CN104788398B - 苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104788398B
CN104788398B CN201510131998.3A CN201510131998A CN104788398B CN 104788398 B CN104788398 B CN 104788398B CN 201510131998 A CN201510131998 A CN 201510131998A CN 104788398 B CN104788398 B CN 104788398B
Authority
CN
China
Prior art keywords
arh
compound
oxazole
sortase
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510131998.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104788398A (zh
Inventor
傅磊
姜发琴
包健
张勇
何宛
邓欣贤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiaotong University
Original Assignee
Shanghai Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiaotong University filed Critical Shanghai Jiaotong University
Priority to CN201510131998.3A priority Critical patent/CN104788398B/zh
Publication of CN104788398A publication Critical patent/CN104788398A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104788398B publication Critical patent/CN104788398B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了苯并恶唑类化合物，所述苯并恶唑类化合物的结构如式(I)所示：其中：R1、R2、R3、R4均为氢、C1‑C5的烷基、苄基、芳香基或杂芳香基；与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明以细菌体的Sortase A蛋白酶为靶点，通过已知Sortase A与宿主细胞细胞壁的作用机制，构建Sortase A底物的相似结构，合成了具有苯并恶唑母核类的化合物，并对这些化合物进行Sortase A活性抑制测试筛选，希望能够找到有效抑制金黄色葡萄球菌感染的候选化合物。

Description

苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物和化工领域，具体涉及一种苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
近二十年来，由于我国医院临床上对抗生素的滥用，不仅引起医疗费用的快速上涨，而且造成了我国致病菌感染发生率快速上升与蔓延的态势。流行病学研究表明，革兰氏阳性菌是最常见引起医院感染的病原菌。因此，研制更加有效、安全、稳定的新型抗革兰氏阳性菌感染的药物成为医学界的迫切需要。
分选酶(Sortase)是一类普遍存在于革兰氏阳性菌中，与细胞膜结合的巯基转肽酶。其中，Sortase A是最早在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中发现的一类分选酶。研究表明，Sortase A在革兰氏阳性菌表面毒性蛋白与细胞壁上的肽聚糖锚定的过程中发挥着重要作用。当细菌的Sortase A基因被敲除后，其表面毒性蛋白无法锚定到细胞壁上，从而造成病原菌的感染力明显下降。Sortase A在致病菌感染中的发挥着重要作用，已成为研制抗革兰氏阳性菌感染药物的重要靶酶。本课题通过设计与合成新的苯并恶唑类化合物及其衍生物，模仿Sortase A与其底物的作用机制，通过对Sortase A的活性抑制测试，期望获得潜在的可应用于抗革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌感染的新候选化合物。
发明内容
本发明的目的在于以金黄色葡萄球菌分选酶Sortase A为靶点，设计、合成一系列苯并恶唑类化合物，希望能找到有效抑制金黄色葡萄球菌感染的候选化合物。
第一方面，本发明提供了一系列苯并恶唑类化合物，其结构同式如式(I)所示：
其中：R1为氢、C1-C5的烷基、苄基、芳香基或杂芳香基；
R2为氢、C1-C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；
R3为氢、C1-C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；
R4为氢、C1-C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；
其中，R1、R2、R3、R4不同时为氢。
作为优选方案，所述R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或胺类；R2为氢、取代苯甲酸酯、取代苯乙酸酯、取代苯甲醚、取代苯乙醚、取代苯胺或取代苄胺等；R3为氢、甲基或溴等；R4为氢、甲基或溴。
作为进一步优选方案，所述R1为异丁胺、异丙胺、正丁胺；R2为苯甲酸酯、苯乙酸酯、胺类化合物；R3为氢；R4为氢。
一种如本发明所述的苯并恶唑类化合物的制备方法，其按如下反应路线进行：
其中，步骤a)为用化合物X和甲醇进行酯化反应，得到化合物IX；
步骤b)为用化合物IX与硝酸进行硝化反应，得到化合物VIII；
步骤c)为将化合物VIII进行氢化还原反应，得到化合物VII；
步骤d)为用化合物VII与三乙胺和苯环上含取代基的对甲基苯甲酰氯进行反应，得到化合物VI；
步骤e)为将化合物VI进行水解反应，得到化合物V；
步骤f)为用化合物V与二氯甲砜进行反应，得到化合物IV；
步骤g)为用化合物IV与伯胺进行反应，得到化合物III；
步骤h)为用化合物III进行溴代反应，得到化合物II；
步骤i)为用化合物II的与羧酸类或醇或胺类化合物进行反应，得到化合物I，即目标产物苯并恶唑类化合物。
作为优选方案，
步骤a)具体包括如下操作：将浓硫酸缓慢滴加到溶有化合物X的甲醇溶液中，加热回流反应，得到化合物IX；
步骤b)具体包括如下操作：将浓硫酸缓慢滴加到溶有化合物IX和浓硝酸的二氯甲烷溶液中，冰浴下反应，得到化合物VIII；
步骤c)具体包括如下操作：将化合物VIII和0.1摩尔当量Pd-C溶于甲醇中，用氢气保护反应18h，得到化合物VII；
步骤d)具体包括如下操作：将化合物VII和苯环上含取代基的对甲基苯甲酰氯以及三乙胺溶于二氯甲烷中，室温下反应，处理后再加入溶于二甲苯的对甲苯磺酸，加热到145℃回流反应，得到化合物VI；
步骤e)具体包括如下操作：将NaOH水溶液滴加到溶有化合物VI的四氢呋喃溶液中，反应得到化合物V；
步骤f)具体包括如下操作：在化合物V中加入二氯亚砜反应得到化合物IV；
步骤g)具体包括如下操作：将化合物IV滴加到溶有异丁胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，室温下反应，反应结束后，加入二氯亚砜，回流反应2h得到化合物III；
步骤h)具体包括如下操作：将化合物III和N-溴代丁二酰亚胺以及过氧化苯甲酰溶于四氯化碳溶液中，80℃回流反应24h得到化合物II；
步骤i)具体包括如下操作：将羧酸类或醇或胺类化合物和氢氧化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌后，再加入化合物II，在50℃下反应，得到如式(I)所示苯并恶唑类化合物。
一种如本发明所述的苯并恶唑类化合物作为控制感染药物的用途。
作为优选方案，所述苯并恶唑类化合物通过抑制金黄色葡萄球菌分选酶A来控制感染。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明以细菌的Sortase A蛋白酶为靶点，通过已知Sortase A与宿主细胞细胞壁的作用机制，构建Sortase A底物的相似结构，合成了具有苯并恶唑母核类的新化合物，并对这些新化合物进行Sortase A抑制活性筛选，希望能够找到有效抑制金黄色葡萄球菌感染的候选化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及2-羟基苯甲酸甲酯的制备(IX)
向10g水杨酸中加入100mL甲醇，冰盐浴控制温度在0℃，缓慢滴加10mL二氯亚砜，滴加过程控制温度在0℃，滴加完成后升温到75℃回流反应，16h后，反应液冷却至室温，浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯溶解，并依次加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，100mL水以及100mL饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，得到10.3g冬青色液体，收率94.5％。
实施例2
3-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备(VIII)
10g 2-羟基苯甲酸甲酯、7mL 65％的硝酸溶于150mL二氯甲烷中，冰盐浴控制温度在0℃，缓慢滴加10mL浓硫酸，冰盐浴控制温度在0℃，滴加结束后，反应温度仍然控制在0℃，20min后，加入150mL水淬灭反应，依次加入150mL饱和碳酸氢钠溶液、150mL水、150mL饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠干燥,浓缩有机层，以PE：EA＝6：1柱色谱分离得到3.8g黄色固体，收率29.3％。
实施例3
3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备(VII)
3.5g 3-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯、350mg钯碳溶于50mL甲醇中，在氢气体系中回流室温下反应，18h后，过滤，滤液加入无水硫酸钠干燥，浓缩反应液，以PE：EA＝8：1柱色谱分离得到2.4g白色固体，收率82.5％。
实施例4
甲基-2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酸甲酯(VI)
2g3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯、3.4mL三乙胺溶于20mL二氯甲烷中，冰盐浴控制温度在0℃，缓慢滴加溶于5mL二氯甲烷中的2.22g对甲基苯甲酰氯，冰盐浴控制温度在0℃，2h后，将反应液倒入50mL乙酸乙酯中，依次用5％的稀盐酸50mL、50mL水、50mL饱和食盐水洗涤有机层，浓缩反应液，再加入溶于50mL二甲苯的200mg对甲苯磺酸，体系升温到145℃回流反应，6h后加入100mL水洗涤3次，加入100mL饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠干燥，浓缩反应液，乙酸乙酯中重结晶得到1.7g白色固体，收率53.1％。
实施例5
甲基-2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酰氯(IV)
1.5g甲基-2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酸甲酯溶于15mL四氢呋喃中，滴加7.5mL的3N氢氧化钠，滴加结束后，升温到75℃回流反应，2h后，冷却至室温，加入1％的稀盐酸调节PH＝1，过滤得到1g白色固体，将白色固体溶于10mL二氯亚砜中，升温至80℃回流，1h后，冷却至室温，浓缩反应液，得到1.1g白色固体，收率64％。
实施例6
N-异丁基-2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酰胺(III)
1g甲基-2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酰氯溶于5mL二氯甲烷中，缓慢滴加到溶有650μL异丁胺、1.3mL三乙胺的10mL二氯甲烷中，滴加过程冰盐浴控制温度在0℃，滴加结束后室温下反应2h后，加入20mL乙酸乙酯，依次用20mL 5％的稀盐酸、20mL的水、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以PE：EA＝10：1柱色谱分离得到860mg白色固体，收率76％。
实施例7
2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺(II)
800mg N-异丁基-2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、484mg N-溴代丁二酰亚胺和32mg过氧化苯甲酰溶于10mL四氯化碳中，升温到85℃回流24h后，冷却至室温，依次加入10mL饱和碳酸氢钠溶液、10mL饱和食盐水洗涤反应液，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以PE：EA＝20：1至PE:EA＝6：1柱色谱分离得到412mg白色固体，收率40.9％。
实施例8
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-4-羟基苯(I-1)
100mg2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、42mg对羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，以无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得到32mg淡黄色固体，收率27.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H，-OH),8.46(s,1H，-NH),8.25(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.76–7.66(m,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.51–7.39(m,2H,ArH),7.32(d,J＝6.1Hz,2H,ArH),6.88(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),5.45(d,J＝15.0Hz,2H,ArCH2),3.18(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2),2.01–1.79(m,1H,-CH),0.96(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3).
实施例9
2-(4–((丁基氨基)甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺(I-2)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、31μL正丁胺和32mg碳酸钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，体系升温到50℃反应6h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得到26mg白色固体，收率26.5％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.46(s,1H,ArH),8.18(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.59(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.47(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),3.80(s,2H,ArCH2),1.96(dt,J＝13.6,6.4Hz,1H,-CH),1.49–1.18(m,6H,-CH2),1.00(d,J＝6.7Hz,6H,-CH3),0.86(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3)
实施例10
2-(4–((苄基氨基)甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺(I-3)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、32mg苄胺和32mg碳酸钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应6h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到27mg浅棕色固体，收率25.2％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.46(s,1H,-NH),8.20(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.93(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.48(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.34(dd,J＝16.3,8.5Hz,4H,ArH),3.80(s,2H,Ar-CH2),3.72(s,2H,ArCH2),3.22(t,J＝6.4Hz,2H,-CH2),1.94(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H,-CH),1.00(d,J＝6.7Hz,6H,-CH3).
实施例11
N-异丁基-2-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]恶唑-7-甲酰胺(I-4)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、37mg对甲氧基苯胺和32mg碳酸钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应6h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得到24mg浅褐色固体，收率24.4％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.43(s,1H,-NH),8.18(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.47(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),6.69(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.54(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.98(s,1H,-NH),4.34(s,2H,ArCH2),3.60(s,3H,-OCH3),3.22(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2),2.01–1.87(m,1H,-CH),0.99(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3).
实施例12
2-(4-((2-氨基苯氧基)甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺(I-5)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、33mg邻氨基苯酚和32mg碳酸钠溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应6h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：25柱色谱分离得到27mg浅黄色固体，收率26.3％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.46(s,1H,-NH),8.28(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),8.05(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.95(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.71(dd,J＝17.5,7.8Hz,4H,ArH),7.53(dt,J＝20.4,7.7Hz,3H,ArH),5.49(s,2H,ArCH2),3.22(t,J＝6.4Hz,2H,-CH2),2.02–1.86(m,1H,-CH),1.00(d,J＝6.7Hz,6H,-CH3).
实施例13
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(I-6)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg 5-甲基水杨酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得32mg浅褐色固体，收率27.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H，-OH),8.49(s,1H，-NH),8.44(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.89(d,1H,ArH),7.66–7.56(d,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.51–7.39(m,2H,ArH),7.22(d,1H,ArH),6.93(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),5.45(d,J＝15.0Hz,2H,ArCH2),3.18(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2),2.63(s，3H，-CH3)，2.01–1.79(m,1H,-CH),0.96(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3).
实施例14
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(I-7)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg对羟基苯乙酸和14mg氢氧化钠溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到35mg浅褐色固体，收率29.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H，-OH),8.43(d,J＝5.5Hz,1H，-NH),8.18(d,J＝8.2Hz,2H，ArH),7.91(d,J＝7.9Hz,1H，ArH),7.70(t,J＝6.4Hz,1H，ArH),7.54(d,J＝8.2Hz,2H，ArH),7.45(t,J＝7.8Hz,1H，ArH),7.06(d,J＝8.3Hz,1H，ArH),6.68(d,J＝8.3Hz,1H，ArH),5.17(d,J＝9.2Hz,2H，ArCH2),3.61(s,2H，ArCH2),3.19(t,J＝6.3Hz,2H，-CH2),1.97–1.85(m,1H，-CH),0.97(d,J＝6.6Hz,6H，-CH3).
实施例15
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯(I-8)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg 2，4-二羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到37mg淡黄色固体，收率31.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H，-OH),8.44(s,1H，-NH),8.22(t,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.82(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝14.1,6.1Hz,1H,ArH),7.53–7.41(m,2H,ArH),6.61(dd,J＝17.3,6.9Hz,1H,ArH),6.37(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),6.29(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),5.44(d,J＝8.6Hz,2H,ArCH2),3.19(t,J＝6.3Hz,2H，-CH2),1.97–1.86(m,1H，-CH),0.96(d,J＝6.6Hz,6H，-CH3).
实施例16
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-3,4-二羟基苯甲酸甲酯(I-9)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg 3，4-二羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，以甲醇：二氯甲烷＝1：40柱色谱分离得到33mg浅黄色固体，收率28％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.80(s,1H，-OH),9.36(s,1H，-OH),8.42(s,1H，-NH),8.21(s,2H，ArH),7.90(s,1H，ArH),7.81(s,1H，ArH),7.67(s,1H，ArH),7.46(s,2H，ArH),6.80(s,1H，ArH),5.32(d,J＝27.0Hz,2H，ArCH2),3.11(d,J＝57.1Hz,2H，-CH2),1.99(d,J＝65.2Hz,1H，-CH),0.90(d,J＝46.6Hz,6H，-CH3).
实施例17
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(I-10)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg间羟基苯乙酸、14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到27mg淡白色固体，收率23％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H，-OH),8.44(s,1H，-NH),8.18(d,J＝7.7Hz,2H，ArH),7.91(d,J＝7.6Hz,1H，ArH),7.69(t,J＝9.9Hz,1H，ArH),7.58–7.49(m,1H，ArH),7.46(t,J＝7.6Hz,1H，ArH),7.08(t,J＝7.3Hz,1H，ArH),6.73–6.59(m,2H，ArH),5.20(s,2H，ArCH2),3.65(s,2H，ArCH2),3.19(s,2H，-CH2),1.92(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H-CH),0.97(d,J＝6.1Hz,6H，-CH3)
实施例18
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-3-羟基苯(I-11)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、41mg间羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到34mg褐色固体，收率30％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H，-OH),8.44(s,1H，-NH),8.17(d,J＝5.5Hz,2H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.73(d,J＝29.7Hz,1H,ArH),7.46(dd,J＝24.1,13.4Hz,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),6.97(d,2H，ArH),6.63(s,1H，ArH),5.11(d,J＝28.7Hz,2H，ArCH2),3.15(d,J＝28.4Hz,2H，-CH2),1.93(d,J＝12.0Hz,1H，-CH),0.92(d,J＝29.2Hz,6H，-CH3)
实施例19
4-(7-(异丁基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(I-12)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、54mg 2-硝基-3-羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到41mg黄色固体，收率32.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H，-OH),8.43(d,J＝5.8Hz,1H，-NH),8.20(d,J＝8.2Hz,2H，ArH),7.92(d,J＝7.8Hz,1H，ArH),7.84(t,J＝4.1Hz,1H，ArH),7.79(d,J＝8.2Hz,1H，ArH),7.58(d,J＝8.3Hz,1H，ArH),7.45(dt,J＝9.6,5.5Hz,1H，ArH),7.40–7.33(m,1H，ArH),7.06(dd,J＝8.5,4.5Hz,2H，ArH),5.20(d,J＝14.6Hz,2H，ArCH2),3.82–3.75(m,2H，ArCH2),3.19(t,J＝6.4Hz,2H，-CH2),1.96–1.86(m,1H，-CH),0.97(d,J＝6.7Hz,6H，-CH3).
实施例20
4-(7-(丁基氨基甲酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(I-13)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg 5-甲基水杨酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：25柱色谱分离得到31mg淡褐色固体，收率26.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H,-OH),8.41(s,1H,-NH),8.33–8.20(m,2H,ArH),7.94(dd,J＝13.7,6.6Hz,1H,ArH),7.87(t,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.75–7.66(m,2H,ArH),7.62(d,J＝10.5Hz,1H,ArH),7.47(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H,ArH),7.33(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),5.48(s,2H,ArCH2),4.86(s,3H,ArCH3),2.23(s,2H,-CH2),1.66–1.50(m,2H,-CH2),1.48–1.34(m,2H,-CH2),0.93(dt,J＝22.9,11.4Hz,3H,-CH3).
实施例21
4-(7-(丁基氨基甲酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(I-14)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg对羟基苯乙酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：20柱色谱分离得到29mg淡黄色固体，收率24.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H,-OH),8.42(s,1H,-NH),8.21(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.47(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.07(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.69(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),5.20(s,2H,ArCH2),3.59(d,J＝26.2Hz,2H,ArCH2),1.66–1.52(m,2H,-CH2),1.43(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H,-CH2),1.19(dt,J＝14.0,11.8Hz,2H,-CH2),0.95(t,J＝7.3Hz,3H,-CH2).
实施例22
4-(7-(丁基氨基甲酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-4-羟基苯(I-15)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、41mg对羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：25柱色谱分离得到26mg白色固体，收率22.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H，-OH),8.32(s,1H，-NH),8.15(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.54–7.42(m,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.21–7.09(m,2H,ArH),6.99(d,J＝6.1Hz,2H,ArH),6.84(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),5.21(d,J＝15.0Hz,2H,ArCH2),1.67–1.52(m,2H,-CH2),1.45(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H,-CH2),1.20(dt,J＝14.0,11.8Hz,2H,-CH2),0.98(t,J＝7.3Hz,3H,-CH2).
实施例23
4-(7-(丁基氨基甲酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-3-羟基苯(I-16)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、41mg间羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得到24mg淡褐色固体，收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H，-OH),8.51(s,1H，-NH),8.22(d,J＝5.3Hz,2H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.76(d,J＝29.2Hz,1H,ArH),7.51(dd,J＝22.9,13.4Hz,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),6.94(d,2H，ArH),6.65(s,1H，ArH),5.18(d,J＝28.3Hz,2H，ArCH2),1.64–1.51(m,2H,-CH2),1.42(dq,J＝14.7,7.7Hz,2H,-CH2),1.22(dt,J＝14.0,11.5Hz,2H,-CH2),0.99(t,J＝7.1Hz,3H,-CH2).
实施例24
4-(7-(丁基氨基甲酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基3,5-二羟基(I-17)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-丁基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、46mg 3,5-二羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得到29mg棕色固体，收率24.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H，-OH),8.36(s,1H，-NH),8.22(d,J＝5.3Hz,2H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.76(d,J＝29.2Hz,1H,ArH),7.51(dd,J＝22.9,13.4Hz,1H,ArH),7.42(s,2H,ArH),7.3(s,1H,ArH),6.94(d,2H，ArH),5.05(s,J＝28.3Hz,2H，ArCH2),1.69–1.52(m,2H,-CH2),1.44(dq,J＝14.5,7.3Hz,2H,-CH2),1.22(dt,J＝14.0,11.5Hz,2H,-CH2),0.92(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3).
实施例25
4-(7-(异丙基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-4-羟基苯(I-18)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丙基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、44mg 3对羟基苯甲酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到25mg浅褐色固体，收率21.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H，-OH),8.24(d,J＝7.5Hz,1H,-NH),8.16(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.90(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.45(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.68(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.19(s,2H,ArCH2),3.59(d,J＝16.5Hz,1H,-CH),1.22(t,J＝9.5Hz,6H,-CH3).
实施例26
4-(7-(异丙基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(I-19)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丙基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、48mg间羟基苯乙酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：35柱色谱分离得到27mg褐色固体，收率23.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H,-OH),8.24(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),8.16(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.93–7.88(m,1H,ArH),7.69(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.45(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.08(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.68(d,J＝6.5Hz,2H,ArH),6.63(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H,ArH),5.20(s,2H,ArCH2),3.66(s,1H,-CH),1.23(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3).
实施例27
4-(7-(异丙基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(I-20)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丙基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、48mg对羟基苯乙酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：30柱色谱分离得到33mg浅褐色固体，收率28.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H,-OH),8.27–8.14(m,3H,ArH),7.91(d,J＝7.3Hz,2H,ArH),7.87(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.82(d,J＝6.1Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝7.4,3.7Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.39(s,2H,ArCH2),4.15(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H,-CH),1.27–1.17(m,6H,-CH3)。
实施例28
4-(7-(异丙基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基-2-(3,4-二羟基苯基)乙酸甲酯(I-21)
100mg 2-(4-(溴甲基)苯基)-N-异丙基苯并[d]恶唑-7-甲酰胺、48mg 3，4-二羟基苯乙酸和14mg氢氧化钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温到50℃反应3h后，依次加入10mL水和10mL乙酸乙酯，并用10mL水洗涤有机层3次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机层,以甲醇：二氯甲烷＝1：25柱色谱分离得到37mg浅黄色固体，收率31.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.16(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.45(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.65(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H,ArH),6.50(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),5.18(s,2H,ArCH2),4.15(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H,-CH),1.23(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3)。
实施例29
体外Sortase A蛋白每抑制活性研究
为考察本方法所涉及到的新化合物的蛋白酶Sortase A抑制活性，对苯并恶唑类新化合物的Sortase A抑制活性进行了评价。
实验步骤：
(1)化合物溶度配置
将所有合成的苯并恶唑类新化合物溶解于DMSO中，初始溶度都配置为200mM，后续使用都采取逐级稀释法。
(2)蛋白酶Sortase A抑制活性筛选
本实验使用96孔板进行测试。首先将96孔板的外围所有孔加入空白的缓冲液(5mMCaCl2，150mM NaCl,50mM Tris-HCl，2mM pentaglycine(BACHEM,Torrance,CA),0.05％Tween20,pH7.5)，第2-11列都加入100μL的缓冲液，其中第2列为阴性，只加入1μL底物(Abz-LPETG-Dap(Dnp)，1mM)，第3列为阳性对照，加入1μL底物+1μL单体Sortase A(1mM)，第4-11列分别加入1μL底物+1μL单体Sortase A+1μL化合物(200mM)，迅速滴加结束后，迅速将96孔板放入酶标仪检测各孔荧光值，酶标仪的温度设置为37℃，每10mins检测一次96孔板各孔的荧光值，计算化合物对Sortase A蛋白的抑制率，结果如表1所示。
(3)实验结果
表1.苯并恶唑类化合物蛋白抑制活性测试
表1说明：
(1)本实验所有化合物和阴性以及阳性的实验条件均为一致。
(2)Sortase A蛋白酶抑制活性试验结果说明，本方法所涉及到化合物(化合物I-1,I-7,I-8,I-11,I-12,I-19,I-20和I-21)对Sortase A蛋白酶抑制活性IC50约为10μM左右。从表中数据可以看出，苯并恶唑环上侧链R1的取代基团对化合物的活性至关重要，当取代的为异丁胺或者异丙胺时，具有一定的活性，但是将其变为正丁胺时，活性丧失。当取代基R2为带有-OH的的芳香烃时，化合物具有一定的抑制蛋白活性，反之，若R2为无-OH的芳香烃，化合物的活性基本丧失。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (1)

1.苯并恶唑类化合物，其特征在于，选自如下结构中的一种：
CN201510131998.3A 2015-03-24 2015-03-24 苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN104788398B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510131998.3A CN104788398B (zh) 2015-03-24 2015-03-24 苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510131998.3A CN104788398B (zh) 2015-03-24 2015-03-24 苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104788398A CN104788398A (zh) 2015-07-22
CN104788398B true CN104788398B (zh) 2017-09-08

Family

ID=53553637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510131998.3A Expired - Fee Related CN104788398B (zh) 2015-03-24 2015-03-24 苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104788398B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105330630B (zh) * 2015-10-13 2018-04-17 上海交通大学 苯并呋喃类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2620899A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-19 Biolipox Ab Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
WO2009080788A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Universite Catholique De Louvain Antibacterial agents
CN101998959B (zh) * 2008-02-06 2013-08-28 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN104788398A (zh) 2015-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5091663B2 (ja) 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩
CN105566241B (zh) 1-磺酰胺基-4-芳氧基类化合物、制备方法及其医药用途
CN103764140B (zh) 茚酮衍生物、其药学可接受的盐或光学异构体,其制备方法以及包含其作为活性成分用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物
CN104245663B (zh) 二环化合物
WO2017219500A1 (zh) 用作egfr抑制剂的嘧啶类化合物及其应用
KR20190122678A (ko) 신규한 이소인돌린 유도체, 이의 약학 조성물 및 용도
CN105198789B (zh) 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
CN104557863B (zh) 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
CN110003174A (zh) 一种盐酸盐化合物的制备方法
TW201427965A (zh) 製備６-取代苯氧基唍羧酸衍生物之新穎中間物
CN110845425B (zh) 一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用
CN104788398B (zh) 苯并恶唑类化合物及其制备方法和用途
CN104628679B (zh) Bitopertin的合成方法及其中间体
JP2021519808A (ja) ホルムアミド類化合物、その調製方法及び応用
CN107235957A (zh) 一种制备Niraparib的合成方法
CN104016877B (zh) 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
CN104592114B (zh) 取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
CN107417592A (zh) 一种1h‑吲哚‑2‑氧代乙酰胺衍生物及其制备方法与应用
TWI631128B (zh) 觸媒、醯胺鍵的形成方法、以及醯胺化合物的製造方法
CN109020846A (zh) O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
CN103664876A (zh) 喹啉类衍生物及其用途
TWI767148B (zh) 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN105330630B (zh) 苯并呋喃类化合物及其制备方法和应用
TWI731540B (zh) 製備磺胺類藥物的方法
CN104211654B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170908

Termination date: 20210324

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee