在酸和鹼保護基存在下使用在一些實施例中，這些官能基將在後續以金屬或是π酸來移除之。例如，在一些實施例中，在酸穩定的第三丁基胺基甲酸存在下或是在鹼穩定的醋酸酯胺基保護基存在下，以Pd0 觸媒反應對烯丙基阻隔的羧酸去除保護。在一些實例中，保護基是一種接上化合物或是中間物的樹脂。只要殘留的部份接上前述樹脂，使官能基被阻隔無法反應即可。當樹脂釋放之後，官能基即可反應。
在一些實施例中，阻隔/保護基係選自於，但並不僅限於以下示例：
在Greene與Wuts的「有機合成中的保護基」詳述其他的保護基，Wiley ＆ Sons，1999年出版，紐約出版，NY，第三版。
式(I)或式(II)化合物
在一些實施例中，式(I)或式(II)的化合物可以各種的方式來備，如合成機制1-2所示者。在各圖中，變數(例如是R1 、R2 、R3 、R4 以及Y)之定義同上所述。在一些實施例中，化合物可以使用其他合適的初始材料以類似於以下的方式來合成之。
在一些實施例中，式(I)之化合物是依照合成機制1之方式來合成，其係將在非極性溶劑例如是甲苯或二甲苯或類似的溶劑中的醯氯化物2與2-羥基-3-胺基苯甲酸1在吡啶存在下濃縮，以產生苯并[d]-7-羧酸3。在一些實施一中，使用氯化亞碸或草醯氯將羧酸3轉變為醯氯化物。在一些實施例中，使用氫氧化鋁的二甲基甲醯胺溶液，使醯氯化物胺化，以產生苯并[d]-7-羧基甲醯胺I，其中R4 為氫。在一些實施例中，以合適的R4 NH2 代替氫氧化銨，以產生苯并[d]-7-甲醯胺I，其中R4 不為氫。在另一實施例中，所得到產物為苯并[d]-7-羧酸3，其是以2-羥基-3-胺基苯甲酸1與三甲氧基甲基衍生物4在吡啶對甲苯磺酸鹽存在下反應而得。
在一些實施例中，式(II)之化合物是依照合成機制2之方式來合成，其係將將在非極性溶劑例如是甲苯或二甲苯或類似的溶劑中的醯氯化物2與3-羥基-2-胺基苯甲酸5在吡啶存在下濃縮，以產生苯并[d]-4-羧酸6。在一些實施例中，使用氯化亞碸或草醯氯將羧酸6轉變為醯氯化物。在一些實施例中，使用氫氧化鋁的二甲基甲醯胺溶液，使醯氯化物胺化，以產生苯并[d]-4-羧基甲醯胺I，其中R4 為氫。在一些實施例中，以合適的R4 NH2 代替氫氧化銨，以產生苯并[d]-4-甲醯胺I，其中R4 不為氫。在另一實施例中，所得到產物為苯并[d]-4-羧酸3，其是以3-羥基-2-胺基苯甲酸5與三甲氧基甲基衍生物4在吡啶對甲苯磺酸鹽存在下反應而得。
醫藥用語
此處所使用的用語「可接受的」關於化學式、組成物或成分表示對於受試對象的一般健康狀況不會有長久有害的影響。
此處所使用的用語「選擇性結合化合物」表示一種可以選擇性結合至一種或多種目標蛋白質的任一部位的化合物。
此處所使用的用語「選擇性結合」表示一種選擇性結合化合物的能力，其結合至目標蛋白質時，例如PARP，比結合至非目標蛋白質時具有比較高的親和力。在部分實施例中，「特定地結合」表示結合至目標蛋白質間的親和力至少是其結合至非目標蛋白質的親和力的10、50、100、250、500、1000倍或更多倍。
此處所使用的用語「目標蛋白質」表示一分子或一部分之蛋白質可以被選擇性結合化合物所結合。在部分實施例中目標蛋白質為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
此處所使用的用語「治療」包括反應及預防措施，如有計畫地抑制、減緩或延遲疾病或失調的症狀發作、減少全部或部分的症狀或病狀、及/或緩和、改善、減輕或治癒疾病或失調或其症狀。
此處所使用的用語，藉由施用一特定化合物或醫藥組成物改善一特定疾病的症狀表示任何減緩其嚴重程度、延遲發作、減緩進程或縮短持續時間，不論是永久性還是暫時性，持續地或暫時地都有助於或有關於施用該化合物或組成物。
此處所使用的用語「調節劑」表示可用以改變分子活性的化合物。例如調節劑包括一種化合物，其相較於沒有調節劑下的活性，可以大幅增加或減少分子的某種活性。在一些實施例中，調節劑是一種抑制劑，其可減少分子的一種或多種活性。在一些實施例中，抑制劑可以完全阻擋分子的一種或多種活性。在一些實施例中，調節劑是一種活化劑，其可以增加分子的至少一種活性。在一些實施例中，調節劑的存在，將產生一種不存在調節劑時未曾產生的活性。
此處所使用的用語「選擇性調節劑」表示一種可以選擇性調節目標活性的化合物。
此處所使用的用語「PARP」表示酶聚(ADP-核糖)聚合酶的家族，其包含大約18個蛋白質，特別是聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)以及聚(ADP-核糖)聚合酶-2(PARP-2)。
此處所使用的用語「選擇性PARP調節劑」表示可以選擇性調節至少一種與酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性有關的化合物。在各種實施例中，選擇性調節劑可選擇性調節PARP-1、PARP-2、PARP-1與PARP-2或酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的數個成員的活性。
此處所使用的用語「抑制PARP的方法」表示一種抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中一種或多個成員之活性的方法。此處所使用的用語「抑制PARP」表示抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中一種或多個成員之活性。
此處所使用的用語「調節酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性」表示調節酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中一種或多個成員之活性。
此處所使用的用語「選擇性調節」表示選擇性調節的能力，一選擇性調節子調節一目標活性，其活性提升程度會比其調節一非目標活性來得大。在部分實施例中，目標活性係可以被選擇性地調高大約至少兩倍甚至超過500倍，一些實施例可以調高大約2、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450或超過500倍。
此處所使用的用語「目標活性」表示一種生物活性，可以被選擇性調節子所調節。目標活性包括結合親和力、訊號轉導、酵素活性、腫瘤生長、發炎反應或發炎相關過程以及改善一種或多種與疾病或病狀有關的症狀，但不以此為限。
此處所使用的用語「促效劑」表示一種化合物，其存在會導致一蛋白質的生物活性與該蛋白質自然發生之配位子存在時的生物活性相同，蛋白質例如是PARP。
「部分促效劑」表示一種化合物，其存在會導致一蛋白質的生物活性，與該蛋白質自然發生之配位子存在時的生物活性差不多，但比較低。
此處所使用的用語「拮抗劑」或「抑制物」表示一種化合物，其存在會導致一蛋白質的生物活性降低。在部分實施例中，存在拮抗劑導致蛋白質的生物活性完全被抑制，例如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
此處所使用的用語IC50 表示一特定的受試化合物可以達到抑制50%最大反應的數量、濃度或劑量，在測量該種反應的實驗中，反應例如PARP的調節作用。
此處所使用的用語EC50 表示一種特定的受試化合物可引發一劑量依賴反應，且達到50%最大表現量的數量、濃度或劑量，該反應係由該受試化合物誘導、驅使或加強。
此處所使用的用語「癌症」表示細胞不正常生長，往往是以無法控制的方式增生，在有些情況下甚至轉移擴散。癌症的型態包括固體腫瘤(例如位於膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)、皮膚(黑色素瘤)的腫瘤)或血液腫瘤(如白血病)，但不以此為限。
此處所使用的用語「載劑」，表示相對非毒性化學化合物或制劑，以幫助結合一化合物的組成物進入細胞或組織。
此處所使用的用語「共同投藥(co-administration)」或類似用語，意指包括選定多種治療劑投藥給單一患者，並計畫包括各種療法，其中藥劑係藉由相同或不同路徑同時或不同時投藥。
此處所使用的用語「稀釋劑」表示在給藥之前用以稀釋重要化合物的化學化合物。稀釋劑包括藉由提供較穩定的環境來穩定化合物的化學藥品。在實施例中將鹽類溶於緩衝溶液中(可以控制並維持pH值)做為稀釋劑，其包括但不限定於磷酸緩衝鹽溶液。
此處所使用的用語「有效劑量」或「治療上的有效劑量」表示一制劑或一化合物的充足數量，被施用後可以減輕一定程度地該被治療疾病或病狀的一種或多種症狀。其結果包括減少及/或緩和疾病或任何欲轉換之生物系統的徵候、症狀或起因。舉例來說，治療用藥上的「有效劑量」指得是可以在臨床上減少疾病症狀所需的含有該化合物之組成物數量。在任何個體案例，係由適合的技術來決定適當的「有效劑量」，技術例如是劑量累增研究(dose escalation study)。
此處所使用的用語「增強」表示增加或延長一欲達效果的力量或持續時間其中任一。因此關於增加治療劑的效果，此處所使用的用語」增強」表示在力量或持續時間方面增加或延長系統內另一治療劑的效果。「增強效果量」表示足以在所欲系統內增強另一治療劑的數量。
此處所使用的用語「可以酵素裂解的連接處」表示不穩定或可降解的連結處，可以被一種或多種酵素降解。
此處所使用的用語「炎症(inflammatory disorders)」表示該疾病或病症，其特徵在於一種或多種疼痛症候(dolor ,起因於有害物質產生以及神經刺激)、發熱(calor ,起因於血管擴張)、脹紅(rubor ,起因於血管擴張以及血液流量增加)、腫脹(tumor ,起因於液體過度流入或限制流出)以及失去功能(functio laesa ,可能是部分或全部、暫時或永久)。發炎的形式有很多種，包括但不限定於下列一種或多種發炎：急性、沾黏性、萎縮性、鼻黏膜炎的、慢性、肝臟硬化症的、擴散性、散佈性、滲出性、纖維化的、形成纖維組織的、病灶性、肉芽瘤的、增殖性、肥大增生的、間質的、轉移的、壞死的、消除的、實質性、整形的、生成新組織的、增生性、假粘膜性、化膿性、硬化性、漿液纖維蛋白性、漿液性、簡易性、特殊性、亞急性、化膿性、毒性、外傷性及/或潰瘍性。炎症更包括，但不限定於此，影響血管(多動脈炎、顳動脈炎)、關節(關節炎：結晶性、骨頭的、乾癬的、反應性、類風濕性、萊特氏)、腸胃道(克羅恩病、潰瘍性大腸炎)、皮膚(皮炎)或多重器官及組織(系統性紅斑性狼瘡)的發炎疾病。
此處所使用的用語「由PARP媒介(PARP-mediated)」，表示病狀或疾病，可以被一個或多個聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族所改善。
用語「套裝產品(kit)」以及「製成品」為同義詞。
此處所使用化合物的「代謝物」表示該化合物的衍生物，於該化合物代謝過程中生成。用語「活性代謝物」表示化合物的具有生物活性的衍生物，於化合物代謝過程中產生。此處所使用的用語「代謝」表示物質被生物體改變的過程的總合(包括但不限定於水解反應以及由酵素催化的反應)。因此，在部分實施例酵素對化合物產生特定結構上的改變。在一些實施例中，此處揭露之化合物的代謝物係藉由投藥給受試對象並分析該受試對象的組織樣品、或將化合物與肝細胞在體外共培養並分析產生的物質等方法識別。
此處所使用的用語「調節」表示與目標直接或間接地互動以改變目標的活性，僅為舉例說明，包括增強目標的活性、抑制目標的活性、限制目標的活性或擴大目標的活性。
此處所使用的用語「製藥上可接受的」或「治療上可接受的」表示不會終止化合物的生物活性或特性且相對無毒性的一種材料，如載劑或稀釋劑。在某些狀況下，無毒性及非終止材料包括投藥給個體後不會引起實質且不想要的生物效果、及/或不會與組成物中任何其他成分產生有害反應的的材料。
此處所使用的用語「製藥上可接受的鹽類」或「治療上可接受的鹽類」表示化合物的配方，投藥給生物體後不會引起重大刺激，也不會終止化合物的生物活性及特性。在數個實例內製藥上可接受鹽類可藉由將此處所提及的化合物與酸反應而製得，酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。在部分實例內，製藥上可接受鹽類係藉由此處提及的具有酸性基團的化合物與鹼反應而製得，例如是銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽、鹼土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、有機鹼鹽如二環已基胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥基甲基)甲基胺基、以及胺基酸鹽如精胺酸、離胺酸及類似物。
此處所使用的用語「製藥上結合」表示一種經由混合或結合多於一種活性成分的產物，其活性成分的結合包括固定及非固定結合。用語「固定結合」意指多種活性成分(如：此處述及的化合物以及助劑(co-agent))係以單一實體或劑型同時投藥給患者。用語「非固定結合」意指多種活性成分以分離的實體投藥給患者，同時地、共同地或無特定間隔時間限制依序地投藥，這種投藥方式可以讓患者體內兩種化合物都達到有效濃度。後者亦可應用至雞尾酒療法，如施用三種或多種有效成分。
此處所使用的用語「醫藥組成物」表示前述化合物與其他化學成分的混合物，其他化學成分如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。醫藥組成物有助於將化合物投藥給生物體。本技術領域已發展出許多關於投藥的技術包括靜脈內投藥、口服投藥、噴劑、腸胃道外投藥、從眼部投藥、從肺部投藥及局部投藥，但不以此為限。
「前驅藥物」表示在生物體內轉換為原藥(parent drug)的藥劑。前驅藥物通常是有用的，因為在某些情況下它會比原藥更容易施用。在某些實例中經由口服投藥的前驅藥物是生物可利用的，而原藥卻不行。在有些情況下前驅藥物在醫藥組成物中的溶解度優於原藥。舉例來說，前驅藥物為此處述及之化合物，其施用時為酯類(前驅藥物)以幫助藥物穿過若為水溶性則不利於移動的細胞膜，但其於細胞內會水解為羧酸(具有活性的實體)，一旦進入細胞內水溶性成分反而是較為有利的，但不以此為限。另舉一例，前驅藥物可以是短鏈胜肽(聚胺基酸)結合至酸基或胺基，當胜肽被代謝掉後可以顯示活性部分。在部分實施例中，緊接於體內投藥之後，前驅藥物可以化學轉換為生物上、藥學上或治療上更具活性的化合物形式。在某些實施例中，前驅藥物係為酵素可代謝的，透過一或多步驟或程序轉換為生物上、藥學上或治療上更具活性的化合物形式。修飾藥學上具活性的化合物可製得前驅藥物，其於體內投藥後將可重製出活性化合物。在部分實施例會特意改變前驅藥物的代謝穩定性或藥物傳送特性，以掩飾副作用或毒性、改變藥物口味或改變藥物的其他性質或特性。
此處所使用的用語「受試對象」或「患者」包括哺乳動物及非哺乳動物，哺乳動物例如包括任何哺乳動物等級的成員：人類、非人類的靈長類如黑猩猩、猿及猴等物種、農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬等、家庭動物如兔子、狗和貓、實驗動物包括齧齒類動物如大鼠、小鼠與天竺鼠及類似的動物，但不以此為限。非哺乳動物包括鳥、魚及類似動物，但不以此為限。此文揭露之方法與組成物其中一實施例中，其哺乳動物為人類。
此處所屬用的用語用語「治療」包括在預防上及/或治療上減輕疼痛、緩和或改善疾病或病狀、預防額外症狀、改善或預防症狀下潛在的代謝原因、抑制疾病或病狀如：停止疾病或病狀的發展、減輕疾病或病狀、促成疾病或病狀衰退、減輕疾病或病狀引起的症狀、或停止疾病或病狀的症狀。
醫藥組成物/配方
在某些實施例中，醫藥組成物可以任意方式配製而成，包括使用一種或多種生理上可接受的載劑包括賦形劑及/或輔助載劑，其有助於將活性化合物加工成醫藥配製品。在某些實施例中配方係取決於所選擇的投藥路徑。各種實施例都適用任何技術、載劑及賦形劑。
此處所使用的醫藥組成物包括本文述及的化合物及醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或載劑。此外，在實施例中，本文述及的化合物係以醫藥組合物的形式投藥，該化合物與其他活性成分混合，如聯合療法。
此處述及的醫藥組成物表示本文述及之化合物與其他化學成分的混合物。其他化學成分如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組成物有助於將化合物投藥給生物體。在某些實施例中，執行治療或使用方法包括投藥或使用具有治療上有效數量之化合物的醫藥組合物。在特定實施例中，治療方法包括提供該醫藥組合物給具有待治療疾病或病狀的哺乳動物，在其中一實施例中哺乳動物為人類。在部分實施例中，在治療上有效的數量差異很大，取決於疾病的嚴重程度、受試對象的年齡與相對健康程度、所使用的化合物能力及其他因素。在不同實施例中，本文述及的化合物係可單獨地或與一種或多種治療劑混合成混合物以結合使用。
在實施例中，此處述及之醫藥組合物係為了適合靜脈注射投藥而配製。在特定方面，此處述及之靜脈注射配方配製成液態溶液，且在有些實施例中係溶於Hank's溶液、Ringer's溶液或生理食鹽緩衝液。在某些實施例中，此處提及之醫藥組成物係為了適合穿越黏膜投藥(transmucosal ad ministration)而配製，穿透黏膜的配方在某些方面包括適用於穿透障礙物的浸透劑。在一些實施例中，此處所述之醫藥組合物係為了適合其他腸胃道外注射而配製，適合的配方包括水溶液或非水溶液，在一實施例中更包括生理上相容的緩衝液或賦形劑。
在一些實施例中，此處所述之醫藥組合物係為了適合口服投藥而配製。在一些方面，此處所述之口服配方包括此處所述之化合物與醫藥上可接受的載劑或賦形劑一同配製，這些載劑可將此處所述之化合物配製成錠劑、粉末、藥丸、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠體、糖漿、香酒藥液、漿、懸浮液及其類似物，用以讓待治療患者經口攝取服用。
在一些實施例此處所述用於口服的醫藥製備物，可由混合一種或多種固體賦形劑與一種或多種此處所述之化合物，選擇性地研磨該混合物，加工處理顆粒混合物製備而得，如有需要可加入輔助劑以製得錠劑或糖衣錠的核心。其中適合的賦形劑包括填充劑(如：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)、纖維素製備物(如：玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、凝膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、微結晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、鈉羧基甲基纖維素)或其他(如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或磷酸鈣)。如果需要的話，分解劑可選擇性添加，例如交聯甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽類如海藻酸鈉。
在一些實施例中，此處所述之醫藥組成物係製成糖衣錠核心及合適的塗附物。在一些實施例濃縮糖溶液係用於形成合適的塗附物，並選擇性的包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施例染料及/或色素係加入錠劑、糖衣錠及/或其塗附物，用以辨認或表示活性化合物劑量的不同組合。
在一些實施例中，用於口服的醫藥製備物包括由凝膠製成的拼裝膠囊，以及由凝膠與塑化劑(如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。在一些實施例中，拼裝膠囊裝填活性成分與填充劑(如乳糖)、黏和劑(如澱粉)及/或潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)的混合物，穩定劑可選擇性地混入。在一些實施例中，軟膠囊內的活性化合物溶於或懸浮於合適液體內，如脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇，此外穩定劑可選擇性加入。在一些實施例中，用於口服投藥的配方包含適合此種投藥方式的藥物劑量。
在一些實施例中，此處所述之醫藥組成物係配製以適用於口腔內或舌下投藥。在一些實施例中，口腔內或舌下組成物依照傳統方法製成錠劑、菱形錠或凝膠等形式。在一些實施例中，腸胃道外注射包括X光顯影劑之靜脈注射或連續輸注。在一些實施例注射的配方以單位劑量表示，連同防腐劑置於如一次用量容器或多次劑量容器內。在一些實施例中，此處所述之醫藥組成物製成適合腸胃道外注射的形式，即滅菌的懸浮液、溶液或乳化液搭載於油性或水性的載劑內等，亦可選擇性添加配方劑，如：懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於腸胃道外投藥的醫藥配方包括水可溶形式之活性化合物的水溶液。在一些實施例中活性化合物的懸浮液是由適當的油性注射懸浮液所製成，合適的親油性溶劑或載劑包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三酸甘油酯、或脂質體。在一些實施例中，水性注射懸浮液包括可增加懸浮液黏性的物質，例如鈉羧基甲基纖維素、山梨糖醇或葡聚糖。懸浮液也可選擇性的包含合適的穩定劑或可增加化合物溶解度以製備高濃度溶液的藥劑。在其他實施例中，活性成分為粉末狀，在使用前再與合適的載劑如滅菌無熱源水組成藥劑。
在一些實施例中，此處所述之化合物係用於局部投藥。在特定實施例中，此處所述之化合物配製成各種不同可局部投藥的組成物，例如溶液、懸浮液、乳液、凝膠、漿糊、藥用貼布、香膏香油、乳霜或油膏。這種醫藥化合物可選擇性包含增溶劑、穩定劑、增強肌力劑、緩衝劑及/或防腐劑。
在一些實施例中，此處所述醫藥組成物是將此處所述之化合物配製成適用於經皮膚投藥的配方。在一些實施例中，這些組成物利用經皮膚傳送裝置及經皮膚傳送貼布來投藥。在一些實施例中，組成物為親油性乳化劑或緩衝水溶液溶解及/或分散於一聚合物或黏合膠。貼布包括用於連續地、脈動地或即時傳送藥劑的貼布。在一些實施例中，此處所述之化合物可利用離子導入貼布或類似物來達成透過皮膚傳送的目的。在一些實施例中，經皮膚貼布可控制化合物的傳送，此處所述之化合物如化學式(I)或式(II)所示之化合物；一些實施例使用速度控制膜或將化合物困在聚合物基質或膠體內，以減緩吸收速度；相反地，選擇添加吸收增強劑便可促進吸收，吸收增強劑及載劑包括醫藥上可接受且可吸收溶劑，幫助化合物通過皮膚。舉例來說，經皮膚裝置的形式為繃帶，包括支撐元件、含有化合物及選擇性添加之載劑的儲存處、另可選擇性包括速度控制屏障，在長時間以控制過或預先決定的速度將化合物傳送至患者皮膚、以及將裝置固定於皮膚的工具。
在一些實施例中，此處所述的醫藥組成物配製成適用於吸入投藥的配方。在一些實施例中，用於吸入投藥的醫藥組成物配方內所述及之化合物為氣霧、噴霧或粉末形式。在一些實施例中，此處所述之醫藥組成物可以很方便以氣霧形式傳送的，從加壓包裝或氣霧器配合適合的推進物拼灑出來，推進物例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體。在加壓的氣霧方面，用氣閥輸送確定的數量以測定其劑量單位。在一些實施例中，吸入器或吹入器用的凝膠的膠囊及彈藥筒，包含此處所述之化合物與合適的粉末基質如乳糖或澱粉的混合物配製而成，但僅為示例之用。
在一些實施例中，此處所述之化合物配製於直腸組成物內，例如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫、直腸氣霧、栓劑、果凍栓劑、保留灌腸劑。在一些實施例中，直腸組成物可選擇性包含栓劑基質如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)及其類似物。在化合物的栓劑形式方面，低溶點蠟例如是脂肪酸甘油酯的混合物，另可選擇性地與預溶的可可脂混合。
在此處所述之各種實施例中，醫藥組成物以傳統方法配製而成，使用一種或多種生理上可接受載劑包括賦形劑與輔助劑，其有助於將活性化合物加工處理成醫藥上可接受的製備物。在一些實施例中，配方是否適當取決於所選擇的投藥路徑。在各種實施例中，任何技術、載劑及賦形劑皆可適用。在一些實施例中，醫藥組成物包括依傳統製法製成此處所述之化合物，例如採用傳統的混合、溶解、研磨、製作糖衣錠、碾成細粉、乳化、裝入膠囊、裝填或壓錠程序。
在一些實施例中，醫藥組成物包括至少一種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑以及此處所述的化合物，其有效成分為無酸、無鹼或醫藥上可接受的鹽形式存在的化合物。此外，此處所述的醫藥組成物及其方法包括使用N-氧化物(N -oxides)、結晶形式(即多晶型)以及具有相同活性之化合物的活性代謝物。在某些情況下此處所述之化合物以互變異構體存在，所有的互變異構體都落於此處揭露之化合物的範圍內。此外，也包括此處所述之化合物的溶劑化物與非溶劑化物。溶劑化化合物包括溶於醫藥上可接受溶劑如水、乙醇及類似物的化合物，化合物的溶劑化形式亦被揭露於此。在一些實施例中，此處所述的醫藥組成物包括其他醫學上或醫藥上要劑、載劑、輔助劑如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液、促進物、用於調節滲透壓的鹽類及/或緩衝液。在其他實施例中，此處所述之醫藥組成物亦包括其他具有治療上價值的物質。
包含此處所述之化合物的組成物的製備方法包括將化合物與一種或多種惰性、醫藥上可接受賦形劑或載劑調配在一起，形成固體、辦固體或液體。固體組成物包括粉末、錠劑、可分散的顆粒、膠囊、圓板狀膠囊及栓劑，但不以此為限。液體組成物包括溶有化合物的溶液、含有化合物的乳化劑、或含有包裹此處所述之化合物的脂質體、微胞或奈米顆粒的溶液。半固體組成物包括膠體、懸浮液和乳霜，但不以此為限。在不同實例中，組成物可以為液體溶液或懸浮液、固體於使用前溶於液態溶液或懸浮液、或乳劑。這些組成物可選擇性包含少量無毒的輔助物質，例如濕潤劑、乳化劑、酸鹼緩衝劑等等。
在一些實施例中，含有此處所述之化合物的組成物為液體，其藥劑存在溶液、懸浮液或兩者內。在一些實施例中，當組成物以溶液或懸浮液投藥時，第一部份的藥劑存在溶液中，且第二部分藥劑以微粒形式存在懸浮液或液體基質中。在一些實施例中，液體組成物包括膠體配方。在其他實施例中，液體組成物為水溶液。
有用的水性懸浮液可選擇性包含一種或多種聚合物做為懸浮劑。可用的聚合物包括水溶性聚合物如纖維性聚合物(e.g.,羥基丙基甲基纖維素)、以及水不溶性聚合物如交聯含羧基聚合物。可用的組成物可選擇性地包含黏膜黏附性聚合物，其示例選自羧基甲基纖維素、卡波姆(丙醯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙醯酸/丁基丙醯酸酯聚合物、海藻酸鈉以及葡聚糖。
有用的組成物可選擇性包括增溶劑，有助於此處所述之化合物的溶解度，此處所使用的用語「增溶劑」通常包括導致形成微胞溶液或真溶液的藥劑，增溶劑包括部分可接受且非離子化的介面活性劑如：聚山梨醇酯80，以及眼部可接受的乙二醇、聚乙二醇如聚乙烯乙二醇400以及乙二醇酯。
有用的組成物可選擇性地包括一種或多種酸鹼調節劑或緩衝劑，包括酸(如：醋酸、檸檬酸、乳酸、磷酸與氫氯酸)、鹼(如：氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉與參(羥甲)甲胺)以及緩衝液(如：檸檬酸/葡萄糖、重碳酸鈉與氯化銨)。組成物應包含可將其酸鹼度維持在可接受的範圍內所需的酸、鹼與緩衝液數量。
有用的組成物選擇性地包括一種或多種鹽類，並具有將組成物的滲透壓維持在可接受的範圍內的數量。鹽類包括具有鈉、鉀或銨等陽離子以及氯、檸檬酸、抗壞血酸、硼酸、磷酸、重碳酸、硫酸、硫代硫酸或重亞硫酸等陰離子的鹽類，合適的鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、重亞硫酸鈉以及硫酸銨。
部分有用的組成物係可選擇性地包括一種或多種防腐劑，以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質如：硼酸苯汞及磷乙汞硫基苯酸鈉、穩定的二氧化氯以及四銨化合物如：羥基氯苯胺、溴化十六烷基三甲基銨以及十六烷基氯化吡啶。
一些有用的組成物可選擇性地包括一種或多種介面活性劑，以增進物理穩定度或其他目的。合適的非離子性介面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯與植物油(如：聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)，以及聚氧乙烯亞乙基烷基醚以及烷基苯基醚，如：辛苯聚醣10、辛苯聚醣40。
一些有用的組成物可選擇性地為一種或多種抗氧化劑，用以增強所需的化學穩定度。合適的抗氧化劑包括抗壞血酸以及焦亞硫酸鈉，但僅為示例之用。
在一些實施例中，液態懸浮組成物裝填單一劑量且不可重新關閉的容器內。其他實施例亦可使用多劑量且可重新關閉的容器，其組成物通常會包含防腐劑。
在各種實施例中，都可使用疏水性醫藥化合物的任何輸送系統。脂質體與乳劑可做為疏水性藥物的傳送載體或載劑，一些實施例使用有機溶劑如：N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone)。在一些實施例以持續釋放系統(sustained-release system)傳送化合物，例如含有治療劑之固體疏水性聚合物的半透性基質。各種不同持續釋放的材料都可應用於此處所述的實施例。在一些實施例中，持續釋放型膠囊可持續釋放藥物數週甚至超過100天。在一些實施例中，可視治療試劑的化學特性與生物穩定度而應用其他穩定蛋白質的策略。
在一些實施例中，此處所述之組成物或配方可選擇性包括抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫化合物以及其他常用的穩定劑。穩定劑的示例如：(a)大約0.5%至大約2% w/v甘油、(b)大約0.1%至大約1% w/v甲硫胺酸、(c)大約0.1%至大約2% w/v硫代甘油、(d)大約1mM至大約10mM EDTA、(e)大約0.01%至大約2% w/v抗壞血酸、(f)0.003%至大約0.02% w/v聚山梨糖醇酯80、(g)0.001%至大約0.05% w/v聚山梨糖醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)葡聚糖硫酸鹽、(k)環糊精、(1)五碳醣具硫酸鹽或其他類肝素、(m)二價陽離子如鎂或鋅離子或(n)上述物質之組合，但不以此為限。
製劑方法及治療方法
在一些實施例中，此處所述的話和物係用於製備或製成藥劑，以治療由PARP媒介或藉由抑制PARP活性來改善的疾病或病況。在一些實施例中，用於需要此療法之受試對象身上任何一種此處所述之疾病或病狀的治療方法涉及施用一種醫藥組成物，醫藥組成物包括至少一種此處所述之化合物、或醫藥上可接受鹽類、醫藥上可接受的N-氧化物(N-oxide)、具藥理活性的代謝物、醫藥上可接受的前趨藥物、或醫藥上可接受的溶劑化物，以治療上有效劑量提供給該受試對象。
在一些實施例中，施用包含此處所述之化合物的組成物，用以預防或治療。在一些治療上的應用，組成物投藥給以患有疾病或病狀的患者，以足以治癒或至少停止疾病或病狀的數量施用。在一些實施例中，施用的有效劑量取決於疾病或病狀的嚴重程度或進程、先前的治療、患者的健康狀態、體重以及對藥物的反應以及主治醫師對其之判斷。在一些實例中，護理人員亦可藉由常規實驗決定治療上有效劑量(包括劑量累加臨床測試，但不限定於此)。
在預防應用方面，含有此處所述化合物的組成物會投藥給容易感染一特定疾病或是有罹患一特定疾病危險的患者，實施例所投藥的數量定義為「預防上有效數量或劑量」，相同用途之部分實施例中，施用化合物的精確數量取決於患者的健康狀態、體重及類似條件。在一些實例中，護理人員亦可藉由常規實驗決定預防上有效劑量(包括劑量累加臨床測試，但不限定於此)。在一些實施例中，當投藥給患者時，預防用的有效劑量取決於疾病或病狀的嚴重程度或進程、先前的治療、患者的健康狀態、體重以及對藥物的反應以及主治醫師對其之判斷。
在一些實例中，當患者病狀並未改善或在施用此處所述之化合物或組成物後經醫師判斷並有實質的改善，可以選擇長期施用該化合物，即延長投藥時間，包括患者生命持續的所有時間內，以改善或控制或限制患者疾病或病狀的症狀。
在一些案例中，患者狀態並未改善或沒有實質的改善，經醫師判斷可選擇持續投藥；或者，亦可暫時地減少投藥劑量或暫停投藥一段時間(即「藥物假期」)。在一些實施例中，藥物假期的長度可以是兩天至一年不等，例如約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約10天、約12天、約15天、約20天、約28天、約35天、約50天、約70天、約100天、約120天、約150天、約180天、約200天、約250天、約280天、約300天、約320天、約350天或約365天，但此些示例僅為舉例之用。在藥物假期內藥物劑量減少的幅度為10%-100%，例如約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，但此些示例僅為舉例之用。
在一些實施例中，一旦患者病狀有所改善，如有需要會以一維持劑量投藥。在一些實施例中，將如同症狀的函數的投藥劑量(如：維持劑量)、頻率或兩者降低仍可改善疾病、失調或病狀的程度。然而，在部分實施例中，亦可選擇長期觀察在任何症狀復發時給予患者間歇性的治療。
在一些實施例中，和有效劑量相關的投藥數量隨各種因素而變動，如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、受試對象或待治療者的個體性。儘管如此，一些實施例有效劑量可以根據該案例周圍的特定環境來決定，包括施用的特定藥劑、投藥路徑、待治療的病狀、以及待治療者或受試對象。然而，一些實施例用於治療成人的劑量介於每天大約0.02至大約5000毫克，在特定實施例中介於每天大約1至大約1500毫克。在不同實施例中，所欲投藥劑量可方便地以單一劑量或以同時(或於短期內)、或在適當時間間隔內投藥的個別劑量來表示，例如每天二、三、四或更多次劑量(sub-doses)。
在一些實施例中，此處所述之醫藥組成物是以適用於單次投藥的精確劑量的劑量單位形式來表示。在一些例子中，配方所示的劑量單位會細分為包含一種或多種化合物之適當數量的單位劑量。在一些實施例中，其單位劑量係以一份包裝藥為單位來表示，這份包裝藥含有配方內各種藥劑的個別數量，不限定於包裝的藥錠或膠囊、以及藥水瓶或針劑用安瓶的粉末，在一些實施例中液體懸浮液組成物包裝於單一劑量且不可再關閉的容器內。在其他實施例中，亦可使用多劑量可重新關閉的容器內，其組成物通常會包含防腐劑。舉例來說，在腸胃道外注射的配方的單位劑量形式，包括單次用量的安瓶、或含有防腐劑的多次劑量的容器，但並不以此為限。
在一些實施例中，此處所述的化合物適當的每天服用量介於每公斤體重約0.01至約2.5毫克。在一些實施例中，較大受試對象(如人類)的每日指示劑量介於約0.5至約100毫克，可分劑以方便投藥，包括每日四次或用延長釋放劑型，但不以此為限。在部分實例中，用於口服投藥的單位劑量形式較佳的包括約1至約50毫克的有效成分，前述範圍僅為建議性質，當個體治療策略相關變數的數量很大時，其數量會與建議數值之間具有相當的偏差。在一些實施例中，劑量會隨許多變數而改變，如所使用的化合物活性、待治療的疾病或病狀、投藥模式、個別受試對象的要求、待治療疾病或病狀的嚴重程度以及從業人員的判斷。
在一些實施例中，治療程序的毒性及療效可由細胞培養或實驗動物方面的標準醫藥檢驗程序來判斷，包括測定LD50 (導致50%受試對象死亡的劑量)以及ED50 (對50%受試對象產生療效的劑量)，毒性與療效的劑量比例為治療指數(therapeutic index)，可表示成LD50 /ED50 之比值。在一些實施例中，化合物較佳地具有高的治療指數。在一些實施例中，由細胞培養試驗與動物研究所得的資料可用於配製其施用於人類時的劑量範圍。在特定實施例中，化合物的劑量設定在包括ED50 且具有最低毒性的流通濃度範圍內。在一些實施例中，在此範圍內的劑量也會隨著投藥劑型與投藥路徑而有所不同。
結合治療
在部分實例中，亦可將此處所述之至少一種化合物與其他治療藥劑結合投藥。在一些實施例中，如果患者接受此處所述之化合物後其中一種副作用為發炎，此時可以將抗發炎藥劑與原治療藥劑結合一起投藥，本例僅為示例之用。在一些實施例中，此處所述之化合物的療效可由施用輔助劑而增強(也就是說，雖然輔助劑本身可能具有最小限度的治療助益，但是與其他治療藥劑結合後，對於患者整體的治療助益卻可大為增強)。在部分實施例中，患者所感受到的助益可由將此處所述之化合物與其他也具有治療助益的治療藥劑(也包括一治療療法)結合投藥而提高。在一些實施例中，不論帶治療的疾病、失調或病狀為何，對患者而言結合治療的效果整體來說是加成的或協同的。
在一些實施例中，藥物要於結合治療時其具有治療功效的劑量也會改變。在一些實施例中，用於結合療法的藥物或其他藥劑，其具有治療功效的劑量可由任何合適的方法來判斷，例如透過節拍器式的劑量方式(即較頻繁較低劑量的投藥以降低毒性副作用)。在一些實施例中，此處所述之結合療法包括將此處所述之PARP抑制物於上述第二藥劑施用之前、之間或之後投藥，並持續至第二藥劑施用期間或結束施用時。治療法亦包括將此處所述之PARP抑制物與結合施用的第二藥劑同時、不同時、及/或於漸減或漸增時間間隔內投藥。結合療法更包括開始時與結束時的週期不同的週期性治療，且在患者臨床管理的協助下完成。舉例來說，在一些實施例中，用於結合治療的此處所述之PARP抑制物在治療初期為每週投藥，逐漸減少為兩週投藥，若情況允許亦可進一步減少。
在一些實施例中提供用於結合治療的組成物及其方法。在一方面，此處所述之醫藥組成物用於治療PARP媒介的疾病或病狀或治療可由抑制PARP改善之疾病或病狀的方法。在其他方面，此處所述之醫藥組成物用以治療血管疾病、敗血性休克、缺血傷害、再灌注損傷、神經毒性作用、出血性休克、發炎、多發性硬化症、糖尿病的繼發效應以及心血管手術後的細胞神經毒的急救。在一些方面，此處所述之醫藥組成物可同時地或依序地結合離子化輻射或化療藥劑。
在一些實施例中，此處所述之結合治療可做為特定治療療法的一部份，在此處所述之PARP抑制物與協同治療的共同作用下提供更加的效果。可以理解的是，用以治療、預防或改善待舒緩病狀的劑量療法可選擇性地根據各種不同因素而有所調整。
在此處所述之結合療法中，共同投藥之化合物的劑量會隨著使用的共同藥劑種類、特定的藥劑以及待治療的疾病或病狀而變化。在一些實施例中，當與一種或多種具有生物活性的藥劑共同投藥時，此處所述之化合物與具有生物活性的藥劑是同時地或依序地投藥。在依序投藥的情況下，主治醫師會決定共同施用的蛋白質與具生物活性藥劑之間合適的投藥順序。
在各種實施例中，多重治療劑(其中一者為此處所述之化合物)可依任何順序或甚至同時投藥。在一些同時投藥實例中，多重治療劑可選擇性地為單一、整合或多重形式，(例如為單顆藥丸或兩顆分開的藥丸，此例引為示例之用)。在一些實施例中，其中一種治療劑為多重劑量，或兩者皆為多重劑量。在一些非同時投藥實例中，其多次投藥的時間間隔介於多於零週至少於四週之間，但不以此為限。此外，結合的方法、組成物及配方並不限定於兩種藥劑，亦可預見複數種治療劑的結合。
在其他實施例中，此處所述之化合物可與提供患者額外的或協同幫助的療程結合。舉例來說，此處所述之化合物的醫藥組成物及/或與其他結合基因檢驗的治療法結合，測定個體是否為與特定疾病或病狀相關的突變基因的攜帶者，可以預期患者由此可獲得治療及/或預防幫助，此例僅為示例之用。
在一些實施例中，此處所述之化合物及結合治療係施用於疾病或病狀發生之前、之間或之後。在一些實施例中，含化合物之組成物的投藥時間是不同的。因此，在一些實施例中用於預防的化合物會連續地投藥給有發病傾向的受試對象，以預防疾病或病狀的發生。在一些實施例中，在症狀發作之間或之後會盡早施用化合物及組成物於。在一些實施例中，在症狀發作後第一個48小時、第一個小時或第一個3小時內會開始投藥，可藉由任何實際路徑，如靜脈注射、X光顯影劑之靜脈注射、液體輸注超過5分鐘至約5小時、藥丸、膠囊、經皮膚貼布、口腔傳送以及類似路徑或以上路徑之組合。在一些實施例中，在察覺或懷疑疾病或病狀發作後會盡早進行投藥，並持續一段治療疾病所需的時間，如約1月至約3月。在一些實施例中，治療長度隨各個受度對象而不同，且由任何標準決定。在示例用的實施例中，化合物或含有其之配方投藥至少2週、約1月至約5年或約1月至約3年。
其他結合治療法
在此處所述之實施例中，用於治療PAPR媒介的病狀或疾病(如增生性失調包括癌症)的治療方法包括將化合物、醫藥組成物或此處所述之藥物與其他藥劑結合投藥給患者，其他藥劑選自由阿來組單抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天門冬醯胺酶(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化)(pegylated or non-oegylated asparaginase)、癌思停(bevacizumab)、爾必得舒(cetuximab)、含鉑化合物例如順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、道諾魯比辛/杜薩魯比辛/艾達黴素(daunorubicin/doxorubicin/darubicin)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、福達樂(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、滅髓瘤(gemtuzumab)、治善(methotrexate)、伏摩素(PaclitaxelTM )、貝特舒(taxol)、帝盟多(temozolomide)、巰鳥嘌呤(thioguanine)以及包括賀爾蒙(抗雌激素、抗雄激素或性腺釋素的類似物)、干擾素(如α-干擾素)、含氮芥子氣(如：白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)或氮芥(mechlorethamine))、類維生素A(如：凡善能(tretinoin))、拓樸異構酶抑制物(如：伊立替康(irinotecan)或拓撲替康(topotecan))、酪胺酸激酶抑制物(如：gefinitinib或伊馬替尼(imatinib))以及用以治療由別嘌呤醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司瓊/奧丹亞龍/帕洛諾司瓊(granisetron/ondansetron/palonosetron)以及那比諾(dronabinol)所引發之症候或症狀的藥劑等各類藥物。
成套產品/製成品
應用於此處所述之治療應用的套裝產品與製成品亦揭露於此。在各種實施例中，套裝產品包括載劑、包裝或劃分的集裝箱可承接一個或多個如小瓶、試管或類似的容器，各容器包括用於此處所述方法內的其中一個分開的元件。在一些實施例中，容器以各種材料製成，如玻璃或塑膠。
在一些實施例中，此處所述之製成品包括包裝材料。用於包裝醫藥產品的包裝材料包括吸塑裝(blister packs)、量瓶、試管、吸入器、幫浦、袋、小瓶、集裝箱、注射筒、瓶以及任何適用於選定配方與投藥及治療模式的包裝材料，但不以此為限。
在一些實施例中，此處述及之容器包括此處所述之一種或多種化合物，並選擇性地在組成物內或與其他此處所述之藥劑結合。容器可選擇性地具有滅菌的存取口(例如容器可以為靜脈內注射用的溶液袋或小瓶，具有可被皮下注射針筒次穿的塞子)。套裝產品(kits)可選擇性地包括有識別描述、標籤或與此處方法相關的用法說明書的化合物。
在一些實施例中，套裝產品(kits)包括一種或多種額外的容器，各自承裝一種或多種不同的材料(如可為濃縮形式的試劑及/或裝置)，由廠商及使用者立場認為其值得用於使用此處所述之化合物。此類材料包括緩衝液、稀釋液、過濾器、注射針、注射筒、承裝物品、包裝材料、容器、小瓶及/或試管標籤清單目錄、及/或使用說明書以及刊載在使用說明書的包裝，但不以此為限。亦可包括成套使用說明書。
在一些實施例中，標籤附於或連接於容器上。在一些實施例中，附於容器上的標籤指的是標籤上的文字、數字或其他文字黏附、鑄造或蝕刻在容器本身。標籤可以連接在容器上，此一容器放置於其他承載用具或承裝用具內用以容納該容器，例如：包裝插頁。在一些實施例中，標籤上會註明其內容物是用於特定治療應用的。在一些實施例中，標籤註明內容物的使用方針，如此處所述之使用方法。
在一些實施例中，醫藥組成物出現在包裝或配藥裝置內，其包括一份或多份含有此處所述之化合物的單位劑量形式。在一些實施例中，包裝包括金屬或塑膠薄片，如水泡包裝。包裝或配藥裝置可選擇性地附有投藥的使用說明書。在一些實施例中，包裝或配藥器上會附上注意事項(notice)，連接在容器上，且以管理藥物製造、使用或銷售的政府機構所規定的形式呈現，此一注意事項可反應出政府機構所認證的用於人類或動物投藥的藥物形式。舉例來說，在一些實施例中這些注意事項為經美國食品與藥品管理局所認證的關於藥物描述的標籤，或其認證的產品插頁。在一些實施例中，含有此處所述之化合物的組成物是由相容的醫藥載劑配製而成，並放置於合適的容器內，容器上標示指定病狀的治療方法。
實施例
為評估化合物的抑制作用，以下檢驗用於測定IC50 值(Dillonet al .,JBS .,8(3),347-352(2003))。
分離自海拉細胞核萃取物的哺乳動物的PARP，與Z-緩衝液(25mM Hepes(Sigma))、12.5mM MgCl2 (Sigma)、50mM KCl(Sigma)、1mM DTT(Sigma)、10%甘油(Sigma)、0.001% NP-40 Sigma)，酸鹼度為pH 7.4，在96孔FlashPlatesTM (NEN,UK)內共培養，並加入不同濃度的抑制物。所有化合物以DMSO稀釋，最終測試濃度介於10至0.01μM，每孔DMSO濃度為1%，每孔總測試體積為40μL。
在30℃養10分鐘後，加入10μL反應混合液包括NAD(5μM)，3 H-NAD以及30mer雙股寡DNA，以啟動反應。在樣品培養皿中也準備正向反應(postive)及負向(negative)反應，連同其他化合物培養孔(未知的)以計算酵素活性。培養皿震盪2分種後，於30℃培養45分鐘。
在培養之後，每孔添加50μL 30%醋酸以停止反應。培養皿在室溫下震盪1小時。
培養皿移至Top Count NXTTM (Packard,UK)進行液相閃爍計數。在計數每孔數量30秒之後記錄數值，記錄的數值為每分鐘計數(counts per minute,cpm)。
每個化合物的酵素活性可由下述方程式計算而得：
計算IC50 值(50%酵素活性被抑制的濃度)，其可經由測定固定範圍內不同濃度的溶液而測得，通常介於約10μM至約0.001μM之間。IC50 值可做為確認化合物潛力的比較值。
在實施例中，待測化合物的IC50 小於50nM。
化學敏感性測試可測定PARP抑制物增強細胞毒性藥物殺死癌細胞的效果的程度，以PF50(GI50的強化因子)。將體積50μ1、8000個人類大腸癌細胞(LoVo cells)接種於平底96孔微滴定盤(flat-bottomed 96-well microtiter plate)的各孔內，體積，與含有10%(v/v)FBS(medium)的F12K在37℃下共培養隔夜。將細胞加入50μl純培養液、含有1μM PARP抑制物的培養液、含有濃度漸增的Temozolomide 0-1000μM)的培養液、含有1μM PARP抑制物及濃度漸增的Temozolomide(0-1000μM的培養液中。實際使用時Temozolomide的最終濃度介於0-1000μM之間，PARP抑制物的最終濃度為1μM，各孔內DMSO的最終濃度為1%。細胞生長五天之後再以CellTiter Glo staining(Promega,Madison,WI,USA)計算細胞存活率。細胞生長表示成扣除開始時的細胞數量與控制組的百分比，控制組僅包含有1% DMSO的培養液。GI50(可抑制50%生長的藥物濃度)可由電腦(GraphPad Software,Inc. San Diego CA)產生的曲線來計算。強化因子PF50(GI50的強化因子)的計算方式為：單獨存在Temozolomide時的GI50/Temozolomide與 PARP抑制物共存時的GI50。參考文獻：Thomas H.D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor for clinical trial.Molecular Cancer Therapy 6,945-956。
在其他實施例中，待測化合物的PF50大於兩倍。
異種移植物研究(Xenograft Studies)
同源重組DNA修復缺陷細胞
Capab-1或MDA-MB-468細胞以肌內注射的方式注入40CD-1裸小鼠的大腿內。當腫瘤尺寸可量測(直徑約11mm)時進行治療。動物接受化學式(I)所示之化合物(溶於食鹽水25或50mg/kg兩種劑量)或食鹽水(10mg/ml)，在1-28天內每天由腹膜腔內投藥，在治療期間每天進行追蹤(紀錄腫瘤測量、體重以及臨床證據)，在最後一次治療之後亦需進行追蹤。
此處所述之體外檢驗與其他體外檢驗(Farmeret al .,Nature 2005；434：913-7：克隆源性細胞存活檢驗(clonogenic survival assay)發現BRCA-2缺陷細胞株V-C8，相較於BRCA2野生型對照組展現對AG14361、PARP-1抑制物(Ki=5nm)以及中度有效PARP-1抑制物NU1025(Ki=50nM)的敏感度；Mcabeet al .,Cancer Biology & Therapy 2005；4：9,934-36；克隆源性細胞存活檢驗使用的CAPAN-1細胞，培養在於含有FCS(20% v/v)、麩醯胺以及抗生素的的DMEM內，其展現對PARP抑制作用(使用KU0058684)的敏感性)證實了PARP抑制物在靜態測試情況下的活性。此外，動物模型已被用於分析體外檢驗與體內效果參數間的關係。僅做為實例的有Farmer等人用一種PARP-1抑制物-KU0058684，已顯示阻斷BRCA-2缺陷腫瘤生長之體內功效(Nature 2005;434:913-7)。此說明PARP-1抑制作用是一種對BRCA1/2突變載體有用的癌症治療。另外，一種PARP-1抑制物-KU0059436在患有末期固體腫瘤的病患目前是在第一期臨床試驗。所給予的資訊說明，體外顯示抑制作用的式(I)化合物可能在體內(小鼠及人類)顯現類似效果。
第二期臨床試驗：式(I)或(II)所示之化合物的安全性與效果
第二期試驗的目的在於研究化學式(I)或(II)所示之化合物的副作用以及最佳劑量，以確定其於治療局部末期或轉移的乳癌或末期卵巢癌方面的效果。
目標：
第一：
A.確定式(I)或(II)之化合物在患者內的反應速率，患者患有局部末期或轉移的乳癌或末期卵巢癌並表現BRCA 1或2突變B.評估式(I)或(II)之化合物在患者體內的毒性
第二：A.評估以式(I)或(II)之化合物治療之患者的進程時間與整體存活率B.研究式(I)或(II)之化合物在患者內之藥物動力學C.評估BRCA 1與2異型之患者周圍血液淋巴球內的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性
第三：A.以定量的西方墨點免疫檢驗評估PARP表現量B.研究藥物基因體學包括CYP2D6與CYP3A5、藥物運送蛋白質以及編碼PARP酵素之基因的多型性C.分析腫瘤活組織切片樣品(如可取得)，以瞭解BRCA突變狀態、PARP活性以及PARP表現量D.分析原始診斷用活組織切片檢查/手術過程(如可取得)的石蠟切面，藉由免疫組織化學技術分析DNA修復酵素的狀態E.分析取自腹膜或胸膜液體(如可取得)的細胞，以初級細胞培養研究DNA雙股斷裂修復路徑的功能
患者： 18歲以上的男性及女性為合格的受試對象
標準：
●疾病特性： o組織學上確認為局部末期或轉移乳癌或末期卵巢癌o必須符合下述標準其中一者：■證實為已知BRCA 1或BRCA 2突變基因的攜帶者■被認為與BRCA 1或BRCA 2突變基因的攜帶者高度相似(各曼撤斯特標準的分數)○乳癌或卵巢癌患者之前接受過的化療療程不超過3次■自前次為卵巢癌進行的包含卡鉑(carboplatin)或順鉑(cisplatin)的化療超過兩個月○可量測的疾病，如依照RECIST標準定義並以x-ray、斷層掃瞄或MRI測量■有骨頭疾病的患者必須有其他可量測的疾病以供評估■先前的放射性傷害無法做為可量測的疾病○沒有已知的腦部轉移瘤○荷爾蒙受器的狀態並未列入條件
●患者特性： ○WHO表現狀態0-1○期望壽命週○更年期狀態並未列為條件○血紅素○絕對嗜中性白血球○血小板○血清膽紅素倍正常上限值(ULN)○ALT或倍ULN(倍ULN若起因為腫瘤)○腎小球濾過率(GFR)○沒有懷孕或哺乳○懷孕測試結果為陰性○能生育的患者必須使用兩個高度有效的避孕措施(如：口服、注射或注入荷爾蒙避孕、子宮內避孕器、避孕套加上殺精劑的阻礙方法或不孕手術)，在治療研究之前四週(女性)、之間以及之後六週(女性與男性)○能夠配合治療及追蹤○沒有非惡性系統性疾病，包括活躍的非控制的感染○沒有其他同時發生的惡性腫瘤，除了適當治療的且其原位於子宮頸、皮膚的基礎細胞或鱗片細胞或乳房及卵巢腫瘤的錐形組織切片腫瘤■曾為之前腫瘤經歷有療癒潛力的療法、沒有證據顯示仍患有該疾病達5年且復發風險地的癌症存活者亦為適格的受試對象○沒有活躍的或不穩定的心臟疾病或過去六個月內沒有心肌梗塞的病史■具有心臟血管癥狀或症狀的患者應檢具MUGA掃瞄或超音波心臟診斷圖，並對於其左心室射出分率(LVEF)低於規定的正常限制者○從調查人員的觀點沒有其他狀況致使該名患者無法成為本研究良好候選人
先前的同步療法：●距離前次放射性治療(減輕因素除外)、內分泌治療、免疫治療或化療(持續六週亞硝基脲以及絲裂黴素C)至少四週‧距離前次主要胸部及/或腹部手術以及痊癒至少四週‧允許用以控制骨頭疼痛或皮膚損傷的同時性放射性治療，但最後一次施用研究藥物不可在5天以內‧允許同時施用雙膦酸鹽，其劑量必須穩定且其療程必須在補充前至少兩週前開始‧沒有未決定且由前次治療殘留的(禿頭癬除外)之毒素(等級1)‧沒有同時發生抗癌症治療或調查中藥物‧沒有同時進行長期的四環黴素抗生素治療(治療感染的短期療程(5-7天)是允許的)
研究設計：劑量累加研究，在開放性多中心研究(open label multicenter study)之後進行。患者根據腫瘤種類(乳房及卵巢)以及突變狀態(BRCA 1及BRCA 2)。患者接受式(I)或(II)之化合物(以其中一種可行劑量)超過30分鐘，每天一次，在第1-5天。在沒有出現病情惡化或不可接受的毒性的情況下，治療每21天重複一次，共12道療程。病情穩定或有起色的患者，經研究主管或藥物開發機關(Drug Development Office,DDO)判斷後可接受額外的療程。會定期採樣患者的血液樣品，進行藥物動力學以及藥效動力學的研究。分析樣品以檢測腫瘤標記(CA 125 or CA 15.3)，採用層析法/質譜分析法/質譜分析法檢測式(I)或(II)之化合物在血漿中的濃度，採用西方墨點免疫分析法檢測PARP活性以及PARP蛋白質表現量。採集由原始診斷的活組織切片檢查取得的石蠟包埋切片，並利用免疫組織化學技術分析其PARP蛋白質表現量。收集胸膜及腹膜液體，並利用免疫組織化學技術分析其DNA雙股斷裂修復能力。部分患者亦會接受腫瘤活組織切片檢查，其樣品經驗證PARP免疫墨點檢測法分析，以分析其CRCA 2突變以及PARP活性。在完成研究治療之後，持續追蹤患者28天。
主要結果評估： ‧根據腫瘤療效評估標準(RECIST)評估抗腫瘤活性，並由臨床上或放射檢驗方面利用斷層掃瞄、MRI、平片X光或其他成象技術測量腫瘤尺寸
‧安全特性
次要結果評估： ‧進行時間與整體存活率‧血漿藥物濃度，以液相層析法質譜分析法/質譜分析法進行測量‧聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性，以驗證過的檢驗方法進行體外測量‧PARP表現量，以定量西方墨點免疫分析法進行檢測‧藥理基因體學，包括CYP2D6以及CYP3A5、藥物運輸蛋白質、以及編碼PARP酵素之基因的多型性‧腫瘤活組織切片樣品內BRCA突變狀態、PARP活性以及PARP表現量(如可取得)‧DNA修復酵素狀態，使用免疫組織化學技術並從原始診斷的活組織切片檢查/手術過程取得的石蠟包埋切片進行分析(如可取得)‧DNA雙股斷裂修復路徑，由胸膜或腹膜液體取得細胞經初級細胞培養後，研究該細胞內之DNA雙股斷裂修復路性的功能
縮寫 在合成機制以及實例說明中所使用的縮寫表示如下：AcOH表示醋酸；AIBN表示偶氮二異丁腈；BPO表示過氧化苯甲醯；nBu表示正丁烷基；(Boc)2O表示二碳酸二叔丁酯；Bu3 SnH表示三丁基氫化錫；CDI表示羰基二咪唑；DBU表示1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC表示二環己基碳二亞胺；DCM表示二氯甲烷；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；DMF表示二甲基甲醯胺；EDC1表示1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；DIEA或DIPEA表示二異丙基乙胺；DMP表示2,2-二甲氧基丙烷；DMSO表示二甲基亞碸(或甲基亞碸)；DPPA表示疊氮磷酸二苯酯；Et3 N表示三乙胺；EtOAc表示乙酸乙酯；Et2 O表示二乙醚；EtOH表示乙醇；HOAc表示醋酸；HOBT表示1-羥基苯并三唑；HOSu表示正羥基丁二醯亞胺；LiHMDS或LiN(TMS)2 表示雙(三甲矽基)醯胺化鋰；MCPBA表示間氯過氧苯甲酸；MeOH表示甲醇；MsCl表示甲磺醯氯；NaHMDS或NaN(TMS)2 表示雙(三甲矽基)醯胺化鈉；NMO表示N-甲基嗎啉-N-氧化物；SOCl2 表示氯化亞碸；PPA表示聚磷酸；PPTS表示對甲苯磺酸吡啶；Pd(OAc)2 表示乙酸鈀(II)；PPh3 表示三苯基膦；Py表示吡啶；TFA表示三氟醋酸；TEA表示三乙胺基；THF表示四氫呋喃；TMSCl表示三甲基氯矽烷；TMSCF3 表示三甲基(三氟甲基)-矽烷；TPP表示三苯基膦；TPAP表示四正丙基過釕酸銨；DMAP表示4-二甲基胺基吡啶；TsOH表示對甲苯磺酸；MsOH表示甲基磺酸；OMs表示甲磺酸鹽(mesylate)、OTs表示甲苯磺酸鹽(tosylate)；OTf表示三氟甲磺酸鹽(triflate)；Boc表示叔丁氧基羰基；Fmoc表示正芴基甲氧基羰基；Su表示丁二醯亞胺；Ph表示苯基；HBPyU表示O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'二-四甲基脲六氟磷酸酯；PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；HATU表示N，N，N'，N' -四甲基-O -(7-偶氮苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯。
以下的實例用以例示說明如申請專利範圍所定義之各種實施例。化合物可由各種合成路徑來製備。此處所引用的所有公開的文件、專利以及專利申請案因各種目的併入本案參考之。
例1
例1a：靜脈內注射用藥組成(Parenteral Composition)
製備一個靜脈內注射用藥組成，將100毫克於此處所述的水溶性鹽類化合物溶於DMSO，然後與10毫升濃度0.9%無菌的生理食鹽水混合。此混合物被併入於一個適合注射給藥的劑量單位形式。
例1b：口服用藥組成(Oral Composition)
製備一個口服用藥組成，將100毫克於此處所述的化合物與750毫克的澱粉混合。此混合物被併入於一個適合口服給藥的口服用藥形式，例如是一個硬質的明膠膠囊。
例1c：舌下(錠劑)用藥組成(Sublingual(Hard Lozenge)Composition)
製備一個透過口頰傳送途徑的藥物組成，如硬的錠劑，將100毫克此處所述的化合物，與420毫克的糖粉混合，加入1.6毫升的淡玉米糖漿，與2.4毫升蒸餾水，以及0.42毫升薄荷萃取液。此混合物緩慢的攪拌均勻，並倒入模型中形成適合口頰給藥錠劑。
例1d：呼吸劑用藥組成(Inhalation Composition)製備一個適合經由呼吸途徑用藥的組成，將20毫克此處所述的化合物，與50毫克的無水檸檬酸，以及100毫升濃度為0.9%的氯化鈉水溶液混合。此混合物被合併成一個藉由呼吸途徑用藥形式，例如是噴霧劑，適合吸入給藥。
例1e：直腸膠的組成(Rectal Gel Composition)將100毫克此處所述之化合物，加入2.5克甲基纖維素(1500mPa)，100毫克的甲基戊烷，5克的甘油，以及100毫升的純水一起混合，以製備一個藉由直腸傳送的藥物組成。之後，將得到的此膠狀混合物置入例如適合做為直腸給藥的注射器。
例1f：皮膚藥膏組成(Topical Gel Composition)將100毫克此處所述的化合物，加入1.75克的羥基丙基纖維素、10毫升的丙二醇、10毫升的荳蔻酸異丙酯和100毫升的醫藥等級純乙醇一起混合，以製備一種皮膚藥膏組成。得到的膠體混合物倒入適合局部用藥的容器中，如管子。
例1g：眼藥水組成(Ophthalmic Solution Composition)將100毫克此處所述的化合物，加入先溶解0.9克氯化鈉於100毫升純水的水溶液，利用0.2微米的濾紙過濾，以製備一個眼藥水組成。得到的等張溶液，被合併成一個藉由眼部途徑用藥形式，如同眼藥水，適合眼部用藥。
例2
2-對甲苯基苯并[d]唑-4-甲醯胺
例2A
2-對甲苯基苯并[d]唑-4-羧酸
室溫下，先將3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.153克，1毫莫耳)懸浮於10毫升甲苯中，再依序加入4-甲基苯甲醯氯(0.464克，3毫莫耳)和吡啶(0.275克，3.5毫莫耳)。此混合物在室溫下攪拌30分鐘後，加熱到80℃並攪拌1小時。然後降溫並倒入含乙酸乙酯(50毫升)和含5%鹽酸水溶液(20毫升)的混合物中接著靜置分層，取出有機層並利用過量的硫酸鎂乾燥，過濾得到溶液。移除溶劑之後，剩餘物溶於二甲苯(20毫升)並加入p-TsOH(0.4克，2.1毫莫耳)進行反應。此反應物被加熱並迴流整晚。然後冷卻並倒入100毫升的水中。分層後取出有機層，並利用過量的硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮成固體。此固體溶於乙酸乙酯做再結晶，得到白色產物，2-對甲苯基苯并[d]唑-4-羧酸(0.15克，產率60%)。MS(ESI)m/e 254[M+H]+ 。
例2B
2-對甲苯基苯并[d]唑-4-甲醯胺
攪拌10毫升的2-對甲苯基苯并[d]唑-4-羧酸(0.064克，0.25毫莫耳)二氯甲烷溶液，慢慢加入草醯氯(0.04克，0.3毫莫耳)。此混合反應液被加熱到50℃並維持4小時，然後冷卻到25℃。此溶液於真空濃縮後，再慢慢加入10毫升28% NH4 OH，此時會有固體沈澱物瞬間生成。此混合物被加熱到50℃並攪拌2小時後，倒入20毫升的水中形成漿料，再冷卻到25℃。將產物過濾後得到濾餅，再以水清洗，得到0.44克的2-對甲苯基苯并[d]唑-4-甲醯胺固體(產率：69.8%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：2.46(s,3H),6.01(s,1H),7.34-1.36(d,J =5.7Hz,2H),7.43-7.47(t,J =6.0Hz,1H),7.71-7.73(d,J =6.0Hz,1H),8.15-8.18(m,3H),9.02(s,1H)。MS(ESI)m/e 253[M+H]+ 。
例3
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例3A
2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-羧酸
室溫下，將3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.300克，1.96毫莫耳)懸浮於10毫升的甲苯中，並依序加入苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸(1.811克，5.7毫莫耳)和吡啶(0.545克，6.92毫莫耳)。此混合物在室溫下攪拌30分鐘後，加熱至80℃維持1小時。然後將此反應液降溫並倒入由50毫升乙酸乙酯和50毫升5%鹽酸水溶液組成的混合物中。靜置分層，利用過量的硫酸鎂乾燥有機層，過濾得到溶液。移除溶劑後將剩餘物溶於20毫升的二甲苯中，並加入p-TsOH(0.800克，4.20毫莫耳)進行反應。此反應物被加熱並迴流6小時。然後冷卻並倒入50毫升的水中。分層後取出有機層，以50毫升的水清洗3次，並利用過量的硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮成固體。以矽膠為固定相，乙酸乙酯和正己烷為移動相，利用快速管柱層析法得到產物2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-羧酸。MS(ESI)m/e 417[M+H]+ 。
例3B
苄基4-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸
攪拌2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)-胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-羧酸(0.65克，1.57毫莫耳)二氯甲烷(10毫升)的溶液中，慢慢加入草醯氯(218毫克，1.72毫莫耳)。將混合反應液加熱到50℃並維持4小時，然後冷卻到25℃。此溶液於真空濃縮後，再慢慢加入6毫升28% NH4 OH。此混合物被加熱到50℃並攪拌2小時後，倒入50毫升的水中形成漿料，並冷卻到25℃。過濾後得到濾餅，水洗後成為產物，乾燥後得到苄基4-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸固體。MS(ESI)m/e416[M+H]+ 。
例3C
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
將苄基4-(4-(氯羰基)苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸(0.500克，1.20毫莫耳)溶於乙醇與四氫呋喃(40毫升體積比為1：1)所組成的混合溶劑中，在室溫下利用50psi的氫和碳上的鉑Pd/C(10wt%，0.050克)的條件，對此混合溶液進行18小時的氫化反應。然後過濾並移除溶劑，剩餘物利用矽膠層析法，以乙酸乙酯和正己烷為流動相，進行純化，得到2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。MS(ESI)m/e 282[M+H]+ 。
例4
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例4A
2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-羧酸
2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-羧酸的製備是以3-羥基鄰胺基苯甲酸和2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯，並使用例3A所描述之方法與條件所得到。MS(ESI)m/e 381[M+H]+ 。
例4B
2-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯
2-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯的製備是以2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-羧酸，並使用和例3B相同的條件所得到。MS(ESI)m/e 380[M+H]+ 。
例4C
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺的製備是以2-(4-胺基甲醯基苯并[d)唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯，並使用例3C所述的條件得到的。MS(ESI)m/e 246[M+H]+ 。
例5
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺例5A
2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸
2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸的製備是以3-胺基水楊酸以及苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸使用和例3A相同的條件得到的。MS(ESI)m/e 417[M+H]+ 。
例5B
苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸
苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸的製備是以2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸使用和相同的條件得到的例3B。MS(ESI)m/e 416[M+H]+ 。
例5C
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺的製備是以苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸使用和例3C相同的條件得到的。MS(ESI)m/e 282[M+H]+ 。
例6
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例6A
2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-羧酸
2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-羧酸的製備是以3-胺基水楊酸以及2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯使用和例3A相同的條件得到的。MS(ESI)m/e 381[M+H]+ 。
例6B
2-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯
2-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯的製備是以2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-羧酸使用和例3B相同的條件得到的。MS(ESI)m/e 380[M+H]+ 。
例6C
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺的製備是以2-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯使用和例3C相同的條件得到的。MS(ESI)m/e 246[M+H]+ 。
例7
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例4A至4C所述的實驗步驟，但，將2-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯替換成2-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例8
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺依照例6A至6C所述的實驗步驟，但，將2-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯替換成2-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例9
2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺依照例3A至3C所述的實驗步驟，但，將4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成苄基1-(氯羰基)-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例10
2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照相同於例5A至5C所述的實驗步驟，但，將4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成苄基1-(氯羰基)-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例11
2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例9所述的實驗步驟，但將1-(氯羰基)-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯替換成1-(氯羰基)-2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例12
2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例10所述的實驗步驟，但將1-(氯羰基)-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯替換成1-(氯羰基)-2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例13
2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例3A至3C，所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-2-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例14
2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例5A至5C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-2-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例15
2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例3A至3C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成5-(氯羰基)-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例16
2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例5A至5C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成5-(氯羰基)-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例17
2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例3A至3C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成(1S ,5R )-5-(氯羰基)-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-羧酸苄酯，得到標的化合物2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例18
2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺依照例5A至5C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)
苄基(甲基)胺基甲酸替換成(1S ,5R )-5-(氯羰基)-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-羧酸苄酯，得到標的化合物2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例19
2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例3A至3C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成(1R ,5S )-5-(氯羰基)-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-羧酸苄酯，得到標的化合物2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例20
2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例5A至5C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成(1R ,5S )-5-(氯羰基)-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-羧酸苄酯，得到標的化合物2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例21
2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例2A至2B所述的實驗步驟，但，將4-甲基苯甲醯氯替換成2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-羰基氯，得到標的化合物2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)-苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例22
2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例2A至2B所述的實驗步驟，但，將4-甲基苯甲醯氯替換成2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-羰基氯以及3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例23
2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例3A至3C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例24
2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例5A至5C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例25
2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺依照例3A至3C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成5-(氯羰基)-4-氮雜螺[2.4]庚-4-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例26
2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例5A至5C所述的實驗步驟，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成5-(氯羰基)-4-氮雜螺[2.4]庚-4-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例27
2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例2A至2B所述的實驗步驟，但，將4-甲基苯甲醯氯替換成(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯，得到標的化合物2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例28
2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例2A至2B所述的實驗步驟，但，將4-甲基苯甲醯氯替換成(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯以及3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例29
2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例27所述的實驗步驟，製備標的化合物2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺，但，以(1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯替換(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯。
例30
2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例28所述的實驗步驟，製備標的化合物2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺，但，(1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯替換(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯。
例31
2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例27所述的實驗步驟，製備標的化合物2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺，但，以(1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯替換(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯。
例32
2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例28所述的實驗步驟，製備標的化合物2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺，但，以(1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯替換(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯。
例33
2-((1R ,4S )-2-環己基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照例27所述的實驗步驟，製備標的化合物2-((1R ,4S )-2-環己基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺，但，以(1R ,4S )-2-環己基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯替換(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯。
例34
2-((1R ,4S )-2-環己基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照例28所述的實驗步驟，製備標的化合物2-((1R ,4S )-2-環己基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺，但，以(1R ,4S )-2-環己基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯替換(1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-羰基氯。
例35
2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺依照所述的實驗步驟例3A至3C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例36
2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例5A至5C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-羧酸苄酯，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例37
2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例3A至3C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成2-胺基-6-氯-3-羥苯甲醯胺，以得到標的化合物2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例38
2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例3A至3C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基-6-氯-2-羥苯甲醯胺，以得到標的化合物2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例39
2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例3A至3C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-羧酸苄酯並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成2-胺基-6-氯-3-羥苯甲醯胺，以得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例40
2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例3A至3C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-羧酸苄酯並且將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基-6-氯-2-羥苯甲醯胺，得到標的化合物2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例41
2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-羰基氯，得到標的化合物2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例42
2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-羰基氯並且將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例43
2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成奎寧環基-4-羰基氯，得到標的化合物2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例44
2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成奎寧環基-4-羰基氯並且將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例45
2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-羰基氯，得到標的化合物2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)[d]唑-4-甲醯胺。
例46
2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-羰基氯，並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例47
2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-2-羰基氯，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)[d]唑-4-甲醯胺。
例48
2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-2-羰基氯，並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例49
2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-1-羰基氯，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例50
2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-1-羰基氯，並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例51
2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-4-羰基氯，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例52
2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-4-羰基氯，並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例53
2-(八氫-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-3-羰基氯，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例54
2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例2A至2B，但，將苄基4-甲基苯甲醯氯替換成八氫-1H -喹嗪-3-羰基氯並將3-羥基鄰胺基苯甲酸替換成3-胺基水楊酸，得到標的化合物2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
例55
2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例3A至3C，但，將苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成1-(氯羰基)六氫戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯((benzyl 1-(chlorocarbonyl)hexahydropenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate))，得到標的化合物2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺。
例56
2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
依照所述的實驗步驟例5A至5C，但，將4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸替換成苄基1-(氯羰基)六氫戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯((benzyl 1-(chlorocarbonyl)hexahydropenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate))，得到標的化合物2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
以下的化合物是依照例2A至2B或3A至3C或5A至5C所述的實驗步驟，但替換為各種合適的羰基氯或被保護的胺基羰基氯。
例57
2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例58
2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例59
2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例60
2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例61
2-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例62
2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例63
2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例64
2-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例65
2-(4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例66
2-(6-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例67
2-(5-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例68
2-(5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例69
2-(6-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例70
2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例71
2-(5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例72
2-(4-唑啉-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例73
2-(4-唑啉-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例74
2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例75
2-(5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例76
2-(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例77
2-(7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例78
2-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例79
2-(8-唑啉-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例80
2-(5-唑啉-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例81
2-(2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例82
2-(十氫吡啶并[1,2-a]氮雜-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例83
2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例84
2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例85
2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例86
2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例87
2-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例88
2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例89
2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例90
2-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例91
2-(4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例92
2-(6-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例932-(5-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例94
2-(5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例95
2-(6-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例96
2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例97
2-(5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例98
2-(4-唑啉-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例99
2-(4-唑啉-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例100
2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例101
2-(5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例102
2-(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例103
2-(7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例104
2-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例105
2-(8-唑啉-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例106
2-(5-唑啉-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例107
2-(2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例108
2-(十氫吡啶并[1,2-a]氮雜-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例109
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例109A
甲基4-溴-2-氟苯甲酸
將4-溴-2-氟苯甲酸(30克，0.14莫耳)溶於甲醇中，並滴入數滴硫酸。迴流20小時進行反應。將反應混合物降溫並除去溶劑，剩餘物利用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取，有機層被分離出來並以鹵水清洗後，利用過量硫酸鎂乾燥，過濾後除去水分得到4-溴-氟苯甲酸甲酯(20.7克，產率64%)白色固體。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：3.85(s,3H),7.55-7.58(m,1H),7.70-7.73(m,1H),7.79-7.83(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z：233(M+1)+ ,235(M+3)+ 。
例109B
2-(三丁基錫烷基)吡啶
將2-溴吡啶(14.9克，93.1毫莫耳)放入700毫升無水四氫呋喃，在吹氮氣下冷卻至-78℃，加入54毫升含正BuLi的正己烷後再攪拌30分鐘。然後再加入氯化三丁基錫(29毫升，108毫莫耳)，在-78℃攪拌2小時，接著在-20℃攪拌3小時。然後倒入氯化氨水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並除去溶劑。剩餘物利用層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=9/1)得到2-(三丁基錫烷基)吡啶(12克，產率34%)黃色液體。LC-MS(ESI)m/z：370(M+1)+ 。
例109C
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將2-(三丁基錫烷基)吡啶(11.2克，30.4毫莫耳)溶於240毫升甲苯中，4-溴-氟苯甲酸甲酯(7.4克，33.4毫莫耳)和四三苯基膦鈀(1.75g)。此混合物被倒入水中，加入乙酸乙酯進行萃取，取出有機層乾燥，移除溶劑。剩餘物利用管柱層析法，(矽膠，石油醚：乙酸乙酯50：1至10：1)得到2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.5克，產率35%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.93(s,3H),7.31-7.34(m,1H),7.76-7.85(m,4H),8.05(t,J =7.6Hz,1H),8.72-8.74(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z：232(M+1)+ 。
例109D
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸
將2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.50克,11.0毫莫耳)和12毫升四氫呋喃混合的溶液，加入12毫升的水與單水氫氧化鋰(0.9克，4毫莫耳)進行反應。加入8毫升的甲醇，攪拌到整個溶液變成透明後加熱到60℃並維持整晚，然後在真空下去除有機溶劑。殘餘的水溶液利用2N鹽酸酸化到pH=2。減壓除去去除溶劑，得到2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸白色固體。LC-MS(ESI)m/z：218(M+1)+ 。
例109E
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲醯氯
將20毫升氯化亞碸加入於2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸(1.91克，8.66毫莫耳)，然後，將此混合物在攪拌下加熱到70℃並維持整晚。減壓移除溶劑後，將剩餘物真空乾燥，得到2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲醯氯。
例109F
3-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯
將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(1.42克，8.50毫莫耳)和吡啶(1.0毫升，8.5毫莫耳)溶於甲苯(20毫升)中，在0℃下在此溶液中加入2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲醯氯(2.0克，8.50毫莫耳)，然後在70℃下攪拌4小時。此混合物利用乙酸乙酯萃取4次，每次用量100毫升。萃取出的有機層經過水洗和飽和碳酸氫鈉清洗，利用無水流酸鈉乾燥後，得到3-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯黃色固體(1.40克，產率45%)。LC-MS(ESI)m/z：367(M+1)+ 。
例109G
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯
將3-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(1.40克，3.8毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(1.82克，9.6毫莫耳)加入於50毫升的甲苯中，此混合物在118℃下攪拌2天進行反應。反應後的混合物利用乙酸乙酯萃取4次，每次100毫升，然後進行濃縮得到粗產物，並用管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到500毫克的2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯固體；產率38%。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例109H
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
將2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯(500毫克，1.40毫莫耳)加到含有氨的30毫升甲醇中，此混合物在室溫下攪拌3天。將生成的白色固體過濾出來，利用甲醇和氫氧化銨清洗後，真空乾燥，得到400毫克的2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺固體，產率84%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ(ppm)：7.5-7.54(m,2H),7.87-8.04(m,5H),8.21-8.23(m,3H),8.47(s,1H),8.76(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：334(M+1)+ 。
例110
2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
將含2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺(380毫克，1.1毫莫耳)和PtO2 (190毫克)的20毫升甲醇溶液，在25大氣壓氫氣，溫度維持45℃的條件下，進行為時2天的氫化反應。過濾氫化後的混合物，真空移除溶劑得到粗產物。利用高效液相層析法(prep-HPLC)純化得到2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺(228毫克，產率44%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：1.76-1.90(m,2H),1.96-2.06(m,3H),2.13-2.16(m,1H),3.19-3.25(m,1H),3.52-3.55(d,J =12.4Hz,1H)；4.37-4.40(d,J =11.2Hz,1H)；7.27-7.40(m,1H)；7.49-7.53(m,3H)；7.92-7.93(m,2H)；8.35-8.39(t,J =7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z：340(M+1)+ 。
例111
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
將2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺(200毫克，0.44毫莫耳)、10% Pd/C(100毫克)和丙醇(10毫升，4毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，並在室溫下令溶液進行2天的氫化反應。氫化後的溶液經過過濾，濃縮，剩餘物再利用　高效液相層析法純化，得到2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺(94毫克，產率43%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：0.80(s,3H),1.60-1.77(m,3H),1.97-2.13(m,5H),2.86(s,2H),3.18(s,1H),3.78-3.80(m,1H),4.39-4.413(m,1H),7.302-7.43(m,1H),7.50-7.70(m,3H),7.92-7.93(m,2H),8.39(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：382(M+1)+ 。
例112
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例112A
2-氧雜吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
將2-吡咯烷酮(10.82克，127毫莫耳)溶於乙晴(400毫升)中，並在此溶液中依序加入DMAP(1.53克，12.6毫莫耳)以及含33.6克二羧酸二叔丁酯(77.1毫莫耳)的乙晴(20毫升)溶液。此無色的反應混合物在室溫下攪拌1小時，得到深黃色反應物，利用旋轉蒸發器在減壓下濃縮，將得到的油狀物溶於乙二醚中。之後，利用1N的鹽酸水溶液和飽和鹵水清洗此混合物。再將有機層用過量硫酸量乾燥，然後，利用旋轉蒸發器在減壓下濃縮，得到的黃色油狀物。依5：1→3：1→1：1石油醚：乙酸乙酯的比例沖洗矽膠，使用梯度管柱層析方法純化，得到2-氧雜吡咯烷-1-羧酸叔丁酯淡黃色半固體(22.2克，產率94%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.61(t,J=7.3Hz,2H),2.36(t,J =7.9Hz,2H),1.86(tt,J =7.9Hz,7.3Hz,2H),1.38(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z：208(M+Na)+ 。
例112B
叔丁基4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氧雜丁基胺基甲酸
在0℃下於含1-溴-2-氟-4-碘苯(26.3克，88.1莫耳)的四氫呋喃(95毫升)的溶液中，加入氯化異丙基鎂(濃度為2.0M的四氫呋喃溶液44毫升)並在0℃攪拌混合3小時。此溶液在-78℃下,利用導管輸進120毫升含化合物2(13.5克，73.1莫耳)的四氫呋喃中，並在-78℃下攪拌1小時。此溶液加熱到室溫，攪拌1小時後，加水終止反應。加入鹽酸(2N，80毫升)並將所形成的混合物在室溫下攪拌10分鐘，濃縮後利用乙酸乙酯和鹵水進行萃取。有機層利用鹵水清洗後，以過量硫酸鎂乾燥並過濾，濃縮後得到粗產物，再利用正己烷和二氯甲烷再結晶得到叔丁基4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氧雜丁基胺基甲酸白色固體(23克，產率91%)。LC-MS(ESI) m/z：360(M+1)+ 。
例112C
5-(4-溴-3-氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡咯
含叔丁基4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氧雜丁基胺基甲酸(23克，64.07毫莫耳)的甲酸(290毫升)溶液加熱到40℃並維持5小時。然後將反應混合物冷卻，濃縮後，利用乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液進行萃取。有機層水洗後，用過量硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。剩餘物利用快速層析法，在矽膠上以20-60%梯度組成的乙酸乙酯/石油醚進行純化，得到5-(4-溴-3-氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡咯(12.7克，產率82%)。LC-MS(ESI)m/z：242(M+1)+ 。
例112D
2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷
在0℃時，在5-(4-溴-3-氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡咯((12.7克，52.7毫莫耳)的甲醇(360毫升)溶液中，加入NaBH3 CN(6.6克，105毫莫耳)，在此溶液中加入醋酸，並將酸鹼度調至pH=6。此反應混合物在室溫下攪拌整晚後，用2N鹽酸終止反應，並藉由蒸發移除甲醇。此剩餘物用水稀釋，並將此水相溶液的酸鹼度用氫氧化鈉調至pH=10，再利用乙酸乙酯萃取，利用Na2 SO4 乾燥並濃縮，最後用矽膠層析法純化得到2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷黃色固體(12.5克，產率98%)。LC-MS(ESI)m/z：244(M+1)+ 。
例112E
2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
先將180毫升的二烷和120毫升的水混合，再加入2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷(12.5克，51.4毫莫耳)並溶解，然後加入碳酸鉀(28.4克，0.21莫耳)和氯甲酸苄酯(9.65克，56.5毫莫耳)在室溫下反應整晚。得到的混合物用乙酸乙酯和鹵水萃取，有機相濃縮後，剩餘物利用快速層析法，在矽膠上以5-20%梯度組成的乙酸乙酯/石油醚進行純化，得到2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯黃色固體(15.3克，產率82%)。LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)+ 。
例112F
2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
將2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(15.3克，40.6毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(1.67克，2.0毫莫耳)和三乙胺(8.4毫升，60.9毫莫耳)溶於甲醇(180毫升)中，在100℃與60psi一氧化碳存在下，攪拌此混合物4小時。然後冷卻至室溫，並將此混合物濃縮，剩餘物利用快速層析法，在矽膠上以8-15%梯度組成的乙酸乙酯/石油醚進行純化，得到2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯無色油狀物(8.71克，產率60%)。LC-MS(ESI)m/z：358(M+1)+ 。
例112G
4-(1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯甲酸
於含2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(8.7克，24.4毫莫耳)的四氫呋喃(90毫升)溶液中，加入含單水氫氧化鋰(2.05克，48.8毫莫耳)的水(90毫升)和甲醇(90毫升)的混合溶液，直到溶液變成透明。此混合物在室溫下攪拌2小時並用2N鹽酸酸化到pH=2。將此混合物濃縮成約90毫升，加水稀釋後，室溫下靜置整晚。過濾收集固體，並水洗乾燥，得到4-(1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯甲酸(8.4克，產率98%)。LC-MS(ESI)m/z：344(M+1)+ 。
例112 H
2-(4-(氯羰基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯攪拌含4-(1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯甲酸(8.4克，24.5毫莫耳)的無水二氯甲烷(300毫升)溶液，在0℃滴入氯化亞碸(2.2毫升，29.4毫莫耳)。滴完後，將此反應混合物回到室溫攪拌整晚。利用抽真空移除溶劑，得到2-(4-(氯羰基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(8.87克)。
例112 1
2-(3-氟-4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲醯基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
攪拌含3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(3.4克，20.4毫莫耳)和吡啶的無水二氯甲烷(35毫升)溶液，滴入2-(4-(氯羰基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(8.87克，24.5毫莫耳)的無水二氯甲烷(90毫升)溶液，滴完後將此反應混合物在室溫下攪拌整晚。此混合物用二氯甲烷稀釋，並經過水洗，1N HCl洗，鹵水清洗，再利用無水流酸鈉乾燥，濃縮，最後用乙酸乙酯再結晶得到2-(3-氟-4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲醯基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯白色固體(8.20克，產率68%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：1.77-1.87(m,3H),2.33-2.37(m,1H),3.55-3.58(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.83(s,3H),4.86-5.07(m,3H),6.65(s,1H),6.92(s,1H),7.19-7.39(m,6H),7.48-7.51(m,1H),7.82-7.84(m,1H),8.25-8.30(m,1H),9.86(br s,1H),10.99(br s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：493(M+1)+ 。
例112 J
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸
將聚磷酸(4克)和2-(3-氟-4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲醯基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(2-(3-fluoro-4-(2-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)phenylcarbamyl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(1.1克，2.23毫莫耳)在氮氣環境下，加熱到180℃攪拌半小時，然後降溫到0℃，冷卻到0℃，加入50毫升的水，並用氫氧化鈉將酸鹼度調至pH=7，再用乙酸乙酯萃取，將液態層的酸鹼度調至pH=5，真空下除水，加入甲醇，過濾後利用無水硫酸鈉乾燥，移除溶劑後得到2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸(500毫克，產率69%)。LC-MS(ESI)m/z：327(M+1)+ 。
例112K
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在-5℃至0℃下，將2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸(500毫克，1.53毫莫耳)溶於20毫升的甲醇中，滴入氯化亞碸(0.2毫升，2.40毫莫耳)。此混合物加熱到70℃，並維持3小時，然後除去溶劑，以NaHCO3 將剩餘物的pH值調至9，再利用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，再用鹵水清洗，用無水硫酸鈉乾燥後，除去溶劑，得到2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(200毫克，產率38%)白色固體LC-MS(ESI)m/z：341(M+1)+ 。
例112L
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(200毫克，1.40毫莫耳)加到10毫升含銨的甲醇溶液中，並將此混合物在室溫下攪拌3天，然後濃縮，再利用高效液相層析法純化，得到2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體(34.6毫克，產率18%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：1.50-1.55(m,1H),1.74-1.79(m,2H),2.18-2.23(m,1H),2.95-3.02(m,2H),4.19-4.23(m,1H),7.42-7.51(m,3H),7.74-7.80(br s,1H),7.80-7.82(d,J =6.8Hz,2H),7.96-7.98(dd,J 1 =7.6Hz,J 2 =0.8Hz,1H),8.22(t,J =8.4Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z：326(M+1)+ 。
例113
2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯
例113A
3-羥基-2-硝基苯甲酸
將3-氯-2-硝基苯甲酸(40克，0.20莫耳)和KOH(160克，2.86莫耳)與200毫升的水混合，再加熱回流16小時。之後，加入6N的鹽酸水溶液，將混合物的pH值調至3，然後利用乙酸乙酯萃取4次(500毫升×4)。收集所有有機層，然後用鹵水清洗，以用無水硫酸鈉乾燥，最後濃縮，得到3-羥基-2-硝基苯甲酸(55g),LC-MS(ESI)m/z 184[M+1]+ 。
例113B
3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯
將含有3-羥基-2-硝基苯甲酸(51g)和濃硫酸(5毫升)的無水甲醇溶液450毫升，加熱迴流48小時。將得到的混合物濃縮，除去甲醇，剩餘物利用500毫升的水和800毫升的乙酸乙酯萃取，有機層再利用300毫升的鹵水清洗，並利用無水硫酸鈉乾燥，再濃縮得到粗產物，粗產物利用層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=40：1至5：1)得到3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯(28g)1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ.3.8(s,3H),7.32-7.34(d，J =8.4Hz,1H),7.39-7.41(d,J =8.0Hz,1H),7.48-7.52(t,J =8.0Hz,1H),11.37(s,1H)；LC-MS(m/z)198[M+1]+ 。
例113C
2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯
將含3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯(14克，71毫莫耳)和10% Pd/C(1.4g)的乙酸乙酯懸浮液(300毫升)，通入1大氣壓的氫氣，並在25℃下攪拌4小時。過濾此混合物，並將濾液濃縮，得到2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(11.5克，產率97%)黃色固體。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ3.88(s,1H),5.84(s,br 3H),6.50-6.54(t,J =8.0Hz,1H),6.84-6.86(d,J =7.2Hz,1H),7.47-7.49(d,J =7.6Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z 168[M+1]+ 。
例114
3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯
例114A
5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯
攪拌含2-羥基苯甲酸甲酯(152克，1.0莫耳)的氯仿溶液(500毫升)，在10℃滴入含溴(172克，1.08莫耳)的氯仿(300毫升)溶液，滴入後，將溶液回到室溫攪拌整晚。然後此混合物用500毫升的氯仿稀釋，再依序用1公升的水洗3次，500毫升飽和碳酸氫鈉洗一次，500毫升的鹵水洗一次，然後用過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物。粗產物再溶於甲醇做再結晶得到5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(192克，產率83%)白色固體。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.96(s,3H),6.89(d,J =8.8Hz,1H),7.52-7.55(dd,J =8.8Hz,J =2Hz,1H),7.96(d,J =2.8Hz,1H),10.7(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 233[M+1]+ 。
例114B
5-溴-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯
0℃下於含有5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(150克，0.65莫耳)的濃硫酸溶液(320毫升)中，滴入濃硝酸(69.2克，0.71莫耳)和濃硫酸(97毫升)的混合物，過程中溫度須維持低於5℃下並持續攪拌，滴完後維持同樣溫度攪拌3小時。得到的反應混合物到入碎冰中即有沈澱物產生，收集沈澱物再用冰水洗，熱乙醇清洗，然後乾燥，得到5-溴-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(153克，產率85%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ4.04(s,3H),8.25(d,J =2.4Hz,1H),8.28(d,J =2.4Hz,1H),11.92(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 278[M+1]+ 。
例114C
3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯
將5-溴-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(38.4克，0.14莫耳)、醋酸納(19.63克，0.24莫耳)和10% Pd/C(3.84g)的乙酸乙酯(500毫升)的懸浮液與30毫升的水混合，在25℃ 1大氣壓的氫氣存在下攪拌16小時。將此混合物過濾得到的濾液用500毫升的水洗兩次，300毫升的鹵水洗一次，然後用過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物。粗產物再用0℃的甲醇清洗得到3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(13.67克，產率59%)黃色固體。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ3.88-3.94(s,br,2H),3.91(s,3H),6.70-6.74(t,J =7.8Hz,1H),6.88-6.90(m,1H),7.24-7.26(m,1H),10.91(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 168[M+1]+ 。
例115
3-胺基-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯
例115A
5-氟-2-羥基-3-硝基苯甲酸
0℃下，於含有5-氟-2-羥基苯甲酸(3.08克，19.76毫莫耳)的濃硫酸(30毫升)的溶液中，滴入濃硝酸(2.11克，21.74毫莫耳)和濃硫酸(6毫升)的混合物，過程中溫度須維持低於5℃下並持續攪拌，滴完後維持同樣溫度攪拌2小時。得到的反應混合物到入碎冰中即有沈澱物產生，收集沈澱物並溶於100毫升的乙酸乙酯中，並用50毫升的水洗兩次，30毫升的鹵水洗一次，然後用過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到5-氟-2-羥基-3-硝基苯甲酸(3.8g)棕色固體。LC-MS(ESI)m/z 202[M+1]+ 。
例115B
5-氟-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯
在5℃下，將氯化亞碸(5.88克，49.4毫莫耳)滴入於45毫升的無水甲醇中，此混合物維持同樣溫度攪拌30分鐘後，加入5-氟-2-羥基-3-硝基苯甲酸，並將此混合物加熱迴流24小時。減壓移除溶劑後，將剩餘物溶於100毫升的乙酸乙酯中，並用100毫升的水洗三次，50毫升的鹵水洗一次，然後用過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物用層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至5：1)純化，得到5-氟-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.4克，產率80% for two steps)。1 H-NMR(400MHz,CDCL3 -d )δ4.04(s,3H),7.88-7.90(dd,J 1 =7.6Hz,J 2 =3.2Hz,1H),7.93-7.96(dd,J 1 =7.6Hz,J 2 =3.2Hz,1H),11.74(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 216[M+1]+ 。
例115C
3-胺基-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯
將混合5-氟-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.3克，10.7毫莫耳)、醋酸(2毫升)和10% Pd/C(0.23g)的乙酸乙酯(50毫升)懸浮液，在25℃，1大氣壓的氫氣存在下攪拌4小時。將此混合物過濾得到的濾液，濃縮得到粗產物。粗產物用層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至20：1)純化，得到3-胺基-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(2.0克，產率100%)淡黃色固體。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ3.95(s,3H),3.98-4.13(s,br,2H),6.60-6.63(dd,J 1 =9.4Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.86-6.89(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =2.8Hz,1H),10.70(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 186[M+1]+ 。
例116
2-對 甲苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例116A
2對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸
將4-甲基苯甲酸(0.408克，3毫莫耳)溶於10毫升的氯化亞碸中，攪拌並加熱迴流6小時，真空濃縮此混合物，得到4-甲基苯甲醯氯。室溫下在含有3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.153克，1.0毫莫耳)的甲苯(10毫升)的懸浮溶液中，依序加入4-甲基苯甲醯氯(0.464克，3.0毫莫耳)、吡啶(0.275克，3.5毫莫耳。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加熱到80℃攪拌1小時。再將此混合物冷卻並倒入50毫升乙酸乙酯和20毫升5%鹽酸水溶液的混合物中。分層後，用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾得到溶液。移除溶劑後，將剩餘物溶於20毫升的甲苯中，然後將此溶液加入4-對甲苯磺酸(0.4克，2.1毫莫耳)加熱迴流整晚進行反應，之後，倒入100毫升的水中，分層並取出有機層，並用100毫升水清洗，有機相利用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮後得到固體，將此固體溶於乙酸乙酯做再結晶得到2對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸白色固體(0.15克，產率：60%)。LC-MS(ESI)m/z 254[M+1]+ 。
例116B
2-對 甲苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺
攪拌含有2-對 甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸(0.064克，0.25毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)溶液，並慢慢加入草醯氯(0.04g,0.3毫莫耳)。之後，將此反應混合物加熱到50℃並維持4小時，然後降溫到25℃。將此溶液真空濃縮後，慢慢加入10毫升濃度為28%的氨水中，生成固體沈澱物。將此混合物加熱到50℃並攪拌2小時後，加入20毫升的水形成泥漿狀，降溫到25℃。過濾後，得到的濾餅用水洗，乾燥後得到44毫克的2-對 甲苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺固體(產率：69.8%)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.46(s,3H),6.01(s,1H),7.34-7.36(d,J =7.6Hz,2H),7.43-7.47(t,J =8.0Hz,1H),7.71-7.73(d,J =8.0Hz,1H),8.15-8.18(m,3H),9.02(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 253[M+1]+ 。
例117
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例117A
4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
室溫下，將4-甲基苯甲酸甲酯3(2.9克，19.3毫莫耳)溶於20毫升的四氯甲烷中，加入正溴丁二醯亞胺(NBS,3.5克，19.0毫莫耳)和氧化苯甲醯(BPO,0.26g,1.9毫莫耳)，此混合物加熱迴流並攪拌5小時，然後冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉和鹵水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後，將剩餘物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=50：1至10：1)純化，得到4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.3克，97%)白色固體。LC-MS(ESI)m/z 230[M+1]+ 。
例117B
4-((甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯溶於甲基胺基乙醇溶液中，再將此混合物在攪拌下加熱迴流3小時，並真空濃縮後，倒入乙酸乙酯並過濾之，得到的濾餅乾燥後，得到4-((甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.5克，74.4%),LC-MS(ESI)m/e 180[M+1]+ 。
例117C
4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將12毫升的THF和12毫升的水混合，加入4-((甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯，溶解後滴入氯苯甲酸苄酯(benzyl carbonochloridate)(2.57克，15.0毫莫耳)，滴完後加入碳酸氫鈉(1.7克，20.5毫莫耳)，將此混合物在室溫下攪拌整晚。然後加入50毫升的乙酸乙酯進行萃取，共萃取三次，收集所有有機層，並用飽和碳酸氫鈉清洗，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，得到4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.3克，53.5%)，LC-MS(ESI)m/z 314[M+1]+ 。
例117D
4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸
將4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯溶於甲醇中，然後加入LiOH(0.35克，14.7毫莫耳)，此混合物在室溫下反應兩天後，利用2N鹽酸將酸鹼度調至pH=1~2，然後加入50毫升的乙酸乙酯進行萃取，共萃取三次，收集所有有機層，並用鹵水清洗，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後，剩餘物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸(1.25克，56.8%)白色固體,LC-MS(ESI)m/z 300[M+1]+ 。
例117E
2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸
將4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸7(1.25克，4.18毫莫耳)溶於氯化亞碸(10毫升)在迴流狀態下攪拌整晚後，此混合物真空濃縮，留待下個步驟使用。將3-胺基-2-羥基苯甲酸(0.153克，1毫莫耳)懸浮於10毫升的甲苯中，室溫下依序加入苄基4-(氯羰基)苄基(甲基)胺基甲酸(0.636克，2毫莫耳)和吡啶(0.275克，3.5毫莫耳)。得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，再加熱到80℃維持1小時，然後降溫並倒入50毫升的乙酸乙酯和20毫升5%鹽酸混合物，分層後取出有機層，並用無水硫酸鎂乾燥，過濾後得到溶液，移除溶劑，剩餘物溶於20毫升的甲苯中，並加入4-對甲苯磺酸(0.4克，2.1毫莫耳)，加熱迴流反應整晚，然後降溫並倒入100毫升的水中，分離出有機層，再用100毫升的水清洗，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以乙酸乙酯再結晶，得到純的2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸固體(0.060克，47.4%產率)。LC-MS(ESI)m/z 417[M+1]+ 。
例117F
苄基4-(4-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸
在含有2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-羧酸，(0.060克，0.14毫莫耳)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中，加入HOBT(0.025克，0.165毫莫耳)、EDCI(0.035克，0.18毫莫耳)、DIPEA(0.058克，0.45毫莫耳)和氯化銨(0.008克，0.15毫莫耳)。此反應混合物在室溫下攪拌20小時，降溫後，倒入10毫升的水中。利用1N的鹽酸將pH值調至3，再用二氯甲烷萃取(70毫升)3次。溶液再以鹵水清洗，乾燥，真空濃縮，用矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇=1：0至10：1)純化得到苄基4-(4-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸0.045克的固體(產率：75.2%)；LC-MS(ESI)m/z 416[M+1]+ 。
例117G
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
苄基4-(4-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸(0.050克，0.12毫莫耳)溶於10毫升的THF中，加入10% Pd/C(5.0毫克)，並通入氫氣，在室溫下反應6小時，然後將Pd/C過濾掉，濾液濃縮後得到2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺(0.0212克，69.6%產率)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.59(s,3H),4.24-4.26(t,J =5.0Hz,1H),7.56-7.60(t,J =8.0Hz,1H),7.80-7.82(d,J =8.0Hz,2H),8.00-8.07(m,3H),8.38-8.40(d,J =8.0Hz,2H),8.49(s,1H),9.39(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 282[M+1]+ 。
例118
2-(3-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例118A
3-羥基-2-(3-硝基苯胺基)苯甲酸
將氯化亞碸(25毫升)加入3-硝基苯甲酸(3克，18毫莫耳)中，加熱攪拌迴流6小時，減壓除去氯化亞碸。將剩餘物乾燥後得到3-硝基苯甲醯氯黃色固體。將3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.92克，6.0毫莫耳)和吡啶(1.45毫升，18.0毫莫耳)加入30毫升的甲苯中，混合物在室溫下攪拌30分鐘後，加入之前製備好的3-硝基苯甲醯氯(3.34克，18毫莫耳)。此混合物先在室溫下攪拌30分鐘，再升溫到80℃攪拌2小時，減壓移除溶劑，剩餘物利用5%鹽酸水溶液萃取三次，每次100毫升，過濾後，將固體水洗三次(100毫升×3)，在50℃真空乾燥，得到3-羥基-2-(3-硝基苯胺基)苯甲酸黃色固體(1.8克，產率100%)。LC-MS(ESI)m/z 303[M+1]+ 。
例118B
2-(3-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸
將3-羥基-2-(3-硝基苯胺基)苯甲酸(1.8克，6.0毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(2克，12.0毫莫耳)加入36毫升的甲苯中，此混合物在攪拌迴流10小時，減壓移除溶劑，剩餘物水洗三次(100毫升×3)，過濾，得到的固體在50℃真空乾燥，得到2-(3-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸黃色固體(1.42克，產率83%)。LC-MS(ESI)m/z 285[M+1]+ 。
例118C
2-(3-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在含2-(3-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸(1.42克，5毫莫耳)的DMF(70毫升)溶液中，加入HOBt(0.75克，5.5毫莫耳)、NH4 Cl(0.27克，5.0毫莫耳)、DIPEA(1.94克，15.0毫莫耳)和EDCI(1.15克，6.0毫莫耳)。此混合物在30℃攪拌17小時後，加入10毫升的水，並用1N鹽酸將酸鹼度調至pH=3，過濾後，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗兩次(100毫升×2)，鹵水清洗兩次(100毫升×2)，真空下乾燥得到粗產物，將粗產物溶於THF，再結晶得到2-(3-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺黃色固體(700毫克，產率49%)；LC-MS(ESI)m/z 284[M+1]+ 。
例118D
2-(3-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
將2-(3-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(700毫克，2.47毫莫耳)溶於甲醇(30毫升)，於此混合物中加入Raney Ni(2g)，並通入氫氣，室溫下攪拌5小時。然後將混合物過濾，得到的濾液用甲醇洗去雜質後，減壓除去溶劑，再用矽膠層析法純化得到2-(3-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺黃色固體(265毫克，產率42%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ5.57(s,2H),6.83-6.86(dd,J 1 =8Hz,J 2 =2Hz,1H),7.25-7.29(t,J =8Hz,1H),7.42-7.44(d,J =8Hz,1H),7.51-7.56(m,2H),7.96-8.00(t,J =8Hz,2H),8.07(s,1H),8.47(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z254[M+1]+ 。
例119
2-(3-乙醯胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在2-(3-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(100毫克，0.39毫莫耳)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，加入吡啶(34毫克，0.43毫莫耳)，然後在0℃下加入乙醯氯化物(32毫克，0.41毫莫耳)，並在室溫下攪拌4小時，減壓移除溶劑，在溶於甲醇再結晶，得到白色固體2-(3-乙醯胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(45毫克，產率38%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.09(s,3H),7.53-7.58(m,2H),7.84-7.86(d,J =8Hz,1H),7.97-8.07(m,4H),8.44(s,1H),8.57(s,1H),10.29(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z296[M+1]+ 。
例120
2-(3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在含有2-(3-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(60毫克，0.23毫莫耳)的DMF(3毫升)的溶液中，加入HOBT(35毫克，0.26毫莫耳)、二甲基甘氨酸(24毫克，0.23毫莫耳)、DIPEA(91毫克，0.7毫莫耳)和EDCI(54毫克，0.29毫莫耳)。此混合物在30℃下攪拌18小時，再利用高效液相層析法純化得到2-(3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(30毫克，產率37%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.29(s,6H),3.12(s,2H),7.54-7.58(m,2H),7.95-8.06(m,5H),8.46(s,1H),8.69(s,1H),10.11(s,1H)；LC-Ms(EsI)m/z 339[M+1]+ 。
例121
2-(4-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例121A
3-羥基-2-(4-硝基苯甲醯胺基)苯甲酸
將氯化亞碸(25毫升)加入於3-硝基苯甲酸(3克，18.0毫莫耳)之中，然後，攪拌此混合物，迴流6小時。減壓除去氯化亞碸，再將所得到的剩餘物真空下乾燥，得到黃色固體的4-硝基苯甲醯氯。將3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.92克，6.0毫莫耳)和吡啶(1.45毫升，18.0毫莫耳)混合，再加入30毫升的甲苯，此混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後，加入4-硝基苯甲醯氯(3.34克，18.0毫莫耳)後，將此混合物在室溫下攪拌30分鐘，再升溫到80℃攪拌2小時。減壓移除溶劑，剩餘物用5%的鹽酸水溶液清洗三次(100毫升×3)，再水洗三次(100毫升×3)，在50℃空乾燥，得到3-羥基-2-(4-硝基苯甲醯胺基)苯甲酸(1.8克，產率100%)黃色固體。MS(ESI)m/z 303[M+1]+ 。
例121B
2-(4-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸
將3-羥基-2-(4-硝基苯甲醯胺基)苯甲酸(1.8克，6.0毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(2克，12.0毫莫耳)加入36毫升的甲苯中，然後攪拌迴流17小時。減壓除去溶劑，剩餘物水洗三次(100毫升×3)，過濾後，於50℃真空乾燥，得到黃色固體2-(4-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸(1.42克，產率83%)。LC-MS(ESI)m/z 285[M+1]+ 。
例121C
2-(4-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在含有2-(4-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸(1.42克，5毫莫耳)的DMF(70毫升)溶液中，加入HOBt(0.75克，5.5毫莫耳)、NH4 Cl(0.27克，5.0毫莫耳)、DIPEA(1.94克，15.0毫莫耳)和EDCI(1.15克，6.0毫莫耳)。在30℃下攪拌此混合物18小時，再將反應後的混合物倒入10毫升的水，並用1N的鹽酸水溶液將酸鹼度調至pH=3，然後過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗兩次(100毫升×2)，再用鹵水清洗兩次(100毫升×2)，抽真空乾燥得到粗產物，再將粗產物溶於THF中做再結晶，得到2-(4-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺黃色固體(800毫克，產率56%)。LC-MS(ESI)m/e 284[M+1]+ 。
例121D
2-(4-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在含有2-(4-硝基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(800毫克，2.83毫莫耳)的甲醇(30毫升)溶液中，加入Raney Ni(2克)，在此混合物中通入氮氣，室溫攪拌5小時，然後過濾，再用甲醇清洗，濾液減壓除去溶劑得到固體，再利用矽膠層析法純化得到2-(4-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺黃色固體(450毫克，產率63%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.16(s,2H),6.69-6.72(d,J =9.2Hz,2H)，7.38-7.42(t,J =8Hz,1H),7.85-7.96(m,5H),8.54(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 254[M+1]+ 。
例122
2-(4-乙醯胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在0℃下，於含有2-(4-胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(150毫克，0.59毫莫耳)的二氯甲烷(5毫升)的溶液中，加入吡啶(51毫克，0.65毫莫耳)和乙醯氯化物(49毫克，0.62毫莫耳)，然後將此混合物在室溫攪拌4小時，減壓除去溶劑，將剩餘物溶於甲醇做進行再結晶，得到2-(4-乙醯胺基苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺白色固體(155毫克，產率89%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.10(s,3H),7.49-7.53(t,J =8Hz,1H),7.83-7.85(d,J =8Hz,2H),7.95-7.99(m,3H),8.23-8.26(d,J =8Hz,2H),8.48(s,1H),10.36(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+ 。
例123
2-(4-氟苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例123 A
2-(4-氟苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸室溫下，在3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.153克，1.0毫莫耳)懸浮於10毫升甲苯的懸浮液中，依序加入4-氟苯甲醯氯(0.475克，3.0毫莫耳)和吡啶(0.275克，3.5毫莫耳)。此混合物先在室溫下攪拌30分鐘，再升溫至80℃維持1小時，之後，將此反應液降溫並倒入50毫升乙酸乙酯和20毫升5%鹽酸水溶液中，分層後，利用過量MgSO4 乾燥，過濾後得到溶液，移除溶劑，並將此剩餘物溶於20毫升的甲苯中，再加入4-對甲苯磺酸(0.4克，2.1毫莫耳)反應，並將此混合物加熱迴流，反應整晚後，降溫並倒入100毫升的水中，分離出有機層後，用100毫升的水清洗，再以過量無水硫酸鎂乾燥，濃縮後得到固體，再將此固體溶於乙酯再結晶得到2-(4-氟苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸白色固體產物(0.064克，產率24.9%)。LC-MS(ESI)m/z 258[M+1]+ 。
例123B
2-(4-氟苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在含有2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-羧酸(0.064克，0.25毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入HOBT(0.043克，0.28毫莫耳)、EDCI(0.058克，0.3毫莫耳)、DIPEA(0.097克，0.75毫莫耳)和氯化銨(0.0133克，0.25毫莫耳)，在室溫下攪拌此混合物20小時，冷卻後倒入10毫升的水中，再利用1N的鹽酸水溶液將此溶液的酸鹼度調至pH=3，然後用二氯甲烷萃取三次(70毫升×3)。收集所有有機層，並用鹵水清洗，再用過量無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後，再利用矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇=1：0至10：1)純化得到0.005克的2-(4-氟苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺固體(產率：7.8%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.37-7.40(m,1H),7.46-7.56(m,3H),7.97-8.05(m,3H),8.38(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 257[M+1]+ 。
例124
2-(4-氯苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
例124A
2-(4-氯苯基)苯并[d]唑-4-羧酸
3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.153克，1.0毫莫耳)懸浮於甲苯中(10毫升)，在室溫下依序加入4-氯苯甲醯氯(0.525克，3.0毫莫耳)和吡啶(0.275克，3.5毫莫耳)，然後，在室溫下攪拌此混合物30分鐘，再升溫至80℃維持1小時，之後降溫，並倒進乙酸乙酯(50毫升)和5%鹽酸水溶液(20毫升)的混合物中，分層後，將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾得到溶液，移除溶劑後，將剩餘物溶於20毫升的甲苯中，並加入4-對甲苯磺酸(0.4克，2.1毫莫耳)，並加熱迴流反應整晚，之後，冷卻並倒進100毫升的水中，分離出有機層，再用過量無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到固體，將此固體溶於乙酯再結晶得到2-(4-氯苯基)苯并[d]唑-4-羧酸白色固體產物(0.068克，24.9%產率)。MS(ESI)m/z 274[M+1]+ 。
例124B
2-(4-氯苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺
在含有2-(4-氯苯基)苯并[d]唑-4-羧酸4 (0.137克，0.5毫莫耳)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中，加入HOBT (0.085克，0.55毫莫耳)、EDCI(0.115克，0.6毫莫耳)、DIPEA(0.194克，1.5毫莫耳)和氯化銨(0.0265克，0.5毫莫耳)，在室溫下攪拌此反應混合物20小時後冷卻，並倒進10毫升水中，用1N的鹽酸水溶液，將此溶液的酸鹼度調至pH=3，再用二氯甲烷萃取三次(70毫升×3)，有機層用鹵水清洗，用過量硫酸鈉乾燥，真空濃縮並用矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=1：0至10：1)得到10毫克的2-(4-氯苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(yield：14.8%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.54-7.58(t,J =8.0Hz,1H),7.70-7.72(d,J =8.0Hz,2H),7.96-8.02(m,3H),8.31-8.33(d,J =8.0Hz,2H),8.44(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+ 。
例125
2-(4-溴苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例125A
2-(4-溴苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸
將3-羥基鄰胺基苯甲酸(0.153克，1.0毫莫耳)懸浮於10毫升甲苯中，在室溫下依序加入4-溴苯甲醯氯(0.603克，3.0毫莫耳)和吡啶(0.275克，3.5毫莫耳)，攪拌此混合物30分鐘後，加熱到80℃維持1小時，之後，降溫並倒進乙酸乙酯(50毫升)和5%鹽酸水溶液(20毫升)，分層後，用過量無水硫酸鎂乾燥，過濾得到溶液，移除溶劑後，剩餘物溶於20毫升甲苯中，並加入4-對甲苯磺酸(0.4克，2.1毫莫耳)反應，此反應混合物加熱迴流反應整晚，之後，降溫並倒進100毫升的水中，分離出有機層，水洗(100毫升)，用過量無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮成固體，將固體溶於乙酯中做再結晶，得到2-(4-溴苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸白色固體(0.075克，產率24%)。LC-MS(ESI)m/z 320[M+1]+ 。
例125B
2-(4-溴苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在含有2-(4-溴苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸(0.075克，0.24毫莫耳)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中，加入HOBT(0.0425克，0.28毫莫耳)，EDCI(0.0575克，0.3毫莫耳)、DIPEA(0.097克，0.75毫莫耳)和氯化銨(0.0133克，0.25毫莫耳)，在室溫下攪拌此反應混合物20小時，冷卻並倒進10毫升的水中，用1N鹽酸水溶液將此溶液的酸鹼度調至pH=3，再用二氯甲烷萃取3次(70毫升×3)，以鹵水清洗有機層後，再用過量硫酸鈉乾燥，真空濃縮，並用矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=1：0至10：1)得到2-(4-溴苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺固體(0.003克，產率4.15%)。LC-MS(ESI)m/z 319[M+1]+ 。
例126
2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例126A
3-羥基-2-(異菸鹼醯胺基)苯甲酸(3-hydroxy-2-(isonicotinamido)benzoic acid)
於氯化亞碸(10毫升)中加入異菸酸(370毫克，3毫莫耳)，並在迴流狀態攪拌6小時後，減壓除去氯化亞碸，將剩餘物抽真空乾燥得到異菸鹼醯氯(isonicotinoylchloride)。另外將3-羥基鄰胺基苯甲酸(153毫克，1.0毫莫耳)和吡啶(240毫克，3.0毫莫耳)一起加入10毫升的甲苯中，並在室溫下攪拌30分鐘，再加入先前製得的異菸鹼醯氯(420毫克，3.0毫莫耳)，此混合物先在室溫下攪拌30分鐘再升溫至80℃攪拌2小時，然後用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)後濃縮，粗產物再用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1至5：1)得到-羥基-2-(異菸鹼醯胺基)苯甲酸固體(200毫克，產率77%)。LC-MS(ESI)m/z 259[M+1]+ 。
例126B
2-氧雜-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]唑-4-基)醋酸
將3-羥基-2-(異菸鹼醯胺基)苯甲酸(200毫克，0.77毫莫耳)和單水4-對甲苯磺酸(400毫克，2.0毫莫耳)加入10毫升甲苯中，此混合物在攪拌迴流10小時，之後，用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到2-氧雜-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]唑-4-基)醋酸固體(120毫克，產率64%)。LC-MS(ESI)m/z 241[M+1]+ 。
例126C
2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
於含有2-氧雜-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]唑-4-基)醋酸(120毫克，0.5毫莫耳)的DMF(15毫升)的溶液中加入HOBt(148毫克，1.1毫莫耳)、NH4 Cl(54毫克，1.0毫莫耳)、DIPEA(387毫克，3.0毫莫耳)和EDCI(211毫克，1.1毫莫耳)，在25℃下攪拌此混合物10小時，然後加入10毫升的水，並用1N鹽酸水溶液將酸鹼度調至pH=3，再用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)。有機層用飽和碳酸氫鈉和鹵水清洗，濃縮並抽真空乾燥，得到的粗產物用pre-HPLC純化得到2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺固體(17毫克，產率14%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ7.60-7.64(t,J =8Hz,1H),8.01-8.03(d,J =8Hz,1H),8.06-8.08(d,J =8Hz,2H),8.23-8.24(d,J =8Hz,2H),8.41(s,1H),8.87(d,2H)；LC-MS(ESI) m/z 240[M+1]+ 。
例127
2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例127 A
3-羥基-2-(菸鹼醯胺基)苯甲酸
將氯化亞碸(10毫升)加入菸鹼酸(370毫克，3毫莫耳)，並在攪拌迴流6小時，然後減壓除去氯化亞碸，將剩餘物抽真空乾燥得到異菸鹼醯胺基。另外將3-羥基鄰胺基苯甲酸(153毫克，1.0毫莫耳)和吡啶(240毫克，3.0毫莫耳)加入10毫升甲苯中，此混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加入異菸鹼醯胺基(420毫克，3.0毫莫耳)後，在室溫下攪拌30分鐘，再升溫至80℃攪拌2小時，此混合物利用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮，得到的粗產物利用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：至5：1)得到3-羥基-2-(菸鹼醯胺基)苯甲酸固體(210毫克，產率81%)。LC-MS(ESI) m/z 259[M+1]+ 。
例127 B
2-氧雜-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]唑-4-基)醋酸
將3-羥基-2-(菸鹼醯胺基)苯甲酸(210毫克，0.81毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(400毫克，2.0毫莫耳)加入10毫升甲苯中，並在攪拌迴流10小時，反應後的混合物用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到2-氧雜-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]唑-4-基)醋酸固體(135毫克，產率69%)。LC-MS(ESI)m/z 241[M+1]+ 。
例127C
2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
將含2-氧雜-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]唑-4-基)醋酸(135毫克，0.56毫莫耳)的DMF溶液(15毫升)，加入HOBt(148毫克，1.1毫莫耳)、NH4 Cl(54毫克，1.0毫莫耳)、DIPEA(387毫克，3.0毫莫耳)和EDCI(211毫克，1.1毫莫耳)，在25℃下攪拌此混合物10小時，然後加入10毫升的水，並用1N鹽酸水溶液將酸鹼度調至pH=3，再用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)。有機層用飽和碳酸氫鈉和鹵水清洗，濃縮並抽真空乾燥，得到的粗產物用pre-HPLC純化得到2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺固體(25毫克，產率18%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.52-7.56(t,J =8Hz,1H),7.88-7.95(m,3H),8.03-8.05(d,J =8Hz,1H),8.21-8.22(d,J =4Hz,2H),8.86(d,J =4Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+ 。
例128
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例128A
2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(4.4克，26毫莫耳)和4-甲基苯甲酸(3.6克，26.0毫莫耳)加入聚磷酸(20g)，此混合物加熱到180℃攪拌2小時，然後冷卻，並倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再用飽和碳酸氫鈉溶液和鹵水清洗，用過量硫酸鈉乾燥，濃縮後得到2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯 白色固體(2.1克，產率30%)。LC-MS(ESI)m/z 268[M+1]+ 。
例128B
2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在含有2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(1克，3.74毫莫耳)的四氯化碳(7毫升)溶液中，加入NBS(665毫克，3.74毫莫耳)和BPO(52毫克，0.37毫莫耳)，加熱迴流，反應24小時後，移除溶劑，利用矽膠層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=100：1至50：1)得到2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯白色固體(1.0克，產率77%)。LC-MS(ESI)m/z 346[M+1]+ 。
例128C
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在含有2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(500毫克，1.4毫莫耳)的甲醇(10毫升)混合物，加入甲胺溶液(4毫升)後，先在室溫下攪拌1小時，再加熱到30℃攪拌30分鐘，之後，移除溶劑，並用pre-HPLC純化得到2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(TFA鹽，90毫克，產率42%)。LC-MS(ESI)m/z 297[M+1]+ 。
例128D
2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將含有2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(25毫克，0.06毫莫耳)的氨水(2毫升)溶液在30℃攪拌17小時，然後移除溶劑，並用pre-HPLC純化得到2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體(25毫克，產率33%)。1 H-NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ2.07(s,1H),2.30(s,3H),3.78(s,2H),7.45-7.49(t,J =8Hz,1H),7.57-7.59(d,J =8Hz,2H),7.79-7.81(d,J =8Hz,1H),7.86-7.95(m,3H),8.24-8.26(d,J =8Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 282[M+1]+ 。
例129
5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例129A
5-氟-2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯將3-胺基-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(340毫克，1.8毫莫耳)和對 甲苯甲酸(280毫克，2.1毫莫耳)加入聚磷酸(2克)，並將此混合物加熱到180℃攪拌2小時，然後冷卻，加入水中並過濾，濾餅水洗後，在50℃抽真空乾燥得到5-氟-2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸和5-氟-2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯的混合物。在此混合物(0.92克)中加入氯化亞碸(30毫升)，攪拌迴流2小時，減壓移除溶劑，剩餘物用10毫升的甲醇稀釋，並在室溫下攪拌10分鐘，移除溶劑後，將剩餘物溶於乙酸乙酯，水洗，用過量硫酸鈉乾燥，過濾，移除溶劑得到5-氟-2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯黃色固體(420毫克，產率80%)。LC-MS(ESI)m/z 286[M+1]+ 。
例129B
2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在含有5-氟-2-對 甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(420毫克，1.47毫莫耳)的四氯化碳(5毫升)溶液中，加入NBS(262毫克，1.47毫莫耳)和BPO(69毫克，0.735毫莫耳)，加熱迴流此混合物，反應24小時後，移除溶劑，剩餘物利用矽膠層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=100：1-50：1)得到2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯白色固體(350毫克，產率65%)。LC-MS(ESI)m/z 264[M+1]+ 。
例129C
5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(350毫克，0.96毫莫耳)的甲醇(20毫升)溶液中，加入甲胺(6毫升)，並將此混合物先在室溫下攪拌1小時，然後加熱到30℃攪拌30分鐘，移除溶劑後，剩餘物利用pre-HPLC純化得到5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯白色固體(25毫克，產率8%)。LC-MS(ESI)m/z 315[M+1]+ 。
例129D
5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
將5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯(25毫克，0.06毫莫耳)的氨水溶液(2毫升)在30℃下攪拌17小時後，移除溶劑，剩餘物利用pre-HPLC純化得到5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體(4毫克，產率22%)。1 H-NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ2.07(s,1H),2.41(s,3H),3.85(s,2H),7.52-7.55(m,2H),7.57-7.61(m,2H),8.25-8.27(d,J =7.6Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z300[M+1]+ 。
例130
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
例130A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(150毫克，0.72毫莫耳)的甲醇溶液(2毫升)中，加入二甲胺溶液(0.5毫升，2.88毫莫耳)，在室溫下攪拌此混合物17小時，然後移除溶劑，得到2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z 311[M+1]+ 。
例130B
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯的10毫升氨水溶液在30℃下攪拌17小時，然後移除溶劑，並利用pre-HPLC純化得到2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體(10毫克)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.18(s,6H),3.5(s,2H),7.47-7.49(t,J =8Hz,1H),7.54-7.56(d,J =8.4Hz,2H),7.79-7.81(d,J =8Hz,1H),7.86-7.90(d,J =14.4Hz,2H),7.94-7.96(d,J =8Hz,1H),8.24-8.26(d,J =8Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+ 。
例131
2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺例131A
2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺在2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(250毫克,0.72毫莫耳)的甲醇溶液(2毫升)中,加入哌嗪(186毫克,2.16毫莫耳)後,在室溫下攪拌17小時,然後移除溶劑得到2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯LC-MS(ESI)m/z 352[M+1]+ 。
例131B
2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯的10毫升氨水溶液在30℃下攪拌17小時後，冷卻，過濾，並將濾餅水洗，減壓下乾燥，得到2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體(80毫克，兩步驟的產率為33%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.32(s,4H),2.69-2.72(t,J =4Hz,4H),3.53(s,2H),3.98(s,1H),7.45-7.49(t,J =8Hz,1H),7.54-7.56(d,J =8Hz,2H),7.79-7.80(d,J =7.2Hz,1H),7.86-7.89(d,J =10.4Hz,2H),7.93-7.95(d,J =8Hz,1H),8.23-8.25(d,J =8Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+ 。
例132
2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例132A
2-羥基-3-(3-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(30毫升)加入1(4.5克，33毫莫耳)，並在攪拌下，迴流整晚後，減壓移除氯化亞碸，將剩餘物抽真空乾燥得到3-甲基苯甲醯氯(3.59克)。另外將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(3.34克，20.0毫莫耳)和吡啶(2毫升)加入10毫升甲苯中，在室溫下攪拌此混合物30分鐘後，加入3-甲基苯甲醯氯(1.54克，10毫莫耳)，在室溫下攪拌此混合物先30分鐘，再於80℃反應2小時，然後利用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)並濃縮，得到的粗產物利用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1至5：1)得到2-羥基-3-(3-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯固體(1.8克，產率63%)。
LC-MS(ESI)m/z 287[M+1]+ 。
例132B
2-間甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(3-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.8毫克，6.29毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(1.61克，9.4毫莫耳)加入於10毫升的甲苯中，在攪拌迴流此混合物10小時後，用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到2-間甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體(120毫克，產率64%)。LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+ 。
例132C
2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-間甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(500毫克，1.87毫莫耳)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(367毫克，2.06毫莫耳)和苯并過氧苯甲酸(25.81毫克，0.187毫莫耳)加入30毫升的甲苯中，然後在攪拌迴流整晚，之後，移除溶劑，並用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體(194毫克，產率30%)。LC-MS(ESI)m/z 347[M+1]+ 。
例132D
2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(70毫克，0.2毫莫耳)和二甲胺(50毫克，1.6毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，在室溫下攪拌此混合物1小時後，減壓除去溶劑，得到2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(80毫克，產率76%)。LC-MS(ESI)m/z 297[M+1]+ 。
例132E
2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(80毫克，0.27毫莫耳)和氨水(75.7毫克，2.16毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，然後在30℃下攪拌1小時，之後，減壓除去溶劑，再利用Pre-HPLC純化得到2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(16毫克，產率21%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.62(s,3H),4.29(s,2H),7.48-7.52(t,J =8Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),7.81-7.83(d,J =8Hz,1H),7.90-7.98(m,3H),8.34-8.43(m,2H),9.06(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 282[M+1]+ 。
例133
2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例133 A
2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(70毫克，0.2毫莫耳)和二甲胺(72毫克，1.6毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，在室溫下攪拌此混合物1小時，之後，減壓除去溶劑，得到2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(74毫克，產率86%)。LC-MS(ESI)m/z 310[M+1]+ 。
例133 B
2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(66毫克，0.18毫莫耳)和氨水(50.4毫克，1.44毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，在30℃下攪拌此混合物1小時，之後，減壓除去溶劑，並用Pre-HPLC純化得到2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(12毫克，產率22%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.88(s,5H),4.36(s,2H),7.02(s,1H),7.37-7.41(t,J =8Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.84-7.86(d,J =8Hz,1H),7.97-7.99(d,J =8Hz,1H),8.28-8.29(d,J =4Hz,1H),8.50(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+ 。
例134
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例134A
2-(3-(吡咯烷-1yl甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(70毫克，0.2毫莫耳)和吡咯烷(56.8毫克，0.8毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，此混合物在室溫下攪拌1小時，之後，減壓除去溶劑得到2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(81毫克，產率88%)。LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+ 。
例134B
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(56毫克，0.18毫莫耳)和氨水(50.4毫克，1.44毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，在30℃下攪拌此混合物1小時，之後，減壓除去溶劑，並用Pre-HPLC純化得到2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(14毫克，產率22%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.92(s,4H),3.19(s,4H),4.42(s,2H),7.49(s,1H),7.70-7.94(m,6H),8.35-8.43(d,J =32Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 322[M+1]+ 。
例135
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例135 A
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(70毫克，0.2毫莫耳)和哌嗪(68.8毫克，0.8毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，在室溫下攪拌此混合物1小時，之後，減壓除去溶劑，得到2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(79毫克，產率91%)。LC-MS(ESI)m/z 354[M+1]+ 。
例135 B
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(79毫克，0.23毫莫耳)和氨水(64.4毫克，1.84毫莫耳)加入於30毫升的乙醇中，此混合物在30℃下攪拌1小時，之後，減壓除去溶劑，並用Pre-HPLC純化得到2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(12毫克，產率13%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.91(s,4H),3.21(s,4H),4.20(s,2H),7.48-7.52(t,J =8Hz,1H),7.67(s,2H),7.81-7.97(m,4H),8.31(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+ 。
例136
2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例136 A
2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(70毫克，0.2毫莫耳)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(140.8毫克，1.6毫莫耳)加入30毫升的乙醇中，此混合物在室溫下攪拌1小時，之後，減壓除去溶劑，得到2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(100毫克，產率85%)。LC-MS(ESI)m/z 354[M+1]+ 。
例136B
2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(100毫克，0.28毫莫耳)和氨水(58.8毫克，1.68毫莫耳)加入30毫升的乙醇中，此混合物在30℃下攪拌1小時，之後，減壓除去溶劑，並用Pre-HPLC純化得到2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(10.0毫克，產率11%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.85(s,6H),3.37-3.42(d,J =20Hz,4H),4.36(s,2H),7.48-7.52(t,J =8Hz,1H),7.71-7.97(m,6H),8.35-8.37(d,J =8Hz,1H),8.43(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 339[M+1]+ 。
例137
2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例137A
2-羥基-3-(異菸鹼醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入異菸酸(370毫克，3毫莫耳)中，攪拌迴流此混合物6小時，減壓除去氯化亞碸，真空乾燥剩餘物，得到異菸鹼醯氯。另，將2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(167毫克，1.0毫莫耳)和吡啶(240毫克，3.0毫莫耳)加入於10毫升甲苯中，在室溫下攪拌此混合物30分鐘，然後加入異菸鹼醯氯(420毫克，3.0毫莫耳)，將此混合物加熱到80℃攪拌2小時，之後，用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)並濃縮得到粗產物，利用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：至5：1)得到2-羥基-3-(異菸鹼醯胺基)苯甲酸甲酯固體(210毫克，產率77%)。LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+ 。
例137B
2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
在10毫升甲苯中，加入2-羥基-3-(異菸鹼醯胺基)苯甲酸甲酯(210毫克，0.77毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(400毫克，2毫莫耳)，在攪拌迴流此混合物10小時後，用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體(130毫克，產率66%)。LC-MS(ESI)m/z 255[M+1]+ 。
例137C
2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(130毫克，0.51毫莫耳)加入於15毫升的氨水中，在25℃下攪拌整晚，之後，減壓移除溶劑，得到的粗產物，用pre -HPLC純化得到2-(吡啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺固體(41毫克，產率33%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.56-7.60(t,J =8Hz,3H),7.66-7.69(q,3H),7.99-8.05(q,3H),8.45(s,1H),8.65-8.67(d,J =8Hz,1H),8.83-8.84(d,J =4Hz,1H),9.47(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+ 。
例138
2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例138A
2-羥基-3-(菸鹼醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入菸鹼酸(370毫克，3.0毫莫耳)中，攪拌迴流此混合物6小時，減壓移除氯化亞碸，剩餘物抽真空乾燥得到菸鹼醯氯。另外將2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(167毫克，1.0毫莫耳)和吡啶(240毫克，3.0毫莫耳)加入10毫升甲苯，在室溫下攪拌30分鐘後，再加入先前製得的異菸鹼醯胺基(420毫克，3.0毫莫耳)，此混合物先在室溫下攪拌30分鐘，再加熱到80℃攪拌2小時，此混合物用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到的粗產物，用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：至5：1)得到2-羥基-3-(菸鹼醯胺基)苯甲酸甲酯固體(215毫克，產率79%)。LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+ 。
例138B
2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯將2-羥基-3-(菸鹼醯胺基)苯甲酸甲酯(215毫克，0.79毫莫耳)和4-對甲苯磺酸(400毫克，2.0毫莫耳)加入10毫升甲苯中，此混合物在攪拌迴流10小時，之後，用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，濃縮得到2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體(135毫克，產率67%)；LC-MS(ESI)m/z 255[M+1]+ 。
例138 C
2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(135毫克，0.53毫莫耳)的氨水(15毫升)溶液在25℃下攪拌整晚，減壓除去溶劑，得到的粗產物利用pre -HPLC純化得到2-(吡啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺固體(39毫克，產率31%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50-7.54(t,J =8Hz,1H),7.65-7.69(q,1H),7.85-7.87(d,J =8Hz,1H),7.91-7.93(d,J =8Hz,2H),7.99-8.01(d,J =8Hz,1H),8.64-8.66(d,J =8Hz,1H),8.81-8.82(d,J =4Hz,1H),9.46-9.47(s,J =4Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+ 。
例139
2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例139 A
2-羥基-3-(1H -吲哚-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯
在1H -吲哚-2-羧酸(965毫克，1.2毫莫耳)的DMF(15毫升)溶液中，加入HOBt(740毫克，1.1毫莫耳、DIPEA(1.98克，3.0毫莫耳)和EDCI(1.05克，1.1毫莫耳)，並在室溫下攪拌30分鐘後，加入3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(835毫克，1毫莫耳)，在室溫下攪拌此混合物10小時，之後，加入10毫升的水，並用鹽酸水溶液(1N)將酸鹼度調至pH=3，再用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，收集所有有機層，用飽和碳酸氫鈉和鹵水清洗，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物，再用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1)得到2-羥基-3-(1H -吲哚-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯固體(530毫克，產率26%)。LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+ 。
例139B
2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(1H -吲哚-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(170毫克，0.5毫莫耳)以及單水4-對甲苯磺酸(400毫克，4.0毫莫耳)加入於二甲苯(10毫升)中，攪伴迴流此混合物10小時。用二氯甲烷萃取(100毫升×4)此混合物並濃縮之。然後，將所得的粗產物以管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1)得到2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體(70毫克，產率43%)。LC-MS(ESI)m/z 293[M+1]+ 。
例139C
2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(70毫克，0.24毫莫耳)的10毫升氨水，在35℃下攪拌整晚後，將此懸浮液過濾，得到的固體利用管柱層析法純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯1：1)得到2-(1H -吲哚-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺固體(32毫克，產率51%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.54(s,1H),7.11-7.13(t,J =8Hz,1H),7.26-7.30(t,J =8Hz,1H),7.48-7.54(dd,J 1 =16Hz,J 2 =8Hz,2H),7.70-7.72(d,J =8Hz,1H),7.84-7.86(d,1H),7.88(brs,1H),7.93-7.95(d,J =8Hz,1H),8.01(brs,1H),12.47(brs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 278[M+1]+ 。
例140
2-苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例140A
2-苯基苯并[d ]唑-4-羧酸
將苯甲酸(122毫克，1.0毫莫耳)和3-羥基鄰胺基苯甲酸(153毫克，1.0毫莫耳)加入於PPA(1克)中，此混合物在180℃攪拌2小時後，降至室溫，加入50毫升的水並過濾，濾餅用水清洗後，抽真空乾燥得到2-苯基苯并[d ]唑-4-羧酸。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+ 。
例140B
2-苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺
含2-苯基苯并[d ]唑-4-羧酸的DMF溶液(15毫升)，加入HOBt(148毫克，1.1毫莫耳)、NH4 Cl(54毫克，1.0毫莫耳)、DIPEA(387毫克，3.0毫莫耳)和EDCI(211毫克，1.1毫莫耳)，在25℃下攪拌此混合物10小時後，加入10毫升的水，再加入鹽酸水溶液(1N)將酸鹼度調至pH=3，然後用乙酸乙酯萃取四次(100毫升×4)，收集所有有機層，用飽和碳酸氫鈉和鹵水清洗，濃縮並用真空乾燥。得到的粗產物用pre -HPLC純化，得到2-苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺白色固體(40毫克)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.47-7.56(m,1H),7.63-7.68(m,3H),7.93-8.01(m,3H),8.28-8.30(d,J =8Hz,2H),8.47(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 239[M+1]+ 。
例141
2-苯基苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例141A
2-苯基苯并[d ]唑-7-羧酸
將苯甲酸(122毫克，1毫莫耳)以及2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(167毫克，1.0毫莫耳)加入於PPA(1克)，再將混合物在180℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入水(50毫升)，再過慮之。之後，以水清洗固體剩餘物，再真空乾燥，得到2-苯基苯并[d ]唑-7-羧酸。LC-MS(ESI)m/z240[M+1]+ 。
例141B
2-苯基苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-苯基苯并[d ]唑-7-羧酸溶於DMF(15毫升)，再於溶液中加入HOBt(148毫克，1.1毫莫耳)、NH4 Cl(54毫克，1.0毫莫耳)、DIPEA(387毫克，3.0毫莫耳)以及EDCI(211毫克，1.1毫莫耳)。之後，將混合物在25℃下攪拌10小時。再於所形成的混合物中加入水(10毫升)以及鹽酸溶液(1N)，將pH值調整到3，再以乙酸乙酯萃取4次(100毫升×4)。然後，以飽和的碳酸氫鈉以及鹵水清洗有機相，濃縮，真空乾燥後，再以pre-HPLC純化粗產物，得到2-苯基苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體。(40毫克，產率16% for 2 steps)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.48-7.52(t,J =8Hz,1H),7.62-7.68(m,3H),7.81-7.83(dd,J 1 =8Hz,J 2 =1Hz,1H),7.88-7.92(d,J =8Hz,2H),7.96-7.99(dd,J 1 =8Hz,J 2 =1Hz,1H),8.30-8.33(dd,J 1 =8Hz,J 2 =2Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 239[M+1]+ 。
例142
2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例142A
3-羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入於4-甲氧基苯甲酸(306毫克，2.0毫莫耳)，並將混合物攪拌迴流3小時。之後，減壓蒸發氯化亞碸，再真空乾燥，得到4-甲氧基苯甲醯氯(320毫克)。將3-羥基鄰胺基苯甲酸(167毫克，1.0毫莫耳)以及吡啶(158毫克，2.0毫莫耳)加入於二氯甲烷(10毫升)，再在室溫下攪拌混合物30分鐘。然後，將2 (320毫克，2.0毫莫耳)加入。再在室溫下攪拌混合物整晚並濃縮之。以管柱層析法將剩餘物純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至10：1)以得到3-羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯固體。(178毫克，產率59%)。LC-MS(ESI)m/z 302[M+1]+ 。
例142B
2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯
將3-羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(178毫克，0.66毫莫耳)以及單水4-對甲苯磺酸(400毫克，2.0毫莫耳)加入於甲苯(20毫升)中，再將混合物攪拌迴流24小時。之後，以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至10：1)得到2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯(M+1)+ 。
例142 C
2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺
將2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯(68毫克，0.24毫莫耳)溶於氨水中(10毫升)，於30℃下攪拌整晚。過濾後，再以水清洗濾餅，真空乾燥，得到2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-4-甲醯胺(29毫克，產率45%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ3.88(s,3H),7.17-7.19(d,J =8Hz,1H),7.49(dd,1H),7.94-7.97(m,3H),8.25-8.26(d,J =8Hz,2H),8.49(brs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+ 。
例143
2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例143 A
2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將4-甲氧基苯甲酸(152毫克，1.0毫莫耳)以及2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(167毫克，1.0毫莫耳)加入於PPA(1克)後，將混合物在180℃下攪拌2小時。冷卻到室溫之後，加入水(50毫升)，再過濾，之後，以水清洗濾餅再真空乾燥，得到2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+ 。
例143 B
2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺
將2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯溶於DMF(15毫升)，然後，在此溶液中加入HOBt(148毫克，1.1毫莫耳)、NH4 Cl(54毫克，1.0毫莫耳)、DIPEA(387毫克，3.0毫莫耳)以及EDCI(211毫克，1.1毫莫耳)。接著，將混合物在25℃下攪拌10小時。在所形成的混合物中，加入水(10毫升)以及鹽酸水溶液(1N)將pH值調整為3，然後，以乙酸乙酯萃取4次(100毫升×4)。之後，碳酸氫鈉溶液以及鹵水清洗有機相，再濃縮及真空乾燥。以pre-HPLC純化粗產物後，得到2-(4-甲氧基苯基苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體。(8毫克，2步驟的產率3%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ3.93(s,3H),6.16(s,1H),7.06-7.08(d,J =8Hz,3H),7.47(s,1H),7.90-8.18(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+ 。
例144
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
例144A
2-對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸
將4-甲基苯甲酸(275克，2毫莫耳)以及2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(334毫克，2毫莫耳)加入於the聚磷酸(2.0g)之中。之後，將混合物在180℃加熱2小時後，冷卻，蹈入水中，過濾。再以水清洗濾餅，之後，在50℃減壓乾燥，得到2-苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯以及2-對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸粉狀混合物。之後，將混合物加入於氯化亞碸(10毫升)，再將混合物攪拌迴流2小時。然後，減壓蒸發溶劑，再將剩餘物加入於甲醇(20毫升)之中，並於在室溫下攪拌10分鐘。然後，蒸發溶劑，再將剩餘物溶於乙酸乙酯中，再以水清洗。以硫酸鈉將有機層乾燥後，移除溶劑，得到2-對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸(500毫克)黃色固體。產率：93%。LC-MS(ESI)m/z：268(M+1)+ 。
例144B
2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯
將2-對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸(500毫克，1.86毫莫耳)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(391.6毫克，2.2毫莫耳)與過氧苯甲醯(27.6毫克，0.2毫莫耳)加入於四氯化碳(30毫升)之中，再攪拌迴流混合物整晚。之後，減壓蒸發所形成的混合物，再以管柱層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至20：1)，得到276.8毫克的2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯固體。產率40%。LC-MS(ESI)m/z：347(M+1)+ ,349M+3)+ 。
例144C
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯
將2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯(100毫克，0.29毫莫耳)與二甲胺(26毫克，0.58毫莫耳)加入於乙醇(30毫升)中，並將混合物在30℃下攪拌12小時。之後，減壓蒸發所形成的混合物，得到60毫克的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯。產率：44.5%。LC-MS(ESI)m/z：311(M+1)+ 。
例144D
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺
在2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯(40毫克，0.13毫莫耳)加入氨水(17.2毫克，0.52毫莫耳)，再將混合物於30℃下攪拌1小時。之後，減壓蒸發所形成的混合物，再以pre-HPLC純化，得到2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺(16毫克)。產率41%。LC-MS(ESI)m/z：296(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ2.94(s,6H),4.46(s,2H),7.57-7.58(m,1H),7.75-7.77(m,2H),7.93(brs,1H),8.09(brs,1H),8.43-8.44(m,2H)。
例145
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例145A
甲基5-氟-2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸
依照例144A所述的實驗步驟，但，將2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯替換成3-胺基-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯、甲基5-氟-2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸(產率：79%。LC-MS(ESI)m/z：285(M+1)+ )。
例145B
2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144B所述的實驗步驟，但，將甲基2-對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸替換成甲基5-氟-2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(產率：70%。LC-MS(ESI)m/z：365(M+1)+ ,367(M+3)+ )。例145C
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144C所述的實驗步驟，但，將2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯取代為2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯、2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(產率：70%。LC-MS(ESI)m/z：365(M+1)+ )。
例145D
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-甲醯胺
依照例144D所述的實驗步驟，但，將2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧甲酸酯替換成2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯、2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。產率4.3%。LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,MeOH-d 3)：δ2.17(s,6H),3.49(s,2H),7.57-7.59(d,J =8Hz,2H),7.63-7.69(m,2H),8.31-8.33(m,2H)。
例146
2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例146A
甲基2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸依照例144A所述的實驗步驟，但，將2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯替換成3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯、甲基-2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸(產率：74%。LC-MS(ESI)m/z：268(M+1)+ )。
例146B
2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144B所述的實驗步驟，但，將甲基2-對甲苯基苯并[d ]唑-4-羧酸替換成甲基2-對甲苯基苯并[d ]唑-7-羧酸、2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(產率：77%。LC-MS(ESI)m/z：346(M+1)+ ,348(M+3)+ )。
例146C
2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144C所述的實驗步驟，但，將2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯並將二甲胺替換成甲氧基胺基、2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(產率：65%。LC-MS(ESI)m/z：313(M+1)+ )。
例146D
2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
依照例144D所述的實驗步驟，但，將2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯、2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：22%。LC-MS(ESI)m/z：298(M+1)+ 。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ3.37(s,3H),4.02-4.03(d,J =5.6Hz,2H),7.09-7.12(t,J =6Hz,1H),7.47-7.51(t,J =8Hz,1H),7.60-7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.80-7.82(d,J =7.2Hz,1H),7.87-7.91(d,J =14.4Hz,2H),7.95-7.97(d,J =8Hz,1H),8.25-8.27(d,J =8Hz,2H)。
例147
2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例147A
2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144 C所述的實驗步驟，但，將2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯並且將二甲胺替換成甲氧基(甲基)胺、2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(產率：65%。LC-MS(ESI)m/z：327(M+1)+ )。
例147B
2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
依照例144 D所述的實驗步驟，但，將2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯、2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：24%。LC-MS(ESI)m/z：312(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ2.60(s,3H),3.30(s,3H),3.86(s,2H),7.47-7.51(t,J =7.8Hz,1H),7.59-7.61(d,J =8.4Hz,2H),7.80-7.82(dd,J 1=8Hz,J 2=1Hz,1H),7.88-7.91(d,J =13.6Hz,2H),7.95-7.97(dd,J 1=8Hz,J 2=1Hz,1H),8.26-8.28(d,J =8Hz,2H)。
例148
5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例148A
5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144C所述的實驗步驟，但，將2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯，並且將二甲胺替換成甲氧基胺、5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。(產率：87%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ )。
例148B
5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
依照例144D所述的實驗步驟，但，將2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯、5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率34%。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ3.37(s,3H),4.02-4.03(d,J =5.6Hz,2H),7.09-7.12(t，J =5.8Hz,1H),7.58-7.63(m,3H),7.87-7.90(dd,J 1 =8Hz,J 2 =2.4Hz,1H,),8.00(s,2H),8.23-8.26(d,J =8.4Hz,2H)。
例149
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例149A
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
依照例144C所述的實驗步驟，但，將2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯，並且將二甲胺替換成甲氧基(甲基)胺基、5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(產率：84%。LC-MS(ESI)m/z：345(M+1)+ )。
例149B
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
依照例144D所述的實驗步驟，但，將2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-羧酸甲酯替換成5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯、5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：53%。LC-MS(ESI)m/z：330(M+1)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.60(s,3H),3.29(s,3H),3.87(s,2H),7.59-7.62(m,3H),7.88-7.90(dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =2.8Hz,1H),8.00(s,2H),8.25-8.27(d,J =8.4Hz,2H)。
例150
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例150A
1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸
將吡咯烷-2-羧酸(1.15克，10毫莫耳)溶於水(20毫升)，並在所形成的溶液中加入氫氧化鈉(1.6克，40毫莫耳)。然後，在0℃下，滴入苄基氧基羰基氯(2.02克，12毫莫耳)。再將混合物於0℃下攪拌2小時。之後，以5N鹽酸處理所形成的混合物，將pH值調整到6，再以乙酸乙酯萃取，然後，減壓移除溶劑，真空乾燥，得到2.0克的1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸。
例150B
2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
攪拌2.0克的化合物1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(1.0克，4.01毫莫耳)溶於無水的二氯甲烷(10毫升)所形成的溶液，於0℃下，滴入氯化亞碸(0.573克，4.81毫莫耳)。之後，在室溫下將溶液攪拌整晚。然後，在真空下移除溶劑，得到2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。
例150C
2-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
攪拌3-胺基-2-羥基苯甲酸乙酯(0.601克，3.6毫莫耳)以及吡啶(0.633克，8毫莫耳)溶於無水的二氯甲烷(20毫升)所形成的溶液，滴入2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.12克，4毫莫耳)的無水二氯甲烷(5毫升)溶液。之後，將混合物在室溫下攪拌整晚。再以二氯甲烷稀釋混合物，然後，以水清洗3次(30毫升×3)，1N的鹽酸清洗3次(30毫升×3)，並以鹵水(30毫升)清洗，之後，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到2-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.43g)。LC-MS(ESI)m/z：399(M+1)+ 。
例150D
2-(1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(400毫克，1毫莫耳)溶於三氯化磷醯(5毫升)所形成的混合物加熱迴流40分鐘。之後，將反應後混合物冷卻到室溫，再倒入水(100毫升)中，小心地用力攪拌，然後，以乙酸乙酯萃取3次(50毫升×3)。之後，以過量的無水硫酸鈉乾燥所收集的有機相，再濃縮，得到粗產物。之後，粗產物利用層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=30：1至8：1)，得到2-(1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(170毫克，產率45%)。LC-MS(ESI)m/z：381(M+1)+ 。
例150E
2-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
攪拌2-(1-(苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(150毫克，0.394毫莫耳)溶於甲醇(8毫升)所形成的溶液，在0℃下加入氨水(6毫升)。之後，在室溫下攪拌混合物整晚。之後，真空移除甲醇，並以水(100毫升)稀釋剩餘物後，在以乙酸乙酯萃取3次(50毫升×3)。其後，以鹵水清洗所收集的有機相，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物。然後，粗產物利用層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至1：1)，得到2-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(68毫克，產率42%)。LC-MS(ESI)m/z：366(M+1)+ 。
例150F
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(68毫克，0.19毫莫耳)、10% Pd/C(20毫克)溶於甲醇(30毫升)所形成的混合物在室溫且大於1大氣壓的氫氣中攪拌2小時。然後，將混合溶液過濾，再將濾液減壓蒸發。之後，以pre -HPLC將剩餘物純化，得到6毫克的2-(吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率13%。LC-MS(ESI)m/z：232(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.24(brs,1H),1.97(m,2H),2.21(m,1H),2.35(m,1H),3.12(m,1H),3.22(m,1H),4.58(m,1H),5.99(brs,1H),7.03(brs,1H),7.43-7.47(t,J =8Hz,1H),7.85-7.87(d,J =8Hz 1H),8.08-8.09(d,J =7.6Hz,1H)。
例151
2-(哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例151A＆B
A：苄基-4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(benzyl-4-(2-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate)
B：4-(2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-甲醯胺基)-6-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1,4-二羧酸1-苄酯
在哌啶-4-羧酸(1.3克，10毫莫耳)的水(20毫升)溶液中加入氫氧化鈉(1.6克，40毫莫耳)。然後，在0℃下滴入苄基氧基羰基氯(2.02克，12毫莫耳)。接著，將混合物在0℃攪拌2小時。之後，以5N鹽酸處理所形成的混合物，將pH值調整到6，再以乙酸乙酯萃取，然後，減壓移除溶劑，再真空乾燥，得到2.2克的粗產物1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-羧酸。在0℃下，攪拌粗產物1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-羧酸(1.05克，4毫莫耳)溶於無水的二氯甲烷(10毫升)所形成溶液，滴入氯化亞碸(0.573克，4.81毫莫耳)。之後，在室溫下將溶液攪拌整晚。在真空下移除溶劑，得到粗產物苄基-4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯((benzyl-4-(chlorocarbonyl)piperidine-1-carboxylate))。攪拌3-胺基-2-羥基苯甲酸乙酯(0.501克，3.0毫莫耳)以及三乙胺(0.455克，4.5毫莫耳)溶於無水的二氯甲烷(20毫升)所形成的溶液，並在0℃下滴入粗產物苄基-4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯((benzyl-4-(chlorocarbonyl)piperidine-1-carboxylate))(1.014克，3.6毫莫耳)的無水二氯甲烷(5毫升)的溶液。之後，在室溫下攪拌混合物整晚。其後，以二氯甲烷稀釋混合物，再以水清洗3次(30毫升×3)，並以鹵水(30毫升)清洗，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物。之後，再以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=30：1至5：1)粗產物，得到苄基-4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(0.25克，產率20%；LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+ )以及4-(2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-甲醯胺基)-6-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1,4-二羧酸1-苄基酯(1.0克，產率51%；LC-MS(ESI)m/z：658(M+1)+ )。
例151C
2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將苄基4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(400毫克，0.61毫莫耳)溶於丙酸(5毫升)所形成的混合物加熱迴流4天。接著，以水(50毫升)稀釋混合物，再以碳酸氫鈉中性化，之後，以乙酸乙酯萃取3次(50毫升×3)。之後，以鹵水清洗所收集的有機層，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物之後，再以pre-HPLC純化粗產物，得到2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(102毫克)黃色油狀物。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+ 。
例151D
4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯
將2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(102毫克，0.26毫莫耳)加入於甲醇(5毫升)和氨水(10毫升)的混合物中，並在室溫下攪拌混合物整晚。然後，將固體過濾，得到98毫克的固體4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+ 。
例151E
2-(哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(98毫克，0.26毫莫耳)與10% Pd/C(20毫克)溶於甲醇(30毫升)，並將所形成的混合物在室溫大於1大氣壓的氫氣中攪拌2小時。接著，將混合物過濾，再減壓蒸發。之後，剩餘物利用pre -HPLC純化，得到21毫克的2-(哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺固體。產率33%。LCMS (ESI) m/z：246(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ1.24(brs,1H),1.71-1.74(m,2H),2.03-2.06(d,J=12Hz,2H),2.64(t,2H),3.01-3.04(t,2H),3.14(t,1H),7.41(t,J =7.2Hz,1H)，7.72(d,J =7.2Hz，1H),7.72(brs,1H),7.78(brs，1H)，7.85(d，J =7.2Hz，1H)。
例152
2-(氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例152A
1-(苄基氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸
在氮雜環丁烷-3-羧酸(1克，10毫莫耳)的四氫呋喃/水(50毫升：50毫升)的溶液中加入NaHCO3 (2.05克，25毫莫耳)。然後，於0℃下滴入苄基氧基羰基氯(2.02克，12毫莫耳)。接著，在室溫下攪拌混合物整晚。然後，減壓移除溶劑，並將pH值調整為2，接著，以乙酸乙酯萃取，再將剩餘物真空乾燥，得到2.4克的粗產物1-(苄基氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸。
例152B
3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯
將1-(苄基氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(2.4克)溶於二氯甲烷(15毫升)，再於溶液中加入1-羥基苯并三唑(1.48毫克，11毫莫耳)、二異丙基乙胺(4克，30毫莫耳)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺((1-ethly-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloric))(2克，11毫莫耳)。接著，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然後，加入3-胺基-2-羥基苯甲酸乙酯(700毫克，4毫莫耳)。再在室溫下攪拌混合物2小時。再於所形成的混合物中加入水(10毫升)以及鹽酸(1N)，將pH值調整到3，之後，再以乙酸乙酯(100毫升)萃取4次。然後，以飽和的碳酸氫鈉和鹵水清洗有機相，濃縮後，再以硫酸鈉乾燥，得到粗產物後，再以管柱層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1)，以得到820毫克的3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯。產率52%。LC-MS(ESI)m/z：385(M+1)+ 。
例152C
2-(1-(苄基氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(820毫克，2.13毫莫耳)溶於丙酸(20毫升)所形成的混合物攪拌迴流2天。然後，利用碳酸氫鈉將混合物的pH值調整到7。之後，以乙酸乙酯萃取混合物。之後，以碳酸氫鈉以及鹵水清洗萃取物，再以硫酸鈉乾燥，再真空移除剩餘物，得到粗產物再以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得到280毫克的2-(1-(苄基氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。產率39%。LC-MS(ESI)m/z：367(M+1)+ 。
例152D
3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯
將2-(1-(苄基氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(280毫克，0.76毫莫耳)加入於氨水中(10毫升)，並將混合物在35℃攪拌整晚。然後，將固體過濾，得到160毫克的3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯。產率60%。LC-MS(ESI)m/z：352(M+1)+ 。
例152E
2-(氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(160毫克，0.45毫莫耳)溶於10% Pd/C(20毫克)的甲醇(30毫升)溶液中，並將所形成的混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物過濾，再減壓蒸發。剩餘物利用pre -HPLC純化，得到6毫克的2-(氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。LC-MS(ESI)m/z：218(M+1)+ 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.84(brs,1H),3.39(t,3H),4.11(t,3H),4.21(m,1H),6.12(brs,1H),6.96(brs,1H),7.39(t,J =8Hz,1H),7.81(d,J =8Hz,1H),8.01(d,J =8Hz,1H)。
例153
2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例153A
1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-羧酸
將哌啶-3-羧酸(1.3克，10毫莫耳)溶於水(20毫升)，並在所形成的溶液中加入氫氧化鈉(1.6克，40毫莫耳)。然後，在0℃下滴入苄基氧基羰基氯(2.02克，12毫莫耳)。接著，將混合物在0℃攪拌2小時。之後，以5N鹽酸與所形成的混合物反應，將pH值調整到6，再以乙酸乙酯萃取，減壓移除溶劑後，再真空乾燥，得到2.2克的固體1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-羧酸。LC-MS(ESI)m/z：264(M+1)+ 。
例153 B
苄基-3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯((benzyl-3-(chlorocarbonyl)piperidine-1-carboxylate))
將1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-羧酸(1.05克，4毫莫耳)溶於無水的二氯甲烷(10毫升)，攪拌所形成的溶液，並在0℃下滴入氯化亞碸(0.573克，4.81毫莫耳)。之後，在室溫下將溶液攪拌整晚。其後，在真空下移除溶劑，得到苄基-3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯。
例153 C
苄基-3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯((benzyl-3-(chlorocarbonyl)piperidine-1-carboxylate))
將-3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.85克，3毫莫耳)與3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.6克，3.6毫莫耳)加入於無水二氯甲烷(20毫升)之中，並在室溫下攪拌混合物整晚。以二氯甲烷(100毫升)萃取混合物4次，以無水硫酸鈉乾燥有機相，再減壓蒸發，得到1.2克的苄基-3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯。產率：97%。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+ 。
例153D
2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將苄基-3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(210毫克，0.5毫莫耳)溶於丙酸(20毫升)所形成的混合物加熱迴流4天。之後，以水(50毫升)稀釋混合物，再以碳酸氫鈉中性化，然後，以乙酸乙酯萃取3次(50毫升×3)。收集有機層後，以過量的硫酸鈉乾燥並濃縮之，得到180毫克的2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。產率：91%。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+ 。
例153E
3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯
將2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(180毫克，0.46毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(20毫升)中，再將混合物在室溫下攪拌2天。然後，將混合物減壓蒸發，再以乙酸乙酯萃取4次(100毫升×4)，之後，以無水硫酸鈉乾燥有機相，再減壓蒸發，得到100毫克的3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯。產率：57%。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+ 。
例153F
2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(100毫克，0.26毫莫耳)與10% Pd/C(20毫克)溶於甲醇(30毫升)後，將所形成的溶液在室溫下大於1大氣壓的氫氣中攪拌2小時。之後，將混合物減壓蒸發，再以pre-HPLC純化，得到16毫克的2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺固體。產率25%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ1.50-1.53(m,1H),1.65-1.67(m,1H),1.81-1.84(m,1H),2.16-2.19(m,1H),2.50-2.54(m,1H),2.81-2.90(m,2H),3.07-3.12(m,1H),3.28-3.31(m,1H),7.39-7.43(t,J =8.0Hz,1H),7.72-7.78(m,3H),7.83-7.85(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z：246(M+1)+ 。
例154
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例154A
1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
將2-甲基2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯(3.1克,10.8毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)和水(20毫升)的混合物中，再於所形成的溶液中加入單水氫氧化鋰(0.9克，21.6毫莫耳)。之後，將混合物在30℃攪拌3小時。之後，將所形成的混合物與5N鹽酸反應，使其pH值調整為2之後，過濾，用水清洗，之後，在45℃真空乾燥，得到1.9克的1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸。產率：67%。LC-MS(ESI)m/z：264(M+1)+ 。
例154B
2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯
將1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(1.0克，3.8毫莫耳)溶於無水的二氯甲烷(10毫升)後，在0℃下攪拌所形成的溶液並滴入氯化亞碸(0.54克，4.56毫莫耳)。之後，在室溫下將溶液攪拌整晚。在真空下移除溶劑，得到2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯。
例154C
2-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯
在3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.576克，3.45毫莫耳)與吡啶(0.546克，6.9毫莫耳)的無水二氯甲烷(20毫升)所形成的混合物中，滴入於2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.07克，3.8毫莫耳)的無水二氯甲烷(5毫升)溶液。之後，在室溫下攪拌混合物整晚。之後，移除溶劑並以矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至25：1)純化，得到黃色油狀物2-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1克，產率66%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ1.53-1.58(m,3H),1.88-1.91(m,3H),1.28(brs,1H),3.53-3.65(m,2H),3.92(s,3H),5.02-5.15(m,2H),6.92-6.96(m,1H),7.16-7.34(m,5H),7.55-7.57(d,J =7.8Hz,1H),7.88-8.12(m,1H),8.72-8.89(d,1H),10.82(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+ 。
例154D
2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(550毫克，1.33毫莫耳)溶於無水甲苯(10毫升)，再於所形成的混合物中加入無水吡啶(0.583毫升，7.3毫莫耳)，接著，再加入氯化亞碸(0.39毫升，7.3毫莫耳)。之後，以6小時將混合物加熱到110℃。其後，將混合物冷卻到室溫，再倒入冰水(100毫升)中，小心地用力攪拌，再以乙酸乙酯(50毫升)萃取3次。之後，以飽和的碳酸氫鈉溶液以及鹵水清洗有機相，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物。之後，粗產物利用層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=30：1至8：1)純化，得到2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯(164毫克，產率32%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.63(s,3H)2.02-2.05(m,2H),2.14-2.16(m,1H),2.40-2.44(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.94(s,3H),4.71-4.73(d,J =9.6Hz,1H),5.06-5.09(m,2H),6.79-6.81(d,J =6Hz,1H),6.89-6.92(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.33-7.37(m,3H),7.80-7.95(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+ 。
例154E
2-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯
將2-(1-(苄基氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯(150毫克，0.42毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(10毫升)中，並在室溫下攪拌混合物2天。將溶劑蒸發後得到2-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯的白色油狀物(144毫克，產率：90%)。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+ 。
例154F
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(144毫克，0.37毫莫耳)與10% Pd/C(20毫克)溶於甲醇(10毫升)後，將所形成之溶液在室溫大於1大氣壓的氫氣中攪拌3小時。然後，將混合物過濾，並將濾液減壓蒸發。剩餘物利用快速的層析法純化，得到40毫克的黃色油壯物2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率43%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ1.58(s,3H),1.76-1.87(m,3H),2.47-2.49(m,1H),2.86-2.91(m,1H),2.97-3.02(m,1H),7.41-7.44(t,J =6.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.74-7.76(d,J =5.6Hz,1H),7.82(s,1H),8.85-8.87(d,J =6.4Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z：246(M+1)+ 。
例155
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例155A
4-(吡啶-2-基)苯甲酸
將4-二羥硼基苯甲酸(1.66克，10毫莫耳)與2-溴吡啶(1.72克，11毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)中，再於溶液中加入碳酸鉀(5.5克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(400毫克，0.37毫莫耳)。之後，在混合物中通入氮氣除氣。再將混合物攪拌迴流24小時。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。之後，以鹽酸(1M)將水相的pH值調整為4，過濾後，再以水清洗，真空乾燥剩餘物，得到1.81克的白色固體4-(吡啶-2-基)苯甲酸。產率：91%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ 。
例155B
2-羥基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入於4-(吡啶-2-基)苯甲酸(1.8克，9毫莫耳)，並將混合物攪拌迴流整晚。之後，減壓蒸發溶劑，真空乾燥剩餘物，得到粗產物4-(吡啶-2-基)苯甲醯氯。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(1克，6毫莫耳)與吡啶(480毫克，6毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)之中，再於0℃下在溶液中分批加入粗產物4-(吡啶-2-基)苯甲醯氯(1.3克，6毫莫耳)，再於70℃攪拌4小時。之後，再以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)，再以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相，以無水硫酸鈉乾燥，再減壓蒸發，得到黃色固體2-羥基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.6克，產率76%)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。(M+1)+ 。
例155C
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.04克，3毫莫耳)與單水4-對甲苯磺酸(1.2克，6毫莫耳)加入於甲苯(20毫升)中，並將混合物攪拌迴流2天。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至10：1)，得到170毫克的個體2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。產率：17%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例155D
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(170毫克，0.5毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到110毫克的個體2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：69%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.43-7.45(m,1H),7.50-7.53(t,J =7.6Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),7.89(brs,1H),7.95-8.01(m,3H)；8.12-8.14(d,J =8.0Hz,1H)；8.36-8.44(q,3H)；8.74-8.75(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例156
2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(100毫克，0.3毫莫耳)以及氧化鉑(1V)單水合物(55毫克)溶於甲醇(20毫升)，再於50℃下通入20大氣壓的氫氣24小時。然後，將混合物過濾並將pH值調整到9。之後，真空移除溶劑，再以pre-HPLC將粗產物純化，得到7毫克的2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：7%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.23(s,1H),1.56-1.70(m,4H),1.87(brs,2H),2.88-2.91(m,1H),4.02-4.04(m,1H)；7.48-7.52(m,1H)；7.72-7.74(m,2H)；7.82-7.98(m,4H)；8.30-8.32(d,J =7.2Hz,2H)；LC-MS(m/z)316(M+1)+ 。
例157
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例157A
4-(吡啶-3-基)苯甲酸
將4-二羥硼基苯甲酸(1.66克，10毫莫耳)與3-溴吡啶(1.72克，11毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)，再於溶液中加入碳酸鉀(5.5克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(400毫克，0.37毫莫耳)。之後，在混合物中通入氮氣除氣。再將混合物攪拌迴流24小時。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。以(1M)的鹽酸將水相的pH值調整為3，過濾後，再以水清洗，真空乾燥剩餘物，得到1.7克的白色固體4-(吡啶-3-基)苯甲酸。產率：85%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ 。
例157B
2-羥基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將4-溴-2-氟苯甲酸(30克，0.14莫耳)溶於甲醇，加入數滴的硫酸。將反應物迴流20小時。將反應混合物冷卻後蒸發，以乙酸乙酯與飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取剩餘物。之後，分離有機層，再以鹵水清洗後，以過量的硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發，得到4-溴-氟苯甲酸甲酯(20.7克，產率64%)白色固體。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：3.85(s,3H),7.55-7.58(m,1H),7.70-7.73(m,1H),7.79-7.83(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z：233(M+1)+ ,235(M+3)+ 。
例157C
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.04克，3毫莫耳)與4-對甲苯磺酸(1.2克，6毫莫耳)加入於甲苯(20毫升)中，將混合物攪拌迴流2天。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至10：1)，得到150毫克的2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。產率：15%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.02(s,3H),7.55-7.59(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.04-8.06(d,J =8.0Hz,2H),8.13-8.15(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.33-8.35(d,J =8.2Hz,2H),8.65-8.66(m,1H),9.03-9.04(d,J =2.0Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例157D
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑le-7-羧酸甲酯(150毫克，0.45毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到120毫克的2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：84%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.52-7.58(m,2H),7.83-8.05(m,6H),8.21-8.23(m,1H),8.42-8.44(d,J =8Hz,2H),8.64-8.66(m,1H)；9.03-9.04(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例158
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(100毫克，0.35毫莫耳)與氧化鉑(IV)單水合物(55毫克)溶於甲醇(20毫升)，再於50℃下通入20大氣壓的氫氣24小時。然後，將混合物過濾後，再將pH值調整到9。之後，真空移除溶劑。再以pre-HPLC純化粗產物，得到11毫克的2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。產率：11%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.45(s,3H),1.74-1.77(m,2H),1.89-1.96(m,2H),2.87-2.90(m,1H),3.06-3.09(m,2H),7.85-7.90(brs,2H),7.94-7.96(d,J =8.0Hz,2H),8.26-8.28(d,J =8.2Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例159
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例159A
4-(吡啶-4-基)苯甲酸
將4-二羥硼基苯甲酸(1.66克，10毫莫耳)與4-溴吡啶(1.72克，11毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)，再於溶液中加入碳酸鉀(5.5克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(400毫克，0.37毫莫耳)。之後，在混合物中通入氮氣除氣。再將混合物於100℃攪拌24小時。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。以鹽酸(1M)將水相的pH值調整為3，過濾後，再以水清洗，真空乾燥剩餘物，得到1.8克的白色固體4-(吡啶-4-基)苯甲酸。產率：90%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ 。
例159B
2-羥基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入於4-(吡啶-4-基)苯甲酸(1.6克，8毫莫耳)，並將混合物攪拌迴流整晚。之後，減壓蒸發溶劑，再將剩餘物真空乾燥，得到4-(吡啶-3-基)苯甲醯氯。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(1克，6毫莫耳)與吡啶(480毫克，6毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)，在於0℃下在溶液中分批加入4-(吡啶-3-基)苯甲醯氯(1.3克，6毫莫耳)，再於70℃攪拌4小時。接著，以乙酸乙酯萃取所形成的混合4次(100毫升×4)，再以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相，以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓蒸發，得到2-羥基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯黃色固體(1.5克，產率71%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.00(s,3H),6.97-7.01(t,J =8.2Hz,1H),7.57-7.63(m,3H),7.78-7.80(d,J =8.0Hz,2H),8.05-8.07(d,J =8.8Hz,2H),8.67-8.78(m,4H),11.44(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例159C
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.04克，3毫莫耳)溶於丙酸(50毫升)所形成的混合物攪拌迴流3天。然後，以碳酸氫鈉將混合物的pH值調整為7。之後，乙酸乙酯萃取混合物。再以飽和的碳酸氫鈉以及鹵水清洗有機相後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑。以層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至5：1)純化粗產物，得到160毫克的2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲酯固體。產率：16%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例159D
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(160毫克，0.5毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到140毫克的固體的2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：90%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50-7.54(t,J =8Hz,1H),7.83-7.86(m,2H),7.89-7.96(brs,2H),7.99-8.01(d,J =7.6Hz,2H),8.08-8.10(d,J =8.4Hz,2H)；8.44-8.46(d,J =8.4Hz,2H)；8.71-8.72(d,J =4.4Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例160
2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(135毫克，0.43毫莫耳)與氧化鉑(IV)單水合物(70毫克)溶於甲醇(20毫升)中，在於50℃在溶液中通入20大氣壓的氫氣24小時。然後，將混合物過濾，並將其pH值調整為9。之後，真空移除溶劑，再以層析法純化(二氯甲烷：甲醇=8：1)粗產物，得到固體。之後，以鹽酸將固體酸化，得到4.6毫克的2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：3%。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD-d 4 )δ1.89(m,2H),2.03(m,2H),2.95(m,1H),3.09-3.12(m,2H),3.43-3.46(m,2H),7.40-7.46(m,3H),7.81(t,J =8.4Hz,2H),8.21(d,J =8.0Hz,2H)。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例161
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例161 A
3-(吡啶-2-基)苯甲酸
將3-羧基苯硼酸(1.66克，10毫莫耳)與2-溴吡啶(1.72克，11毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)中，在於溶液中加入碳酸鉀(5.5克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(400毫克，0.37毫莫耳)。接著，在混合物中通入氮氣除氣。再將混合物在100℃攪拌24小時。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。然後，以(1M)的鹽酸將水相的pH值調整為3，過濾後，以水清洗。之後，真空乾燥剩餘物，得到1.69克的白色固體3-(吡啶-2-基)苯甲酸。產率：85%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ 。
例161 B
2-羥基-3-(3-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入於3-(吡啶-2-基)苯甲酸(1.69克，8.5毫莫耳)，並將混合物攪拌迴流整晚。然後，減壓蒸發溶劑，再將剩餘物真空乾燥，得到1.66克的3-(吡啶-2-基)苯甲醯氯粗產物。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.84克，5毫莫耳)與吡啶(790毫克，10毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)，在於0℃下於溶液中分批加入粗產物3-(吡啶-2-基)苯甲醯氯(1.6克，7.37毫莫耳)，再於70℃攪拌4小時。接著，再以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)，接著，再以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相，再以無水硫酸鈉乾燥，再減壓蒸發得到黃色固體2-羥基-3-(3-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.48克，產率85%)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例161C
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(3-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.4克，4毫莫耳)與4-對甲苯磺酸(1.9克，10毫莫耳)加入於甲苯(30毫升)之中，並將混合物攪拌迴流2天。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至10：1)，得到264毫克的2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。產率：20%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例161D
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(150毫克，0.43毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到100毫克的2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：74%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44-7.47(t,J =5.2Hz,1H),7.50-7.54(t,J =8.0Hz,1H),7.76-7.88(m,3H),7.96-8.01(m,3H),8.12-8.14(d,J =7.6Hz,1H)；8.35-8.39(t,J =8.0Hz,2H)；8.76-8.77(d,J =2.8Hz,1H)；9.01(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例162
2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(90毫克，0.28毫莫耳)以及氧化鉑(IV)單水合物(45毫克)溶於甲醇(20毫升)，在50℃通入20大氣壓的氫氣24小時。然後，將混合物過濾並將pH值調整到9。真空移除溶劑，粗產物以層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=1：1)。30毫克的2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：33%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.35-1.38(m,1H),1.45-1.47(m,2H),1.58-1.60(m,1H),1.75-1.82(m,2H)；2.68-2.69(m,1H)；3.08-3.10(d,J =9.6Hz,1H)；3.66-3.69(m,1H)；7.48-7.50(t,J =6.0Hz,1H),7.55-7.58(d,J =6.4Hz,1H),7.63-7.64(d,J =5.6Hz,1H)；7.79-7.81(m,1H)；7.86(brs,1H)；7.94(brs,1H)；7.95-7.97(m,1H)；8.16-8.18(m,1H)；8.302(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：322(M+1)+ .
例163
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例163A
3-(吡啶-3-基)苯甲酸
將3-羧基苯硼酸(1.5克，9毫莫耳)以及3-溴吡啶(1.5克，9.9毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)中，再於溶液中加入碳酸鉀(5.5克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(400毫克，0.37毫莫耳)，並將混合物攪拌迴流整晚。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。以(1M)鹽酸將水相的pH值調整為3，過濾後，以水清洗。之後，真空乾燥剩餘物，得到1.5克的3-(吡啶-3-基)苯甲酸。產率：83%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ 。
例163B
2-羥基-3-(3-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入於3-(吡啶-3-基)苯甲酸(1.5克，7.5毫莫耳)，並將混合物攪拌迴流整晚。之後，減壓蒸發溶劑，在將剩餘物真空乾燥，得到1.5克的粗產物3-(吡啶-3-基)苯甲醯氯。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(950毫克，5.8毫莫耳)與吡啶(480毫克，6毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)，並於0℃在所形成的溶液中分批加入3-(吡啶-3-基)苯甲醯氯(1.5克，7毫莫耳)，然後，在70℃攪拌4小時。之後，再以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)，接著，以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相，再以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發，得到2-羥基-3-(3-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯黃色固體(1.8克，產率85%)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例163C
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(3-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(0.9克，2.5毫莫耳)與單水4-對甲苯磺酸(1克，5毫莫耳)加入於甲苯(20毫升)之中，並將混合物攪拌迴流2天。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至10：1)，得到130毫克的2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。產率：15%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例163D
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(130毫克，0.24毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到110毫克的2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：88%。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.53(t,1H),7.81(t,1H),7.85-7-87(m,3H),7.91(brs,1H),7.98(brs,1H),8.01(d,J =6.4Hz,1H),8.09(d,J =6.4Hz,1H),8.41(d,1H),8.66(s,1H),8.72(d,1H)。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例164
2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑1e-7-甲醯胺
將2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(110毫克，0.35毫莫耳)與氧化鉑(IV)單水合物(55毫克)溶於甲醇(20毫升)，於50℃下在所形成的溶液中通入20大氣壓的氫氣24小時。然後，將混合物過濾，並將pH調整為9。之後，真空移除溶劑，再以層析法純化(二氯甲烷/甲醇=9：1)粗產物，得到固體。再以鹽酸將固體酸化，再以乙酸乙酯清洗。其後，真空移除溶劑，得到11毫克的2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑le-7-甲醯胺。產率：10%。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.93-1.97(m,2H),2.12-2.14(m,2H),3.07-3.27(m,3H),3.51(t,2H),7.53(t,1H)；7.60-7.63(m,2H),7.91(d,J =6.4Hz,1H)；7.94(d,J=6.4Hz,1H)；8.26-8.29(d,J=3.2Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z：321(M+1)+ 。
例165
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例165A
3-(吡啶-4-基)苯甲酸
將3-羧基苯硼酸(1.5克，9毫莫耳)與4-溴吡啶(1.5克，9.9毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)，再於溶液中加入碳酸鉀(5.5克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(400毫克，0.37毫莫耳)。接著，將混合物攪拌迴流整晚。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。以鹽酸(1M)將水相的pH值調整為3，過濾後，再以水清洗。然後，真空乾燥剩餘物，得到1.5克的3-(吡啶-4-基)苯甲酸。產率：83%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ 。
例165B
2-羥基-3-(3-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
將氯化亞碸(10毫升)加入於3-(吡啶-4-基)苯甲酸(1.5克，7.5毫莫耳)，之後，將混合物攪拌迴流整晚。其後，減壓蒸發溶劑，再將剩餘物真空乾燥，得到1.5克的粗產物3-(吡啶-4-基)苯甲醯氯。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(950克，5.8毫莫耳)與吡啶(480毫克，6毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)，再於0℃在溶液中分批加入粗產物3-(吡啶-4-基)苯甲醯氯(1.5克，7毫莫耳)，然後，在70℃攪拌4小時。再以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)，之後，以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相，再減壓蒸發，得到2-羥基-3-(3-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯黃色固體(1.8克，產率85%)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例165C
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(3-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(0.9克，5毫莫耳)的丙酸(50毫升)混合物攪拌迴流3天。然後，以碳酸氫鈉將混合物的pH值調整到7。接著，以乙酸乙酯萃取混合物。之後，以飽和的碳酸氫鈉以及鹵水清洗有機相，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑。粗產物以層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得到240毫克的2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。產率28%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例165D
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(130毫克，0.24毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到110毫克的2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：88%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52-7.54(t,J =6.0Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),7.77-7.80(t,J =6.0Hz,1H),7.86-7.88(dd,J =6.4Hz,0.8Hz,1H),7.92(brs,1H),7.98(brs,1H),8.00-8.03(m,2H),8.22-8.24(m,1H),8.36-8.38(d,J =6.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.65-8.67(m,1H),9.03-9.04(d,J =1.6Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
例166
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(110毫克，0.35毫莫耳)與氧化鉑(IV)單水合物溶於甲醇，再50℃下通入20大氣壓的氫氣24小時。然後，將混合物過濾，將pH值調整為9。之後，真空移除溶劑，再以層析法純化(二氯甲烷：甲醇=9：1)粗產物，得到固體。再以鹽酸將固體酸化，得到24毫克的2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：21%。1 HNMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ1.96(m,5H),3.03(m,4H),7.51(m,2H),7.62(t,1H),7.81(d,J =6.4Hz,1H),7.83(brs,1H),7.94(brs,1H),7.97(d,J =6.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.19(d,J =6.4Hz,1H),8.85(brs,1H),9.02(brs,1H)。LC-MS(ESI)m/z：322(M+1)+ 。
例167 2-((1-(2-二甲基胺基)乙醯基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺 例167A 苄基-3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯((benzyl-3-(2-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate))
將3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸苄酯(500毫克，3毫莫耳)與3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(1.014克，3.6毫莫耳)加入於無水二氯甲烷(20毫升)，並在室溫下攪拌混合物整晚。萃取混合物以二氯甲烷(100毫升×4)，以無水硫酸鈉將有機相乾燥，再減壓蒸發，得到1.2克的苄基-3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯。產率：97%。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+ 。
例167B 2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將苄基-3-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(400毫克，0.98毫莫耳)溶於丙酸(20毫升)所形成的溶液加熱迴流4天。再以水(50毫升)稀釋混合物，再以碳酸氫鈉中性化，然後，以乙酸乙酯萃取3次(50毫升×3)，收集有機相，再以過量的硫酸鈉乾燥並濃縮之，得到360毫克的2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸 甲酯。產率：89%。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+ 。
例167C 3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯
將2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(360毫克，0.92毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(10毫升)之中，並在室溫下攪拌混合物整晚。然後，將混合物減壓蒸發，再以乙酸乙酯(100毫升)萃取4次，接著，再以無水硫酸鈉乾燥有機相，再減壓蒸發，得到200毫克的3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯。產率：26%。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+ 。
例167D 2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將3-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(200毫克，0.27毫莫耳)、10% Pd/C(40毫克)溶於甲醇(30毫升)的混合物在室溫大於1大氣壓的氫氣中攪拌2小時。然後，將混合物過濾並蒸發，得到160毫克的2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺的固體。產率24%。LC-MS(ESI)m/z：246(M+1)+ 。
例167E 2-(1-(2-二甲基胺基)乙醯基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(160毫克，1.2毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(82.4毫克，0.61毫莫耳)、1-羥基苯并三唑(82毫克，0.61毫莫耳)、三乙胺(117毫克，0.61毫莫耳)、2-(二甲基胺基)醋酸(83毫克，0.61毫莫耳)的混合物加入於50毫升的二氯甲烷之中並在室溫下攪拌整晚。將混合物減壓蒸發並以pre -HPLC純化，得到13毫克2-(1-(2-二甲基胺基)乙醯基)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。其產率為7%。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)：δ1.52-1.65(m,1H),1.77-1.85(m,1H),2.15-2.31(m,8H),2.20-2.28(m,2H),3.31-3.39(m,2H),3.75-3.90(m,2H),4.42-4.36(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.81-7.88(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例168
2-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例168A
3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯
將3-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.9克，5毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)，1-羥基苯并三唑(0.75克，5.5毫莫耳)，並在溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.06克，5.5毫莫耳)與三乙胺(2毫升)。接著，在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後，再加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(1.0克,5毫莫耳)，並在室溫下攪拌混合物16小時。之後，在所形成的混合物中加入水(50毫升)，再以二氯甲烷萃取3次(100毫升×3)。接著，以碳酸氫鈉以及鹵水清洗有機相並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)，得到1.25克的3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯的油狀物。產率94%。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )1.14-1.15(d,J =6.4Hz,6H),2.81(brs,1H),3.44-3.80(m,8H),3.94(s,3H),7.52-7.55(t,J =7.6Hz,1H),7.62-7.64(d,J =8.0Hz,1H),8.08-8.14(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z：319(M+1)+ 。
例168 B
3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲酸
0℃下，將3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(1.25克，3.9毫莫耳)溶於水(10毫升)與四氫呋喃(10毫升)，在於溶液中加入單水氫氧化鋰(250毫克，6毫莫耳)。接著，將混合物在該溫度下攪拌2小時。在以鹽酸將所形成的混合物中性化，將pH調整為5，再以乙酸乙酯(100毫升)萃取4次，濃縮得到白色固體3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲酸(1.1克，產率76%)。LC-MS(ESI)m/z：305(M+1)+ 。
例168 C
2-羥基-3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯
在3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲酸(610毫克，2毫莫耳)中加入氯化亞碸(10毫升)，將混合物於室溫下反應48小時。然後，減壓移除溶劑。接著，將粗產物3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醯氯真空乾燥。2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(167毫克，1.0毫莫耳)以及三乙胺(300毫克，3.0毫莫耳)加入於甲苯(10毫升)，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。然後，加入3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醯氯，並在室溫下攪拌混合物30分鐘，之後，在80℃攪拌4小時。再以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至1：1)得到2-羥基-3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯固體。(180毫克，產率40%)。LC-MS(ESI)m/z：454(M+1)+ 。
例168D
2-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯(180毫克，0.4毫莫耳)與單水4-對甲苯磺酸(200毫克，1毫莫耳)加入於甲苯(10毫升)，並攪拌迴流混合物18小時。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物(100毫升)4次並濃縮得到2-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。(150毫克，產率86%)。LC-MS(ESI)m/z：436(M+1)+ 。
例168E
2-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在含有氨氣的甲醇(10毫升)的密封管(sealing tube)中加入2-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(150毫克，0.34毫莫耳)並在25℃攪拌3天。減壓移除溶劑。以pre-HPLC純化粗產物，得到2-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體。(20毫克，產率14%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：1.12-1.13(d,J =6Hz,6H),2.97(brs,1H),3.55-3.85(m,8H),7.50-7.54(t,J =8.0Hz,1H),7.71-7.75(m,2H),7.91-7.95(m,2H),8.41-8.45(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z：421(M+1)+ 。
例169
2-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例169A
3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯
將3-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.9克，5毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)，在於溶液中加入1-羥基苯并三唑e(0.75克，5.5毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.06克，5.5毫莫耳)以及三乙基(2毫升)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後，加入環丙基(哌嗪-1-基)甲酮(1.0克，5毫莫耳)，並在室溫下攪拌混合物16小時。在所形成的混合物中加入水(50毫升)，再以二氯甲烷萃取3次(100毫升×3)，之後，再以碳酸氫鈉以及鹵水清洗有機相並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)，得到0.95克的3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯的油狀物。產率60%。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )0.80-0.82(m,2H),1.00-1.04(m,2H),1.24-1.27(m,1H),3.25-3.78(m,8H),3.94(s,3H),7.52-7.55(t,J =7.6Hz,1H),7.63-7.65(d,J =7.6Hz,1H),8.09-8.14(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z：317(M+1)+ 。
例169B
3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醯氯
0℃下，將3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.95克，3毫莫耳)溶於水(10毫升)以及四氫呋喃(10毫升)，再於溶液中加入單水氫氧化鋰(250毫克，6毫莫耳)。之後，將混合物在該溫度下攪拌2小時。以鹽酸將所得的混合物中和到pH為5，再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，濃縮得到白色固體3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(0.76克，產率83%)。LC-MS(ESI)m/z：303(M+1)+ 。將3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(610毫克，2毫莫耳)加入於氯化亞碸(10毫升)，然後，在室溫下將混合物加入反應48小時。然後，減壓移除溶劑，真空乾燥，得到3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醯氯。
例169 C
3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯
將2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(167毫克，1.0毫莫耳)以及三乙胺(300毫克，3.0毫莫耳)加入於甲苯(10毫升)之中，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。之後，將3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醯氯加入於反應混合物中，並在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後在80℃下攪拌4小時。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物(100毫升)4次並濃縮之。粗產物利用管柱層析法來純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至1：1)得到3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯固體。(160毫克，產率35%)。LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)+ 。
例169 D
2-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(160毫克，0.35毫莫耳)與單水4-對甲苯磺酸(200毫克，1毫莫耳)加入於甲苯(10毫升)之中，並攪拌迴流混合物16小時。以乙酸乙酯萃取所形成的混合物(100毫升×4)並濃縮得到2-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體。(130毫克，產率：85%)。LC-MS(ESI)m/z：434(M+1)+ 。
例169E
2-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在含有氨氣的甲醇(10毫升)的密封管(sealing tube)中加入2-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(130毫克，0.33毫莫耳)並於25℃攪拌3天。減壓移除溶劑。以pre-HPLC純化粗產物，得到2-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(30毫克，產率22%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.85-0.92(m,4H),1.29(m,1H),3.20-3.99(m,8H),7.52-7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.74-7.75(m,2H),7.92-7.97(m,2H),8.43-8.47(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z：419(M+1)+ 。
例170
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺例170A
2-羥基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯((methyl2-hydroxy-3-(4-(pyridine-3-yl)enzamido)benzoate))
將4-羧基苯硼酸(4.15克，25毫莫耳)與3-溴吡啶(4.3克，27.5毫莫耳)溶於乙腈(60毫升)與水(60毫升)，再於所形成的溶液中加入碳酸鉀(13.8克，100毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.75克，2.5毫莫耳)。在混合物中通入氮氣除氣。將混合物攪拌迴流24小時。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。用1M的鹽酸將水相的pH值調整到3，過濾後，再以水清洗。將剩餘物真空乾燥，得到4克的白色固體4-(吡啶-3-基)苯甲酸。(產率：80%。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+ )。將氯化亞碸(10毫升)加入於4-(吡啶-3-基)苯甲酸(4克，20毫莫耳)之中，再於70℃攪拌所形成的混合物整晚。之後，減壓除去移除溶劑，再真空乾燥，得到4.5克的粗產物4-(吡啶-3-基)苯甲醯氯。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(2.9克，17毫莫耳)與吡啶(4克，52毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)，再於0℃在所形成的溶液中分批加入4-(吡啶-3-基)苯甲醯氯(4.5克，20.4毫莫耳)，再於70℃攪拌4小時。之後，再以乙酸乙酯(100毫升)萃取所得到的混合物4次，再以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相。之後，以無水的硫酸鈉乾燥，再減壓蒸發，得到2-羥基-3-(4-(吡啶-3-基)甲醯胺基)苯甲酸甲酯黃色固體(5克，產率85%)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例170B
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將2-羥基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯((methyl 2-hydroxy-3-(4-(pyridine-3-yl)enzamido)benzoate))(2.8克，8毫莫耳)溶於丙酸(100毫升)所形成的混合物攪拌迴流3天。然後，以碳酸氫鈉將混合物的pH值調整為7。以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和的碳酸氫鈉以及鹵水清洗有機相，以無水硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑。以層析法純化(石油醚/乙酸乙酯5：1)粗產物，得到600毫克的2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲基酯。產率23%。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+ 。
例170C
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(600毫克，1.81毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(30毫升)之中，並在室溫下攪拌混合物3天。然後，將固體過濾，再以甲醇清洗，真空乾燥，得到550毫克2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：96%。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例170D
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(550毫克，1.66毫莫耳)與氧化鉑(IV)(110毫克)溶於甲醇(100毫升)，再於50℃ 20大氣壓的氫氣中氫化24小時。然後，將混合物過濾，並將pH調整為9。之後，真空移除溶劑，再以層析法純化(二氯甲烷：甲醇=9：1)粗產物，得到固體。之後，以鹽酸將固體酸化，再以乙酸乙酯清洗。真空移除溶劑，得到260毫克的2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。產率：47%。LC-MS(ESI)m/z：322(M+1)+ 。
例170E
2-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(二甲基胺基)醋酸(648毫克，2.02毫莫耳)，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(186毫克，0.97毫莫耳)、1-羥基苯并三唑(131毫克，0.97毫莫耳)溶於N ,N '-二甲基甲醯胺(50毫升)，再於所形成的溶液中加入二異丙基乙胺(280毫克)。在室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下，將2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(260毫克，0.81毫莫耳)加入於反應混合物中。然後，在室溫下攪拌混合物4小時。將乙酸乙酯以及水加入於混合物，進行萃取。然後，以水清洗有機相(50毫升)3次，並以鹵水(50毫升)清洗，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以層析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇=10：1)純化，得到粗產物2-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(50毫克，產率：15%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.41-1.58(m,1H),1.76-1.84(m,2H),1.96-1.98(m,1H),2.10(s,6H),2.54-2.88(m,2H),2.93-3.09(m,2H),3.14-3.26(m,2H),4.11(t,J =12Hz,1H),4.44(t,J =9.2Hz,1H),7.48(t,J =8.0Hz,1H),7.54-7.57(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =2.4Hz,2H),7.81(d,J =8.0Hz,1H),7.87(brs,1H),7.90(brs,1H),7.95(d,J =7.6Hz,1H),8.24-8.26(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =5.6Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z：407(M+1)+ 。
例171
2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺例171A
3-(乙氧基羰基)吡啶鹽酸鹽
將哌啶-3-羧酸(10.7克，83毫莫耳)溶於乙醇(40毫升)，之後，在0℃下，將所形成的溶液滴入於氯化亞碸(22.5毫升)，然後將反應混合物迴流整晚。然後，將混合物減壓蒸發，得到3-(乙氧基羰基)吡啶鹽酸鹽。(13克，產率：100%)。LC-MS(ESI)(m/z)：158(M+1)+ 。
例171B
1-(2-氯乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
將3-(乙氧基羰基)吡啶鹽酸鹽(10克，65毫莫耳)溶於丙酮，再將所形成的溶液與1-溴-2-氯乙烷(14.7克，0.1莫耳)以及無水碳酸鉀(13.8克，0.1莫耳)反應，然後在室溫下攪拌混合物24小時。之後，將混合物濃縮，再以水處理剩餘物，之後，再以乙醚萃取。收集萃取物，濃縮，再以層析法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚1：5)純化粗產物，得到1-(2-氯乙基)哌啶-3-羧酸乙酯。(3.73克，產率：26%)。1 HNMR(400MHz,CDCl3 )；δ：1.25(t，J =7Hz,3H),1.40-3.10(m,11H),3.58(t,J =7Hz,2H),4.15(q,2H)。LC-MS(ESI)(m/z)：220(M+1)+ 。
例171C
1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-羧酸乙酯
在氮氣下，將1-(2-氯乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(3.73克，17毫莫耳)溶於四氫呋喃(30毫升)的溶液冷卻到-65℃，之後，在-65℃時以25分鐘的時間將二異丙胺鋰(17毫升，2M，溶於四氫呋喃)緩慢加入到溶液中。接著，將混合物加熱到室溫並攪拌整晚。之後，以碳酸鉀將反應中止並以乙醚萃取。之後，將所收集的有機層以過量的無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮之。其後，將所得到的橘色油狀物與二氯甲烷共蒸發3次。收集萃取物並濃縮之，得到1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-羧酸乙酯(1.9克，產率61%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：1.33(t,3H),1.90-2.25(m,5H),2.32-2.47(m,1H),3.20-3.38(m,3H),3.40-3.53(m,1H),3.57-3.80(m,2H),4.20(q,2H)。LC-MS(ESI)(m/z)：184(M+1)+ 。
例171D
5-羧基-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
將1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-羧酸乙酯(1.83克，10毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)與水(10毫升)的混合物中，再將所形成的溶液與溶於水中的單水氫氧化鋰(500毫克，12毫莫耳)反應，再加入甲醇，直到形成透明的溶液。將溶液加熱到60℃並攪拌整晚。然後，將溶液冷卻，再以2N鹽酸將pH值調整到2，再減壓蒸發，然後，加入8毫升的水，再減壓濃縮2次。之後，在所得到的固體剩餘物中加入2~3毫升的純乙醇，再將剩餘物迴流，冷卻，冰浴3小時後，過濾，再將濾液真空乾燥蒸發，得到5-羧基-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.5克，產率97%)。LC-MS(ESI)(m/z)：156(M+1)+ 。
例171 E
5-(氯羰基)1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
將氯化亞碸(50毫升)加入於5-羧基-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷((1.0克，5.2毫莫耳)，並將混合物在70℃攪拌整晚。減壓蒸發溶劑，再將剩餘物真空乾燥，得到1.0克的5-(氯羰基)1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
例171 F
3-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯
將3-羥基鄰胺基苯甲酸(530毫克，3.16毫莫耳)以及吡啶(1.26毫升，15.8毫莫耳)溶於甲苯(80毫升)以及乙腈(150毫升)，並將所得的溶液與5-(氯羰基)1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(800毫克，3.8毫莫耳)反應，然後，在室溫下攪拌整晚。將溶液真空濃縮，以管柱層析法將粗產物純化，得到500毫克的固體3-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯。產率：52%。LC-MS(ESI)(m/z)：305(M+1)+ 。
例171 G
2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將3-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-)-2-羥基苯甲酸甲酯(500毫克，1.64毫莫耳)溶於丙酸中(10毫升)，加熱迴流此溶液2天。將所得到的溶液真空濃縮，利用管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯20：1至2：1)將粗產物純化，得到100毫克2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯。產率：21%。LC-MS(ESI)(m/z)：287(M+1)+ 。
例171H
2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(80毫克，0.28毫莫耳)加入於含有氨氣的甲醇(15毫升)中，並在室溫下攪拌混合物3天。將該固體過濾，並以水清洗，再將殘餘溶液真空濃縮。之後，將剩餘物以快速的管柱層析法純化，得到2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(20.6毫克，產率：27%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：1.18(s,1H),1.63-1.67(m,1H),1.82(s,1H),1.94-1.98(m,1H),2.10-2.15(m,2H),2.23-2.28(m,1H),2.38-2.44(m,1H),2.91-2.93(m,2H),3.12-3.18(m,1H),3.20-3.30(m,1H),7.34-7.37(t,J =8Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),LC-MS(m/z)：272(M+1)+ 。
例172
2-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例172A
4-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯
將4-甲醯基苯甲酸甲酯(34克，207毫莫耳)溶於硝基甲烷(500毫升)，並將此溶液加入於乙酸銨(24克，311毫莫耳)之中，然後，將混合物在120℃攪拌1小時。將溶劑蒸發並以乙酸乙酯稀釋，再將混合物水解(hydrolyzed)、萃取。以過量的硫酸鈉將有機層乾燥並真空濃縮得到4-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯黃色固體(26.6克，產率62%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：3.87(s,3H),7.09-8.04(m,4H),8.17-8.21(d,J =14Hz,1H),8.30-8.34(d,J =14Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z：208(M+1)+ 。
例172B
4-(2-(羥基亞胺)乙基)苯甲酸甲酯
將4-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯(18.6克，90毫莫耳)，三聚甲醛(3.2克，108毫莫耳)與10% Pd/C(0.9克)的混合物溶於甲醇(220毫升)與四氫呋喃(220毫升)的混合物中，並在室溫下在大於1大氣壓的氫氣中攪拌3小時。然後，將混合物過濾並蒸發，以管柱層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=15：1至8：1)得到4-(2-(羥基亞胺)乙基)苯甲酸甲酯(3.6克，產率21%)黃色固體。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：3.55-3.56(d,J =6.0Hz,0.5H),3.69-3.71(d,J =5.2Hz,1.5H),3.84(s,3H),6.84-6.87(t,J =5.6Hz,0.75H),7.45-7.47(t,J =6.2Hz,0.25H),7.37-7.41(m,2H),7.90-7.91(m,2H),10.68(s,0.25H),11.14(s,0.75H)；LC-MS(ESI)m/z：194(M+1)+ 。
例172C
2-(4-(甲氧基羰基)苯基)四乙基氯化銨
將4-(2-(羥基亞胺)乙基)苯甲酸甲酯(3.4克，17.6毫莫耳)及Raney鎳(0.34克)混合物溶於乙醇(34毫升)與四氫呋喃(34毫升)的混合物在室溫下大於1大氣壓的氫氣中攪拌整晚。然後，將混合物過濾，並將溶劑蒸發，然後加入濃鹽酸(3毫升)。以乙酸乙酯清洗固體並減壓乾燥，得到白色固體2-(4-(甲氧基羰基)苯基)四乙基氯化銨(3克，產率79%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：2.91-2.95(m,2H),3.07(m,2H),3.84(s,3H),7.40-7.42(d,J =8.4Hz,2H),7.86(s,3H),7.91-7.93(d,J =7.6Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z：294(M+1)+ 。
例172D
4-(2-(苄基氧基羰基胺基)乙基)苯甲酸甲酯
將2-(4-(甲氧基羰基)苯基)四乙基氯化銨(3克，13.9毫莫耳)溶解於四氫呋喃(30毫升)與水(30毫升)的混合溶液中，再滴入氯甲酸苄酯(2.37克，13.9毫莫耳)。再將碳酸氫鈉(2.9克，34.7毫莫耳)加入於混合物中,並在室溫下將混合物攪拌1.5小時。之後,將混合物倒入於乙酸乙酯3次(50毫升×3),並以水以及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機相,再以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到4-(2-(苄基氧基羰基胺基)乙基)苯甲酸甲酯(3.3克，產率77%)。LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)+ 。
例172E
4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲酸
將4-(2-(苄基氧基羰基胺基)乙基)苯甲酸甲酯((3.2克，10.2毫莫耳)加到四氫呋喃(34毫升)中，並加入甲基碘(3.8毫升，61.2毫莫耳)與之反應，再分批加入氫化鈉(2.0克，51毫莫耳)，於是溫下攪拌反應混合物3小時，之後，再加入水(1毫升)。其後，在室溫下攪拌所形成的混合物1小時，並以1N的鹽酸將pH值調整到3。之後，以乙酸乙酯萃取3次，再以水清洗，再將溶劑蒸發。之後，以管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至2：1，加入醋酸)將剩餘物純化，得到4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲酸(2.3克，產率72%)的黃色油狀物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：2.79-2.85(m,5H),3.49(m,2H),4.95-5.04(t,J =19Hz,2H),7.24-7.37(m,7H),7.83-7.86(m,2H),12.8(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)+ 。
例172F
3-(4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯
在0℃下，攪拌4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲酸(2.0克，6.38毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(30毫升)的溶液，並滴入氯化亞碸(1.52克，12.76毫莫耳)。之後，在室溫下將溶液攪拌整晚。在真空下移除溶劑，得到苄基4-(氯羰基)苯乙基(甲基)胺基甲酸。之後，攪拌3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.71克，4.25毫莫耳)以及吡啶(0.19毫升，10.2毫莫耳)溶於無水甲苯(20毫升)的溶液，並滴入苄基4-(氯羰基)苯乙基(甲基)胺基甲酸(1.7克，5.1毫莫耳)的無水甲苯(5毫升)溶液。之後，在室溫下攪拌混合物30分鐘，再於80℃加熱1小時。以甲苯稀釋混合物，再以水(30毫升)清洗3次，並以1N鹽酸(30毫升)清洗3次以及鹵水(30毫升)清洗，再以過量的無水硫酸鈉乾燥，並濃縮之。以管柱層析法將剩餘物純化((矽膠，石油醚/乙酸乙酯=15：1至4：1)得到3-(4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(1.9克，產率97%)的黃色油狀物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：2.82-2.87(m,5H),3.49-3.53(t,J =7Hz,2H),3.94(s,1H),4.98-5.06(d,J =32Hz,2H),6.98-7.02(t,J =8Hz,1H),7.26-7.39(m,7H),7.66-7.68(d,J =7.6Hz,1H),7.89-7.91(m,2H),7.94-7.96(d,J =8Hz,1H),9.61(s,1H),10.92(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：463(M+1)+ 。
例172G
2-(4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯
將3-(4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(800毫克，1.73毫莫耳)溶於無水甲苯(10毫升)，再加入無水吡啶(0.76毫升，9.5毫莫耳)，之後，再加入氯化亞碸(0.7毫升，9.5毫莫耳)。其後，以2小時將所得的混合物加熱到110℃。之後，將混合物冷卻至室溫，再倒入於冰水(100毫升)中並用力攪拌，再以乙酸乙酯萃取3次(50毫升×3)。之後，以飽和的碳酸氫鈉溶液以及鹵水清洗有機相，再以過量的無水的硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗產物。之後，以高效液相層析法將粗產物純化，得到2-(4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯200毫克，產率22%)。LC-MS(ESI)m/z：445(M+1)+ 。
例172H
苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)苯乙基(甲基)胺基甲酸
將2-(4-(2-((苄基氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯基)苯并[d]唑-7-羧酸甲酯(150毫克，0.34毫莫耳)加到含有氨氣的甲醇(5毫升)中，將所形成的混合物在室溫下攪拌2天。之後，蒸發溶劑，得到苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)苯乙基(甲基)胺基甲酸白色固體。(140毫克，產率96%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：2.84-2.91(m,5H),3.52-3.56(t,J =7Hz,2H),4.96-5.05(d,J =36Hz,2H),7.28-7.42(m,6H),7.47-7.51(t,J =7.8Hz,2H),7.80-7.82(d,J =7.6Hz,1H),7.85-7.87(d,J =8Hz,2H),7.94-7.96(d,J =8Hz,1H),8.18-8.2(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z：430(M+1)+。
例172I
2-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)苯乙基(甲基)胺基甲酸(110毫克，0.26毫莫耳)、10% Pd/C(20毫克)溶於甲醇(20毫升)所形成的混合物在室溫大於1大氣壓的氫氣下攪拌3小時。然後，將所形成的混合溶液過濾，並減壓蒸發濾液。再以高效液相層析法將剩餘物純化，得到2-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(20毫克，產率26%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：2.45(s,3H),2.91-2.94(m,4H),7.47-7.52(m,3H),7.88-7.92(t,J =7.2Hz,2H),8.26-8.28(d,J =8.4Hz,2H)。LC-MS(ESI)m/z：296(M+1)+ 。
例173
2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將苄基4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)苯乙基(甲基)胺基甲酸(30毫克，0.069毫莫耳)、三聚甲醛(4毫克，0.14毫莫耳)以及10% Pd/C(10毫克)溶於甲醇(10毫升)所形成的混合物在室溫大於1大氣壓的氫氣下攪拌4小時。然後，將所形成的混合溶液過濾，並減壓蒸發濾液。再以高效液相層析法將剩餘物純化，得到2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(10毫克，產率48%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：2.34(s,6H),2.62-2.66(m,2H),2.89-2.93(m,2H),7.46-7.52(m,3H),7.88-7.91(m,2H),8.224-8.26(d,J =8.4Hz,2H)。LC-MS(ESI)m/z：310(M+1)+ 。
例174
2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(25毫克，0.1毫莫耳)、丙醛(9毫克，0.156毫莫耳)以及10% Pd/C(10毫克)溶於甲醇(5毫升)所形成的混合物，在室溫大於1大氣壓的氫氣下攪拌3小時。然後，將所形成的混合溶液過濾，並減壓蒸發濾液。再以高效液相層析法將剩餘物純化，得到2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(15毫克，產率41%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.88-0.93(t,J =7.2Hz,3H),1.51-1.61(m,2H),1.72-1.91(m,4H),2.07-2.13(m,1H),2.24-2.27(m,1H),2.38-2.43(t,J =8Hz,2H),2.91-2.94(d,J =11.2Hz,1H),3.29-3.35(m,2H),6.26(s,1H),7.0(s,1H),7.41-7.45(t,J =7.6Hz,1H),7.85-7.87(d,J =7.6Hz,1H),8.06-8.08(d,J =8Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z：288(M+1)+ 。
例175
2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
例175 A
4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯
在0℃攪拌1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.6克，10毫莫耳)的無水二氯甲烷(10毫升)溶液，在溶液中滴入氯化亞碸(10毫升)。其後，將溶液在室溫下攪拌整晚，再於真空下移除溶劑，得到4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸苄酯。之後，再於0℃將其加入於3-胺基-2-羥基苯甲酸乙酯(1.34克，8毫莫耳)以及三乙胺(3克，30毫莫耳)的無水二氯甲烷(20毫升)溶液中。其後，在室溫下將所得的混合物攪拌整晚。接著，以二氯甲烷稀釋混合物，再以水清洗3次(30毫升×3)，以鹵水(30毫升)清洗，再以無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物。再以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)將粗產物純化，得到4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.63克，產率80%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.46-1.56(m,2H),1.79-1.82(d,J =11.6Hz,2H),2.75-2.87(m,3H),3.92(s,3H),4.04-4.07(d,J =11.2Hz,2H),5.08(S,2H),6.90-6.94(t,J =8Hz,1H),7.30-7.40(m,5H),7.54-7.56(m,1H),8.09-8.11(d,J =7.2Hz,1H),9.34(s,1H),10.99(brs,1H)；LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+ 。
例175 B
2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
之後，以鹵水清洗所收集的有機層，再以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物。再以高效液相層析法將粗產物純化，得到2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(560毫克，產率22%)。1 H-NMR(400MHz，CDCL3 )δ(ppm)：1.94-1.98(m，2H),2.20-2.23(m,2H),3.07-3.09(m,2H),3.21-3.24(m,1H),4.00(s,3H),4.23(brs,2H),5.16(s,2H),7.32-7.40(m,6H),7.87-7.89(dd,J 1 =7.6Hz,J 2 =0.8Hz,1H),7.95-7.97(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =0.8Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+ 。將4-(2-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.63克，6.4毫莫耳)溶於丙酸(10毫升)的溶液加熱迴流4天。接著，以水(50毫升)稀釋所得的混合物，再以碳酸氫鈉中和，然後，再以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取3次。
例175 C
4-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯
在含有氨氣的甲醇(10毫升)的密封管(sealing tube)中加入2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(560毫克，1.4毫莫耳)，並將所得到的混合物在室溫下攪拌2天。之後，將反應後的混合物蒸發，再以高效液相層析法將所得到的固體混合物純化，得到4-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(200毫克，產率37%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.94-1.98(m,2H),2.18-2.22(m,2H),3.06-3.12(m,2H),3.20-3.23(m,1H),4.26(brs,2H),5.16(s,2H),6.30(s,1H),6.92(s,1H),7.32-7.38(m,5H),7.42-7.46(t,J =8.0Hz,1H),7.84-7.87(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =1.2Hz,1H),8.06-8.08(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =1.2Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+ 。
例175D 2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將4-(7-胺基甲醯基苯并[d]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(200毫克，0.53毫莫耳)、丙醛(40毫克，0.7毫莫耳)以及10% Pd/C(20毫克)溶於甲醇(20毫升)的溶液在室溫下大於1大氣壓的氫氣下攪拌4小時。將所形成的混合物過濾，再減壓蒸發。之後，以高效液相層析法將剩餘物純化，得到2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(71毫克，產率46%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：0.84-0.88(t,J =7.2Hz,1H),1.43-1.48(m,2H),1.83-1.89(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.24-2.28(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.89-3.02(m,1H),7.39-7.73(t,J =7.6Hz,1H),7.72-7.77(m,3H),7.84-7.85(d,J =6.8Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z：288(M+1)+ 。
例176 2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺例176A
3-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯在4-溴-2-氟苯甲酸(4.34克，20毫莫耳)與吡啶-4-基硼酸(2.45克，20毫莫耳)溶於乙腈(40毫升)與水(40毫升)所形成的溶液中加入碳酸鉀(5.52克，40毫莫耳)與二(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.08克，0.05毫莫耳)。接著，在所形成的混合物中通入氫氣，以去除其中的氣體。在100℃下攪拌混合物24小時。然後，過濾所形成的熱懸浮液並濃縮至原來體積的一半，再以二氯甲烷清洗。用1M的鹽酸將水相的pH值調整到3，過濾後，再以水清洗。將剩餘物真空乾燥，得到2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酸白色固體。(3.15克，產率72%，LC-MS(ESI)m/z：218(M+1)+ )。將氯化亞碸(20毫升)加到2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酸(3.15克，14.53毫莫耳)之中，再於70℃攪拌所形成的混合物整晚。之後，減壓除去移除溶劑，再真空乾燥，得到2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲醯氯。將3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(2.42克，14.5毫莫耳)與吡啶(1.2毫升，14.5毫莫耳)溶於甲苯(20毫升)，再於0℃在所形成的溶液中分批加入2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲醯氯(3.41克，14.5毫莫耳)，再於70℃攪拌4小時。之後，再以乙酸乙酯(100毫升)萃取所得到的混合物4次，再以水以及飽和的碳酸氫鈉清洗有機相。之後，以無水的硫酸鈉乾燥，再減壓蒸發，得到3-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯黃色固體(3.5克，產率65%)。LC-MS(ESI)m/z：367(M+1)+ 。
例176B 2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯
將3-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(2.50克，6.83毫莫耳)以及4-對甲苯磺酸(3.25克，17毫莫耳)加入於甲苯(50毫升)之中，並將所形成的混合物在118℃攪拌2天。之後，再以乙酸乙酯萃取所形成的混合物4次(100毫升×4)，然後，濃縮，再以管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至10：1)純化，得到2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯固體(500毫克，產率21%)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+ 。
例176C 2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-羧酸甲酯(500毫克，1.43毫莫耳)加到含有氨的甲醇(30毫升)中，並將此混合物在室溫下攪拌3天。將生成的固體過濾，並以甲醇清洗，真空乾燥，得到2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺白色固體(300毫克，產率62%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.52-7.56(t,J =7.6Hz,1H),7.85-7.89(m,5H),7.95-7.97(d,J =8.4Hz,1H),8.03-8.05(m,2H),8.45-8.49(t,J =7.6Hz,1H)；8.72-8.73(d,J =4.4Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z：334(M+1)+ 。
例177 2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在45℃下在2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(300毫克，0.9毫莫耳)以及氧化鉑(IV)(150毫克)溶於甲醇(20毫升)所形成的溶液中通入氫氣(2.5MPa)2天。之後，將混合物過濾並將濾液濃縮接著，再以高效液相層析法純化所得到固體，得到2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(100毫克，產率32%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：1.93-2.03(m,2H),2.15-2.18(m,2H),2.94-3.20(m,3H),3.52-3.55(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.51-7.55(t,J =7.6Hz,1H),7.93-7.95(t,J =7.6Hz,2H),8.29-8.33(t,J =7.6Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z：340(M+1)+ 。
例178 2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在室溫下，於2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(70毫克，0.2毫莫耳)、10% Pd/C(30毫克)以及丙醇(5毫升，2毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)所形成的溶液中通入氫氣2天。之後,將所形成的溶液過濾，並將濾液濃縮，接著，再以高效液相層析法純化剩餘物，得到2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(7.4毫克，產率10%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：1.03-1.08(m,3H),1.80-1.86(m,2H),2.01-2.04(m,2H),2.20-2.24(m,2H),3.07-3.18(m,5H),3.72-3.75(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.52-7.56(t,J =7.6Hz,1H),7.94-7.97(t,J =7.6Hz,2H),8.30-8.34(t,J =7.6Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z：382(M+1)+ 。
例179 2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在室溫下在4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(400毫克，1.1毫莫耳)、Pd/C(10%wt，40毫克)以及戊醛(114毫克，1.6毫莫耳)溶於無水甲醇(15毫升)所形成的混合物中通入氫氣12小時。之後，將混合物過濾並將濾液濃縮，以得到粗產物。接著，再以高效液相層析法純化，得到化合物2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(44毫克，產率14%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.91-0.97(m,3H),1.25-1.37(m,4H),1.50-1.57(m,2H),2.03-2.21(m,6H),2.36-2.40(m,2H),3.00-3.06(m,3H),6.11(s,1H)；6.99(s,1H),7.85-7.87(t,1H),7.87-8.06(m,1H),8.08(dd,1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+ 。
例180 2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在室溫下在4-(7-胺基甲醯基苯并[d ]唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(400毫克，1.06毫莫耳)、Pd/C(10%wt，40毫克)、丁醛(96毫克，1.58毫莫耳)溶於無水甲醇(15毫升)所形成的混合物中通入氫氣12小時。之後，將混合物過濾並將濾液濃縮，以得到粗產物。接著，再以高效液相層析法純化，得到2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(44毫克，產率13%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.94(t,3H),1.30-1.48(m,2H),1.48-1.55(m,2H),2.03-2.11(m,6H),2.36-2.41(m,2H),3.00-3.06(m,3H),6.20(s,1H)；6.99(s,1H),7.42-7.46(t,1H),7.85-7.87(m,1H),8.07(dd,1H)；LC-MS(ESI)m/z：302(M+1)+ 。
例181 2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(80毫克，0.25毫莫耳)以及丙醛(72毫克，1.25毫莫耳)溶在甲醇的混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後，將混合物冷卻至0℃。之後，加入硼氫化鈉(45毫克，0.75毫莫耳)，再將所形成的混合物在此溫度下攪拌2小時。其後，減壓移除甲醇，再以乙酸乙酯/甲醇(10/1)清洗、過濾。然後，再將濾液濃縮以得到粗產物。之後，再以pre-HPLC純化，得到2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺鮮黃色固體(18毫克，產率23%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：0.94(t,3H),1.58-1.64(m,3H),1.81-2.01(m,3H),2.11-2.20(m,2H),2.43(m,2H),2.97(m,1H),3.08(t,2H),7.50-7.54(m,3H),7.91-7.94(m,2H),8.29(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z：364(M+1)+ 。
例182 2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
在室溫下將2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(200毫克，0.62毫莫耳)、10% Pd/C(50毫克)以及丙醇(0.8毫升，1.86毫莫耳)溶在甲醇(20毫升)的溶液通入氫氣整晚。然後，將溶液過濾，並將濾液濃縮，之後，以高效液相層析法純化剩餘物，得到2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(53毫克，產率23%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：1.01(s,3H),1.79(s,2H),2.03-2.09(m,4H),3.31-3.34(m,2H),3.67(s,2H),7.30-7.41(m,3H),7.83(s,2H),8.16(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z：364(M+1)+ 。
例183 2-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺
將2-(二甲基胺基)醋酸(128毫克，1.2毫莫耳)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(10毫升)之中，然後，在此溶液中加入二異丙基乙胺(0.5毫升，2.5毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲基1胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(240毫克，1.2毫莫耳)以及正羥基苯并三唑(168毫克，1.2毫莫耳)，在室溫下攪拌1小時。在所形成的溶液中加入2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(200毫克，0.62毫莫耳)。並在室溫下攪拌整晚。之後，以乙酸乙酯和水萃取，並以高效液相層析法純化得到2-(4-(1-(2-(二甲基amoino)乙醯基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺(46毫克，產率18%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ(ppm)：1.66-1.79(m,2H),1.95-1.97(m,2H),2.83-2.89(m,1H),2.98(s,6H),3.24-3.31(m,2H),3.79-3.83(d,J =13.2Hz,1H),4.26-4.39(m,2H),4.67-4.70(d,J =13.6Hz,1H),7.45-7.51(m,3H),7.86-7.90(m,2H),8.22-8.24(d,J =8.4Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z：407(M+1)+ 。

Claims (90)

  1. 一種具有以下式(I)或式(II)之化合物： 其中：Y選自於以下所組成之族群：a)苯基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其條件為當Y是苯基時，該苯基被至少一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基；其中當R5 是雜環時，其選擇性被烷 基取代；b)L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；c)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子，其中前述雜環選擇性被1、2或3個R6 取代，其中各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群，且當雜環為雙環時，前述選擇性取代基接在其中一個環或兩個環；R1 、R2 和R3 各自分別選自於由氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、環烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRC RD 以及 (NRC RD )羰基所組成之族群；各RA 、RB 、RC 和RD 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；R4 選自於由氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥烷基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 、R2 和R3 各自分別選自於由氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、環烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRC RD 以及(NRC RD )羰基所組成之族群；RC 和RD 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；R4 選自於由氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥烷基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；Y選自於以下所組成之族群：a)苯基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰 基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其條件為當Y是苯基時，該苯基被至少一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；其中當R5 是雜環時，其選擇性被烷基取代；b)L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；c)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子；其係選自於以下所組成之族群： 其中n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；其中各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群； R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；R8 是選自於由氫、烷基、炔基、烯基、烷氧烷基、環烷基、鹵烷基以及羥基-C2 -C6 烷基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；Y是選自於由以下所組成之族群：a)苯基，其選擇性被1、2或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群，其條件為當Y是苯基時，該苯基被至少一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基 硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基所組成之族群；b)L-T基，其中L是選自於由伸烯基、伸烷基、伸炔基、伸環烷基以及螺雜環所組成之族群，而T是選自於由雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及NRA RB 所組成之族群；c)非芳香系4、5、6、7、8、9、10、11或12員的單環或雙環雜環，其具有1或2個氮原子且選擇性包括1個硫或氧原子；其係選自於以下所組成之族群： 其中n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；p為0、1、2或3；各個R6 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成的族群；R7 是選自於由氫、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、側氧基、雜芳基、雜環、雜環烷基、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群； R8 是選自於由氫、烷基、炔基、烯基、烷氧烷基、環烷基、鹵烷基以及羥基-C2 -C6 烷基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群。
  4. 如請求項3之化合物，其中：n為0。
  5. 如請求項3之化合物，其中：n為0；以及R7 為氫。
  6. 如請求項3之化合物，其中：n為0；R7 為氫；以及R8 為氫。
  7. 如請求項3之化合物，其中：n為0；R7 為氫；以及R8 為甲基。
  8. 如請求項2項之化合物，其中Y是選自於由 所組成之族群。
  9. 如請求項8之化合物，其中： R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；n為0；以及R7 是選自於由烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 和RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  10. 如請求項8之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 以及R7 為氫；以及n為0。
  11. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由以下所組成之族群：
  12. 如請求項11之化合物，其中：R1 、R2 、R3 及R4 為氫；n為0；R7 是選自於由烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  13. 如請求項11之化合物，其中： R1 、R2 、R3 、R4 以及R7 為氫；以及n為0。
  14. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由 所組成之族群。
  15. 如請求項14之化合物，其中：R1 、R2 、R3 以及R4 為氫；n為0；R7 是選自於由烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  16. 如請求項14之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 以及R7 為氫；以及n為0。
  17. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由 所組成之族群。
  18. 如請求項17之化合物，其中： R1 、R2 、R3 及R4 為氫；m為0、1、2或3；n為0；R7 是選自於由烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  19. 如請求項17之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R7 為氫；m為0、1、2或3；以及n為0。
  20. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由 所組成之族群。
  21. 如請求項20之化合物，其中：R1 、R2 、R3 及R4 為氫；m為0、1、2或3；n為0；R7 是選自於由烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及 RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  22. 如請求項20之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R7 為氫；m為0、1、2或3；n為0。
  23. 如請求項2之化合物，其中Y為
  24. 如請求項23之化合物，其中：R1 、R2 、R3 及R4 為氫；n為0；p為0、1、2或3；R7 是選自於由烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  25. 如請求項23之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R7 為氫；n為0；以及p為0、1、2或3。
  26. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由下列化合物所組 成之族群
  27. 如請求項26之化合物，其中：R1 、R2 、R3 及R4 為氫；以及n為0。
  28. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由下列化合物所組成之族群：
  29. 如請求項28之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R8 為氫；n為0；R7 是選自於由氫、烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  30. 如請求項28之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R7 為氫；n為0；以及 R8 為甲基或氫。
  31. 如請求項2之化合物，其中Y是選自於由 所組成之族群。
  32. 如請求項31之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R8 為氫；n為0；R7 是選自於由氫、烷氧烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、(NRA RB )烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；以及RA 及RB 各自分別選自於由氫、烷基以及環烷基所組成之族群。
  33. 如請求項31之化合物，其中：R1 、R2 、R3 、R4 及R7 為氫；n為0；以及R8 為甲基或氫。
  34. 如請求項2之化合物，其中Y為苯基，其選擇性被1個、2個或3個R5 所取代。
  35. 如請求項34之化合物，其中Y為被1個、2個或3個R5 取代之苯基，各R5 分別選自於烷氧烷基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫 基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基以及(NRA RB )烷基所組成之族群。
  36. 如請求項35之化合物，其中Y為苯基，且其被(NRA RB )烷基所取代。
  37. 如請求項34之化合物，其中Y為苯基，且其被未被取代或被取代的雜環所取代。
  38. 一種式(I)或式(II)化合物， 其中Y為吡啶基，其被1個、2個或3個R5 所取代，其中各個R5 分別選自於由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRA RB 、(NRA RB )烷基、(NRA RB )羰基、(NRA RB )羰基烷基以及(NRA RB )磺醯基所組成之族群；R1 、R2 和R3 各自分別選自於由氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、環烷基、炔基、氰基、鹵烷氧 基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRC RD 以及(NRC RD )羰基所組成之族群；RC 以及RD 各自分別選自於由氫、烷基、環烷基以及烷基羰基所組成之族群；及R4 選自於由氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥烷基以及(NRA RB )烷基所組成之族群。
  39. 如請求項2之化合物，其中Y為L-T基。
  40. 一種化合物，其係選自於以下化合物所組成之族群：2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基2-吡咯烷基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-吡咯烷-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基-7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺； 2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1S ,5R )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,5S )-6-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-乙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺； 2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R ,4S )-2-環丙基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(奎寧環-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺； 2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫-1H -喹嗪-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺； 2-(4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺； 2-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(5-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(5-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2,3,4,6,7,9a-六氫-1H -喹嗪-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(十氫吡啶并[1,2-a]氮雜-4-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(十氫吡啶并[1,2-a]氮雜-4-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7甲醯胺；2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(2-吡咯烷基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺； 2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-((2-(二甲基胺基)乙胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-4-甲醯胺；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(4-((甲氧基胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)胺基)甲基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(氮雜環丁烷-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺； 2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-((1-(2-二甲基胺基)乙醯)哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(3-(4-(環丙羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺； 2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺；2-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d ]唑-7-甲醯胺。
  41. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至40中任何一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  42. 如請求項41之組合物，其進一步包括醫藥上可接受的載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。
  43. 一種如請求項1至40中任何一項之化合物之用途，其係用於製備用以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶之醫藥。
  44. 一種如請求項1至40中任何一項之化合物之用途，其係用於製備用以藉由抑制聚(ADP-核糖)聚合酶來改善疾病之醫藥。
  45. 如請求項44之用途，其中該疾病是選自於由：血管疾病、敗血性休克、缺血傷害、再灌注損傷、神經毒性作用、出血性休克、炎症、多發性硬化症、糖尿病的繼發效應、退化病變、免疫疾病、繼發於芥子氣之皮膚損傷、低血糖、反轉錄病毒感染、以及心血管手術後的細胞神經毒之急救所組成之族群。
  46. 如請求項45之用途，其中該缺血傷害係由心肌梗塞、休 克、其他神經受損或器官移植所造成者。
  47. 如請求項45之用途，其中該再灌注損傷係眼睛、腎臟、腸或骨骼肌之再灌注損傷。
  48. 如請求項45之用途，其中該炎症係關節炎、痛風、發炎性腸道疾病、過敏性腦炎、敗血症、敗血性休克、肺纖維化或葡萄膜炎。
  49. 如請求項45之用途，其中該退化病變係糖尿病或帕金森氏症。
  50. 如請求項45之用途，其中該免疫疾病係類風濕性關節炎。
  51. 一種如請求項1至40中任何一項之化合物之用途，其係用於製備與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合共同用以治療癌症之醫藥。
  52. 如請求項51之用途，其中該醫藥係與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合同時投與。
  53. 如請求項51之用途，其中該醫藥係與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合依序投與。
  54. 一種如請求項1至40中任何一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療癌症之醫藥，其中該癌症係主體中缺少依賴同源重組之DNA雙股斷裂修復路徑。
  55. 如請求項54之用途，其中該癌症包括一種或多種癌症細胞，其相較於正常細胞，利用同源重組修復DNA雙股斷裂的能力降低或無能力。
  56. 如請求項55之用途，其中該癌症細胞具有缺乏BRCA1或 BRCA2之表型。
  57. 如請求項56之用途，其中該癌症細胞缺乏BRCA1或BRCA2。
  58. 如請求項54之用途，其中該主體為異型接合子，其中編碼該依賴同源重組之DNA雙股斷裂之修復路徑成分之基因已突變。
  59. 如請求項54之用途，其中該主體為BRCA1及/或BRCA2已突變的異型接合子。
  60. 如請求項54之用途，其中該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。
  61. 如請求項54之用途，其中該醫藥係與離子放射或一種化療藥物共同投與。
  62. 一種以如請求項1至40中任一項之化合物的用途，其係用於調配用以治療由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀之醫藥。
  63. 一種製成品，其包括包裝材料、如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或醫藥上可接受的N-氧化物、及標籤，其中該化合物可有效調節聚(ADP-核糖)聚合酶活性，或可治療、預防或改善一種或多種與聚(ADP-核糖)聚合酶相關或由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀，其中該化合物係包裝在該包裝材料內，且其中該標籤註明該化合物、或其醫藥上可接受的鹽或醫藥上可接受的N-氧化物可用於調節聚(ADP-核糖)聚合酶活性或用於治療、預防或改善一種或多種與聚(ADP-核 糖)聚合酶相關或由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀的症狀。
  64. 一種如請求項1至40中任何一項之化合物之用途，其係用於製備用以改善由乙醯胺苯酚過量造成的肝臟或心臟毒性、由杜薩魯比辛(doxorubicin)與以鉑為基底的抗腫瘤藥劑造成的心臟與腎臟毒性之醫藥。
  65. 一種如請求項1至40中任何一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療癌症之醫藥。
  66. 如請求項65之用途，其中該癌症係白血病、大腸癌、膠質母細胞瘤、淋巴癌、黑色素瘤、乳腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胰臟癌或前列腺癌。
  67. 一種如請求項41或42之組合物之用途，其係用於製備用以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶之醫藥。
  68. 一種如請求項41或42之組合物之用途，其係用於製備醫藥藉由抑制聚(ADP-核糖)聚合酶來改善疾病之醫藥。
  69. 如請求項68之用途，其中該疾病是選自於由：血管疾病、敗血性休克、缺血傷害、再灌注損傷、神經毒性作用、出血性休克、炎症、多發性硬化症、糖尿病的繼發效應、退化病變、免疫疾病、繼發於芥子氣之皮膚損傷、低血糖、反轉錄病毒感染、以及心血管手術後的細胞神經毒之急救所組成之族群。
  70. 如請求項69之用途，其中該缺血傷害係由心肌梗塞、休克、其他神經受損或器官移植所造成者。
  71. 如請求項69之用途，其中該再灌注損傷係眼睛、腎臟、 腸或骨骼肌之再灌注損傷。
  72. 如請求項69之用途，其中該炎症係關節炎、痛風、發炎性腸道疾病、過敏性腦炎、敗血症、敗血性休克、肺纖維化或葡萄膜炎。
  73. 如請求項69之用途，其中該退化病變係糖尿病或帕金森氏症。
  74. 如請求項69之用途，其中該免疫疾病係類風濕性關節炎。
  75. 一種如請求項41或42之組合物之用途，其係用於製備與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合共用以治療癌症之醫藥。
  76. 如請求項75之用途，其中該醫藥係與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合同時投與。
  77. 如請求項75之用途，其中該醫藥係與離子放射、一種或兩種化療藥物或其組合依序投與。
  78. 一種如請求項41或42之組合物之用途，其係用於製備用以治療癌症之醫藥，其中該癌症係主體中缺少依賴同源重組之DNA雙股斷裂修復路徑。
  79. 如請求項78之用途，其中該癌症包括一種或多種癌症細胞，其相較於正常細胞，利用同源重組修復DNA雙股斷裂的能力降低或無能力。
  80. 如請求項79之用途，其中該癌症細胞具有缺乏BRCA1或BRCA2之表型。
  81. 如請求項80之用途，其中該癌症細胞缺乏BRCA1或 BRCA2。
  82. 如請求項78之用途，其中該主體為異型接合子，其中編碼該依賴同源重組之DNA雙股斷裂之修復路徑成分之基因已突變。
  83. 如請求項78之用途，其中該主體為BRCA1及/或BRCA2已突變的異型接合子。
  84. 如請求項78之用途，其中該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。
  85. 如請求項78之用途，其中該醫藥係與離子放射或一種化療藥物共同投與。
  86. 一種以如請求項41或42之組合物的用途，其係用於調配用以治療由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀之醫藥。
  87. 一種製成品，其包括包裝材料、如請求項41或42之組合物及標籤，其中該化合物可有效調節聚(ADP-核糖)聚合酶活性，或可治療、預防或改善一種或多種與聚(ADP-核糖)聚合酶相關或由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀，其中該組合物係包裝在該包裝材料內，且其中該標籤註明該組合物可用於調節聚(ADP-核糖)聚合酶活性或用於治療、預防或改善一種或多種與聚(ADP-核糖)聚合酶相關或由聚(ADP-核糖)聚合酶媒介的疾病或病狀的症狀。
  88. 一種如請求項41或42之組合物之用途，其係用於製備用以改善由乙醯胺苯酚過量造成的肝臟或心臟毒性、由杜 薩魯比辛(doxorubicin)與以鉑為基底的抗腫瘤藥劑造成的心臟與腎臟毒性之醫藥。
  89. 一種如請求項41或42之組合物之用途，其係用於製備用以治療癌症之醫藥。
  90. 如請求項89之用途，其中該癌症係白血病、大腸癌、膠質母細胞瘤、淋巴癌、黑色素瘤、乳腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胰臟癌或前列腺癌。
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