TWI631128B - 觸媒、醯胺鍵的形成方法、以及醯胺化合物的製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明係提供一種觸媒，其係如下述一般式(1)所示： 其中，該一般式(1)中，R¹~R¹⁶係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者。

Description

觸媒、醯胺鍵的形成方法、以及醯胺化合物的製造方法

本發明係關於一種新穎觸媒、及使用其的醯胺鍵形成方法、以及使用其的醯胺化合物製造方法。

醯胺鍵除了是蛋白質等生物高分子或尼龍等合成高分子的基本構成單位之外，還占合成醫藥品的25%。因此，醯胺鍵形成反應在產業上的可用性非常地高(參照非專利文獻1)。

醯胺鍵形成反應係通常使用化學計量以上的活化性來實施。因此，雖然生成了所欲醯胺，但也有大量產生廢棄物的問題。

因此，所屬於美國化學學會green chemistry部會的複數製藥公司所組成之工作小組係在2006年選定了「廢棄物少的醯胺鍵形成反應」作為最冀望開發的反應(參照非專利文獻2)。

因此，近年來，討論並提案了觸媒的醯胺鍵形成反應(參照非專利文獻3)。

舉例來說，有人提案了使用酵素觸媒的反應。然而，在該反應中，產生酵素基材之適用範圍係被限定的問題。

舉例來說，有人提案了使用金屬觸媒的反應。然而，在該反應中，產生必須要150℃左右之高溫的問題。

舉例來說，有人提案將硼酸、芳香族硼酸、芳香族亞硼酸作為觸媒使用的反應(參照非專利文獻4)。然而，在該反應中，相對於基質使用10mol%觸媒 時，其產率係50%~60%左右。特別是，基質之適用範圍係被限定的，具體而言，產生不適用於具有體積龐大之基團的基質反應。

因此，於該現狀下，吾人係冀求一種觸媒，其能使用於醯胺鍵形成反應，且不需要在高溫下反應，同時基質的適用範圍廣。

[先前技術文獻]

[非專利文獻]

[非專利文獻1] J. Med. Chem., 2011, 54, 3451.

[非專利文獻2] Green Chem., 2007, 5, 411.

[非專利文獻3] Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2714.

[非專利文獻4] J. Org. Chem., 2012, 77, 8386.

本發明係以解決歷來的前述諸問題，達成以下目的為課題。即，本發明之目的係提供一種觸媒，其能使用於醯胺鍵形成反應，且不需要在高溫下反應，同時基質的適用範圍廣、及提供一種使用該觸媒的醯胺鍵形成方法、以及使用該觸媒的醯胺化合物製造方法。

就用以解決前述課題的手段而言，係如以下所述。即，本發明的觸媒，其係如下述一般式(1)所示：

其中，該一般式(1)中，R¹~R¹⁶係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者。

本發明的醯胺鍵形成方法，其係於本發明該觸媒的存在下，使羧酸化合物的羧基與胺化合物的胺基反應，並形成醯胺鍵。

本發明醯胺化合物的製造方法，其係於本發明該觸媒的存在下，使羧酸化合物與胺化合物反應，並得到醯胺化合物。

根據本發明，能解決歷來的前述諸問題，達成前述目的，可提供一種觸媒，其能使用於醯胺鍵形成反應，且不需要在高溫下反應，同時基質的適用範圍廣、及提供一種使用該觸媒的醯胺鍵形成方法、以及使用該觸媒的醯胺化合物製造方法。

(觸媒)

本發明的觸媒係如下述一般式(1)所示：

其中，該一般式(1)中，R¹~R¹⁶係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者。

<取代基>

就該取代基而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，舉例來說，例如推電子基、拉電子基等。

從後述實施例亦能理解到，即使該一般式(1)中，於R¹~R¹⁶具有推電子基或拉電子基，該觸媒係具有作為醯胺鍵形成反應之觸媒的功能。

<<推電子基>>

就該推電子基而言，舉例來說，例如烷基、羥基、巰基、烷氧基、醯氧基、磺醯氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、烷硫基、胺基、單或雙取代胺基等。

就該烷基而言，舉例來說，較佳係碳數1~20的烷基、更佳係碳數1~12的烷基，特佳係碳數1~6的烷基。

就該烷基而言，舉例來說，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、己基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基等。

就該烷氧基而言，舉例來說，較佳係碳數1~20的烷氧基、更佳係碳數1~12的烷氧基，特佳係碳數1~6的烷氧基。

就該烷氧基而言，舉例來說，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、癸氧基、十二烷氧基、十四烷氧基、十八烷氧基等。

就該醯氧基而言，舉例來說，較佳係碳數1~20的醯氧基、更佳係碳數1~12的醯氧基，特佳係碳數1~6的醯氧基。

就該醯氧基而言，舉例來說，甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、苯甲醯氧基等。

就該磺醯氧基而言，舉例來說，較佳係苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。

就該烷氧羰氧基而言，較佳係碳數2~21的烷氧羰氧基、更佳係碳數2~13的烷氧羰氧基，特佳係碳數2~7的烷氧羰氧基。

就該芳氧羰氧基而言，較佳係苯氧羰氧基等。

就該烷硫基而言，較佳係碳數1~20的烷硫基、更佳係碳數1~12的烷硫基，特佳係碳數1~6的烷硫基。

就單或雙該取代胺基而言，較佳係單或雙烷胺基、醯胺基、硫胺基等。

<<拉電子基>>

就該拉電子基而言，舉例來說，鹵素原子、鹵代烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷羰基、醯基、氰基、硝基、磺基、烷氧磺醯基等。

就該鹵素原子而言，舉例來說，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

就該鹵代烷基而言，舉例來說，較佳係碳數1~20的鹵代烷基、更佳係碳數1~12的鹵代烷基，特佳係碳數1~6的鹵代烷基。

就該鹵代烷基而言，舉例來說，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基等。

就該芳基而言，舉例來說，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。

就該烷氧羰基而言，舉例來說，較佳係碳數1~20的烷氧羰基、更佳係碳數1~12的烷氧羰基，特佳係碳數1~6的烷氧羰基。

就該烷氧羰基而言，舉例來說，例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、己氧羰基等。

就該芳氧羰基而言，舉例來說，較佳係碳數6~20的芳氧羰基。

就該芳氧羰基而言，舉例來說，例如苯氧羰基、萘氧羰基等。

就該芳烷羰基而言，舉例來說，較佳係碳數7~21的芳烷羰基。

就該芳烷羰基而言，舉例來說，例如苄氧羰基等。

就該醯基而言，較佳係碳數1~20的醯基、更佳係碳數1~12的醯基，特佳係碳數1~6的醯基。

就該醯基而言，例如脂肪族醯基、芳香族醯基等。

就該醯基而言，舉例來說，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、叔戊醯基、己醯基、苯甲醯基、萘甲醯基等。

就該烷氧磺醯基而言，較佳係碳數1~20的烷氧磺醯基、更佳係碳數1~12的烷氧磺醯基，特佳係碳數1~6的烷氧磺醯基。

就該烷氧磺醯基而言，舉例來說，例如甲氧磺醯基、乙氧磺醯基等。

-R¹²及R¹⁶-

進一步，R¹²及R¹⁶中任一者，能以下述一般式(2)所示之基團作為拉電子基，亦能以下述一般式(3)所示之基團作為拉電子基。

其中，該一般式(2)中，R²¹~R²⁷係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者。

就該取代基而言，舉例來說，例如該一般式(1)中取代基的說明處所列舉的取代基等。

其中，該一般式(3)中，R²¹~R²⁷、R³¹~R³⁵係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者。

就該取代基而言，舉例來說，例如該一般式(1)中取代基的說明處所列舉的取代基等。

舉例來說，R²¹~R²⁷係如以下的基團等。

R²¹係與R¹相同的基團。

R²²係與R²相同的基團。

R²³係與R³相同的基團。

R²⁴係與R⁴相同的基團。

R²⁵係與R⁵相同的基團。

R²⁶係與R⁶相同的基團。

R²⁷係與R⁷相同的基團。

就該一般式(1)所示之觸媒而言，舉例來說，例如下述一般式(1A)所示之觸媒、下述一般式(1B)所示之觸媒、下述一般式(1C)所示之觸媒等。當然，本發明的觸媒並不限定於下述一般式。

[化6]

其中，該一般式(1A)中，R⁶及R¹⁴係各自與該一般式(1)中的R⁶及R¹⁴相同。

其中，該一般式(1B)中，R⁶係與該一般式(1)中的R⁶，R²⁶係與一般式(2)中的R²⁶相同。

其中，該一般式(1C)中，R⁶係與該一般式(1)中的R⁶，R²⁶係與一般式(3)中的R²⁶相同。

<觸媒的製造方法>

就本發明觸媒的製造方法而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，舉例來說，例如以下反應流程所示之方法。更具體的製造方法係記載於後述的實施例。

[化7]

[化8]

再者，雖然在下述流程的製造方法中所得之化合物係具有不穩定的B-Ph(苯基)氮雜硼烷(Azaborine)構造，但就作為觸媒來使用而言係沒有問題的。

[化9]

(醯胺鍵的形成方法、醯胺化合物的製造方法)

在本發明醯胺鍵的形成方法，其係於本發明觸媒的存在下，使羧酸化合物的羧基與胺化合物的胺基反應，並形成醯胺鍵。

在本發明醯胺化合物的製造方法，其係於本發明觸媒的存在下，使羧酸化合物與胺化合物反應，並得到醯胺化合物。

<羧酸化合物>

在使用先前的硼酸觸媒之醯胺鍵形成反應中，無法使用體積龐大的羧酸化合物作為基質。

另一方面，本發明該觸媒係與用於醯胺鍵形成反應之先前的硼酸觸媒不同，即使係體積龐大的羧酸化合物，亦能作為醯胺鍵形成反應的基質。

因此，在該醯胺鍵形成方法、以及該醯胺化合物的製造方法中，就該羧酸化合物而言，只要是具有羧基的化合物，並未特別限制，能因應目的適當選擇。

該羧酸化合物係可為單羧酸化合物，亦可為多羧酸化合物。就該單羧酸化合物而言，係指分子中具有一個羧基的化合物。就該多羧酸化合物而言，係指分子中具有兩個以上羧基的化合物。

於該羧酸化合物係多羧酸化合物的情況下，較佳係利用各羧基反應性的不同，來控制醯胺鍵形成反應。

就該羧酸化合物而言，舉例來說，例如下述一般式(A)所示之化合物。

R^a-COOH．．．一般式(A)

其中，該一般式(A)中，R^a係表示有機基團。

就該羧酸化合物的分子量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係分子量1,000以下，更佳係分子量500以下。

該羧酸化合物的具體例係列舉如下。當然，本發明的羧酸化合物並不限於以下的具體例。

[化10]

<胺化合物>

就該胺化合物而言，只要是具有胺基的化合物，並未特別限制，能因應目的適當選擇。

就該胺化合物而言，舉例來說，例如下述一般式(B)所示之化合物。

R^b-NR^cH．．．一般式(B)

其中，該一般式(B)中，R^b係表示有機基團，R^c係表示氫原子或有機基團，R^b與R^c亦可一起形成環構造。

就該胺化合物的分子量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係分子量1,000以下，更佳係分子量500以下。

該胺化合物係可為單胺化合物，亦可為多胺化合物。就該單胺化合物而言，係指分子中具有一個胺基的化合物。就該多胺化合物而言，係指分子中具有兩個以上胺基的化合物。

於該胺化合物係多胺化合物的情況下，較佳係利用各胺基反應性的不同，來控制醯胺鍵形成反應。

該胺化合物中的胺基係可為一級胺基或二級胺基。

該胺化合物的具體例係例舉如下。當然，本發明的該胺化合物並不限於以下的具體例。

[化11]

<醯胺化合物>

就該醯胺化合物而言，只要是具有醯胺基的化合物，並未特別限制，能因應目的適當選擇，舉例來說，例如下述一般式(C)所示之化合物。

R^a-CONR^c-R^b．．．一般式(C)

其中，該一般式(C)中，R^a及R^b係各自獨立地表示有機基團，R^c係表示氫原子或有機基團，R^b與R^c亦可一起形成環構造。

<反應條件>

<<觸媒的使用量>>

在該醯胺鍵的形成方法、及在該醯胺化合物的製造方法中，就該觸媒的使用量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但本發明的該觸媒係能夠以少於先前硼酸觸媒的使用量之使用量下進行反應。就此觀點來看，相對於基質(例如該羧酸化合物)，該觸媒的使用量較佳係1mol%~10mol%，更佳係1mol%~8mol%，特佳係2mol%~7mol%。

<<反應溫度、反應時間>>

就該醯胺鍵的形成方法、及在該醯胺化合物的製造方法之反應溫度而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但本發明的該觸媒係能夠在不需要高溫(例如150℃)下進行反應。就此觀點來看，該反應溫度較佳係30℃~120℃，更佳係40℃~100℃。

就該反應時間而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如1小時~48小時。

<<其他條件>>

就該羧酸化合物與該胺化合物的使用量比而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但就少廢棄物的觀點來看，較佳係當量比。

該醯胺鍵的形成方法、及在該醯胺化合物的製造方法之反應較佳係在有機溶劑的存在下進行。就該有機溶劑而言，舉例來說，例如苯、甲苯、二甲苯等。

該醯胺鍵的形成方法、及在該醯胺化合物的製造方法之反應較佳係在惰性氛圍下進行。就該惰性氛圍而言，舉例來說，例如氮氣氛圍、氬氣氛圍等。

[實施例]

雖然以下列舉本發明之實施例以具體說明本發明，但本發明並未受此等實施例的任何限定。

在以下的實施例中，「Ph」係表示苯基。

(合成例1A)

<2-溴-6-苯基苯胺的合成>

在室溫下，將乙醇(30mL)及蒸餾水(30mL)添加至含有2,6-二溴苯胺(3.00g、11.9mmol)、苯基硼酸(1.45g、11.9mmol)、碳酸鈉(7.60g、71.7mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(691mg、0.598mmol)的甲苯(120mL)溶液，並在氬氣氛圍下以加熱回流條件攪拌24小時後，將反應液體冷卻至室溫。加入蒸餾水(50mL)並攪拌，並使用正己烷(50mL)萃取分離的水層3次。之後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(50mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。使用快速柱色譜法(Flash column chromatography)(矽膠、正己烷/氯仿)將得到之濃縮液精製，並得到2-溴-6-苯基苯胺的白色個體(1.66g、6.69mmol、產率56%)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.48-7.33(m,6H),7.05(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),6.68(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),4.19(s,2H)。

(合成例1B)

<2-溴-4-氟-6-苯基苯胺的合成>

除了將合成例1A的2,6-二溴苯胺(11.9mmol)變更成2,6-二溴-4-氟-苯胺(11.9mmol)以外，與合成例1A相同地，合成2-溴-4-氟-6-苯基苯胺(產率56%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.51-7.44(m,2H),7.44-7.34(m,3H),7.20(dd,J=2.9,7.9Hz,1H),6.85(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),4.02(s,2H)。

(合成例1C)

<2-溴-4-甲基-6-苯基苯胺的合成>

除了將合成例1A的2,6-二溴苯胺(11.9mmol)變更成2,6-二溴-4-甲基-苯胺(11.9mmol)以外，與合成例1A相同地，合成2-溴-4-甲基-6-苯基苯胺(產率61%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.47-7.34(m,4H),7.39-7.34(m,1H),7.27-7.26(m,1H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),3.87(s,2H),2.26(s,3H)。

(合成例2A)

<4-溴二苯並(Dibenzo)[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇的合成>

將2-溴-6-苯基苯胺(合成例1A得到之化合物，1.64g、6.61mmol)的二氯甲烷(83.0mL)溶液冷卻至0℃並攪拌。緩緩滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液；16.5mL、16.5mmol)後，將反應溶液在室溫下攪拌24小時。之後在0℃下加入蒸餾水(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)及二乙醚(250mL)並攪拌20分鐘，使用二乙醚(80mL)針對分離之水層進行3次萃取。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(30mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮，而得到4-溴二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇的白色固體(1.75g、6.39mmol、產率97%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.43(dd,J=0.9,8.3Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(dd,J=1.2,7.5Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.49(ddd,J=0.9,7.4,7.5Hz,1H),7.02(dd,J=7.9,8.0Hz,1H)。

(合成例2B)

<4-溴-2-氟二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇的合成>

[化16]

除了將合成例2A的2-溴-6-苯基苯胺(6.61mmol)變更成2-溴-4- 氟-6-苯基苯胺(合成例1B得到之化合物，6.61mmol)以外，與合成例2A相同地，合成4-溴-2-氟二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇(產率100%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.45(dd,J=0.9,8.4Hz,1H),8.33-8.25(m,2H),8.10(dd,J=1.3,7.6Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.61(s,1H),7.53(ddd,J=0.9,7.3,7.6Hz,1H)。

(合成例2C)

<4-溴-2-甲基二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇的合成>

除了將合成例2A的2-溴-6-苯基苯胺(6.61mmol)變更成2-溴-4- 甲基-6-苯基苯胺(合成例1C得到之化合物，6.61mmol)以外，與合成例2A相同地，合成4-溴-2-甲基二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇(產率98%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.42(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.21-8.19(m,2H),8.07(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.69(ddd,J=1.6,7.2,8.4Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(ddd,J=0.8,7.2,7.4Hz,1H),2.38(s,3H)。

(合成例3A)

<(2-(6-羥基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體的合成>

在手套箱內將雙(3-叔丁基膦)鈀(0)(528mg，1.03mmol)加入至含有4-溴二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(Azaborinine)-6(5H)-醇(合成例2A得到之化合物，1.55g，5.67mmol)、鄰苯二甲酸頻哪醇(Pinacol)酯的1,8二胺基萘保護體(CAS：950511-18-9，2.10g，5.67mmol)、及磷酸三鉀(3.61g，17.0mmol)之反應容器。在將氬氣封入反應容器後，加入二噁烷(Dioxane)(28mL)及蒸餾水(2.8mL)，並在60℃下攪拌4小時。於將反應液冷卻至室溫後，加入蒸餾水及氯仿並攪拌，再使用氯仿萃取分離之水層3次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。使用快速柱色譜法(矽膠、正己烷/氯仿)將得到之濃縮液精製，再將減壓濃縮後得到之固體在室溫下溶解於乙酸乙酯，接著藉由加入正己烷析出固體。藉由過濾該固體並使其在減壓下乾燥，得到(2-(6-羥基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體的灰色個體(1.4g，3.2mmol，產率57%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.35(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.86(dd,J=1.4,7.4Hz,1H),7.71-7.52(m,3H),7.47-7.38(m,2H),7.34(s,2H),7.32(dd,J=1.4,7.4Hz,1H),7.11(dd,J=7.4,8.1Hz,1H),6.7-6.87(m,3H),6.78(dd,J=1.1,8.2Hz,2H),6.12(dd,J=1.1,7.3Hz,2H)。

(合成例3B)

<(2-(6-羥基-2-氟-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體的合成>

除了將合成例3A的4-溴二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(5.67mmol)變更成4-溴-2-氟二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(合成例2B得到之化合物，5.67mmol)以外，與合成例3A相同地，合成(2-(6-羥基-2-氟-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(產率40%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.40(d,J=8.3Hz,1H),8.15(dd,J=29,11.2Hz,1H),8.04(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),7.81(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),7.71-7.55(m,4H),7.52(s,2H),7.48-7.36(m,2H),7.21(dd,J=2.8,8.7Hz,1H),6.93(dd,J= 7.4,8.3Hz,2H),6.87(s,1H),6.79(dd,J=1.1,8.3Hz,2H),6.18(dd,J=1.1,7.4Hz,2H)。

(合成例3C)

<(2-(6-羥基-2-甲基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體的合成>

除了將合成例3A的4-溴二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(5.67mmol)變更成4-溴-2-甲基二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(合成例2C得到之化合物，5.67mmol)以外，與合成例3A相同地，合成(2-(6-羥基-2-甲基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(產率48%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),7.94-7.83(m,2H),7.67-7.55(m,3H),7.45-7.34(m,2H),7.30(s,2H),7.18(d,J=1.9Hz,1H),6.92(dd,J=7.4,8.2Hz,2H),6.79-6.76(m,3H),6.11(dd,J=1.1,7.4Hz,2H),2.39(s,3H)。

(實施例1)

<4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並(Triboradibenzo)[fg,op]並四苯(Tetracene)-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇的合成>

於(2-(6-羥基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(合成例3A得到之化合物，150mg，0.343mmol)的四氫呋喃(3.4mL)溶液加入5N鹽酸水溶液(0.41mL)，並在氬氣氛圍下在50℃下攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫，再將反應溶液緩緩滴下至經水冷後的蒸餾水。藉由使用甲醇洗淨析出之固體3次並在室溫下乾燥，得到4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇的白色固體(75mg，0.13mmol，產率76%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.40(d,J=8.0Hz,2H),8.30-8.27(m,3H),8.08(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),8.04(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),7.93(dd,J=1.6,7.5Hz,1H),7.78(dd,J=1.6,7.3Hz,2H),7.64(ddd,J=1.6,7.1,8.5Hz,1H),7.53(ddd,J=1.6,7.1,8.4Hz,1H),7.43-7.29(m,5H),7.17(dd,J=1.4,7.2Hz,1H),7.09(dd,J=1.4,7.3Hz,1H),7.04(ddd,J=0.8,7.1,7.3Hz,2H),6.81(dd,J=7.2,8.1Hz,1H),6.60(s,1H)。

(實施例2)

<2-氟-4-(2-(9-氟-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇的合成>

[化22]

除了將實施例1的(2-(6-羥基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(0.343mmol)變更成(2-(6-羥基-2-氟-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(合成例3B得到之化合物，0.343mmol)以外，與實施例1相同地，合成2-氟-4-(2-(9-氟-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(產率70%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.25(d,J=8.5Hz,2H),8.21-8.15(m,3H),8.05(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.86(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.76(dd,J=1.6,7.4Hz,2H),7.73-7.66(m,2H),7.61(ddd,J=1.6,7.4,8.5Hz,1H),7.51(ddd,J=1.6,7.4,8.5Hz,2H),7.45-7.32(m,3H),7.09-7.05(m,3H),6.90(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),6.50(s,1H)。

(實施例3)

<2-甲基-4-(2-(9-甲基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇的合成>

[化23]

除了將實施例1的(2-(6-羥基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(0.343mmol)變更成(2-(6-羥基-2-甲基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(合成例3C得到之化合物，0.343mmol)以外，與實施例1相同地，合成2-甲基-4-(2-(9-甲基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(產率68%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.25(d,J=8.4Hz,2H),8.20(s,2H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),8.03(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.85(dd,J=1.6,7.3Hz,1H),7.78(dd,J=1.6,7.3Hz,2H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.55(ddd,J=1.6,7.4,8.5Hz,1H),7.49(ddd,J=1.6,7.1,8.4Hz,2H),7.41-7.28(m,3H),7.11-7.00(m,3H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.53(s,3H),1.95(s,3H)。

(實施例4)

<2-苯基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯的合成>

[化24]

於(2-(6-羥基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(合成例3A得到之化合物，103mg，0.236mmol)與苯基硼酸(288mg，2.36mmol)的四氫呋喃(2.40mL)溶液加入5N鹽酸水溶液(0.284mL)，並在氬氣氛圍下在50℃下攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。於加入2N鹽酸水溶液(1.00mL)後，將反應溶液緩緩滴下至經水冷後的蒸餾水。藉由使用甲醇洗淨析出之固體3次並在室溫下乾燥，得到2-苯基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯的白色固體(54.8mg，0.143mmol，產率61%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.55(d,J=7.9Hz,2H),8.50(d,J=8.3Hz,2H),8.32(dd,J=1.5,7.5Hz,2H),7.78-7.74(m,4H),7.55(ddd,J=0.9,7.3,7.5Hz,2H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.22-7.18(m,1H)。

(實施例5)

<2-(4-氟苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯的合成>

[化25]

除了將實施例4的苯基硼酸(2.36mmol)變更成4-氟苯基硼酸(2.36mmol)以外，與實施例4相同地，合成2-(4-氟苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯(產率70%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.54(d,J=8.0Hz,2H),8.49(d,J=8.2Hz,2H),8.31(d,J=1.5,7.4Hz,2H),7.78-7.73(m,4H),7.55(dd,J=7.2,7.4Hz,2H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,9.7Hz,2H)。

(實施例6)

<2-(4-甲氧苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯的合成>

除了將實施例4的苯基硼酸(2.36mmol)變更成4-甲氧苯基硼酸(2.36mmol)以外，與實施例4相同地，合成2-(4-甲氧苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯(產率76%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.57(d,J=8.0Hz,2H),8.52(d,J=8.3,2H),8.34(dd,J=1.5,7.4Hz,2H),7.86-7.73(m,4H),7.57(dd,J=7.3,7.4Hz,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.94-6.88(m,2H),3.75(s,3H)。

(實施例7A)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例1得到之觸媒，合成N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌12小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。使用製備型TLC法(Preparative Thin Layer Chromatography)(矽膠、正己烷/乙酸乙酯)將得到之濃縮液精製，並得到N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的白色個體(21.0mg、77.5μmol、產率95%)。

(實施例7B)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例2得到之觸媒，進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及2-氟-4-(2-(9-氟-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例2得到之觸媒，2.5mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係57%。

(實施例7C)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例3得到之觸媒，進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及2-甲基-4-(2-(9-甲基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例3得到之觸媒，2.5mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係85%。

(實施例7D)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例4得到之觸媒，進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及2-苯基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯(實施例4得到之觸媒，1.6mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機

層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係40%。

(實施例7E)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例5得到之觸媒，進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及2-(4-氟苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯(實施例5得到之觸媒，1.7mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係9%。

(實施例7F)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例6得到之觸媒，進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及2-(4-甲氧苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯(實施例6得到之觸媒，1.7mg，4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL，81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係33%。

(比較例1A)

嘗試使用2,4,6-三苯基環硼氧烷作為觸媒來進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及2,4,6-三苯基環硼氧烷(1.3mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌18小時後，將反應液體冷卻至室溫。 使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，並未觀察到N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的生成。

(比較例1B)

嘗試使用合成例2A得到之分子作為觸媒來進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及4-溴二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(合成例2A得到之分子，1.1mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌12小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，並未觀察到N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的生成。

(比較例1C)

嘗試使用合成例2B得到之分子作為觸媒來進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及4-溴-2-氟二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯- 6(5H)-醇(合成例2B得到之分子，1.8mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。 在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌12小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，並未觀察到N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的生成。

(實施例8A)

<N-(4-氟苄基)金剛烷-1-甲醯胺(Carboxamide)的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行N-(4-氟苄基)金剛烷-1-甲醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入金剛烷-1-羧酸(14.7mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以加熱回流條件攪拌14小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫 水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟苄基)金剛烷-1-甲醯胺的產率係90%以上。

(實施例8B)

<N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲醯胺的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入3-甲基噻吩-2-羧酸(11.6mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌12小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲醯胺的產率係78%。

(實施例8C)

<(E)-N-(4-氟苄基)-2-甲基丁烯-2-烯醯胺(Enamide)的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行(E)-N-(4-氟苄基)-2-甲基丁烯-2-烯醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入巴豆酸(Tiglic acid)(8.2mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌18小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，(E)-N-(4-氟苄基)-2-甲基丁烯-2-烯醯胺的產率係90%以上。

(實施例8D)

<N-(環丙甲基)-2,4,6-三丙基苯甲醯胺的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行N-(環丙甲基)-2,4,6-三丙基苯甲醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2,4,6-三甲基安息香酸(13.4mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入環丙基甲基胺(7.00μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌18小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(環丙甲基)-2,4,6-三丙基苯甲醯胺的產率係83%。

(實施例8E)

<N-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-苯甲醯胺的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行N-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-苯甲醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入安息香酸(10.0mg、81.6μmol)、色胺(Tryptamine)(13.1mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在氬氣氛圍下，以80℃攪拌17小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4 次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-苯甲醯胺的產率係77%。

(實施例8F)

<N-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行N-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)、4-甲氧基苯酚(10.0mg、81.6μmol)及4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在氬氣氛圍下，以80℃攪拌12小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係90%以上。

(實施例8G)

<N-苄基庚醯胺的合成>

使用實施例1得到之觸媒，進行N-苄基庚醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入4-(2-(1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯-2-基)苯基)二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇(實施例1得到之觸媒，2.4mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入庚酸(11.6μL、81.6μmol)及苄胺(8.9μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，於室溫攪拌24小時。之後，使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-苄基庚醯胺的產率係90%以上。

(實施例9)

除了上述實施例8A~8G之外，使用實施例1得到之觸媒，並進行了以下羧酸與胺而成之下述合成醯胺的醯胺鍵結形成反應。將醯胺的產率顯示於表1。

[表1]

(合成例2D)

<4-溴-6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯的合成>

在2-溴-6-苯基苯胺(合成例1A得到之化合物，1.60g、6.44mmol)的鄰二氯苯(12.0mL)溶液中加入二氯苯硼(2.35mL、19.3mmol)與三乙胺(5.30mL、38.6mmol)。將得到之溶液以加熱回流條件下攪拌16小時。將溶液冷 卻至室溫後，加入蒸餾水與氯仿，使用氯仿將分離而得之水層萃取3次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮，且使用矽膠柱色譜法精製而得到4-溴-6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯的白色固體(1.49g，產率69%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.51(d,J=8.2Hz,1H),8.48-8.36(m,2H),8.29(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.79(ddd,J=1.5,7.1,8.4Hz,1H),7.74(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),7.18(t,J=8.0Hz,1H)。

(合成例3D)

<2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體的合成>

除了將合成例3A的4-溴二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-6(5H)-醇變更成4-溴-6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯(合成例2D得到之化合物)以外，與合成例3A相同地，得到(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(產率47%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.62-8.53(m,2H),8.17(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.85-7.74(m,3H),7.65-7.56(m,3H),7.56-7.46(m,3H),7.46-7.35(m,5H),6.95(dd,J=7.2,8.3Hz,2H),6.89(dd,J=1.1,8.3Hz,2H),5.50(s,2H)。

(合成例4A)

<(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸的合成>

於(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸之1,8二胺基萘保護體(合成例3D得到之化合物，500mg，1.0mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液加入5N鹽酸水溶液(1.2mL)，並在氬氣氛圍下在50℃下攪拌3小時後，將反應液體冷卻至室溫。接著於反應溶液加入2N鹽酸水溶液(2.5mL)與水(7.5mL)並使用乙酸乙酯萃取分離之水層4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮，而得到含有(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸的反應混合物(425mg)。不將得到之反應混合物精製，並使用於以下的實施例10。

(實施例10)

<(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯的合成>

[化43]

除了將實施例4的苯基硼酸(2.36mmol)變更成(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)硼酸(合成例4A得到之化合物，0.68mmol)以外，與實施例4相同地，得到2-(4-氟苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並[fg,op]並四苯(產率95%)。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：8.39-8.37(m,3H),8.22(d,J=8.3Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.86(dd,J=1.5,7.6Hz,2H),7.72(ddd,J=1.5,7.2,8.4Hz,1H),7.65(dd,J=1.5,7.4Hz,2H),7.54-7.22(m,13H),7.15-7.09(m,1H),6.99(ddd,J=0.8,7.4,7.4Hz,2H),6.84(dd,J=7.2,8.3Hz,1H)。

(實施例11)

<N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺>

使用實施例10得到之觸媒，進行N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的合成。

於含有分子篩4A(67mg)之減壓下加熱乾燥後的反應溶液，加入2-甲基-2-苯基丙酸(13.4mg、81.6μmol)及(2-(6-苯基-5,6-二氫二苯並[c,e][1,2]氮雜硼雜苯-4-基)苯基)-1,3-二氧雜-3a¹-氮雜-2,3a,14b-三硼雜二苯並 [fg,op]並四苯(實施例10得到之觸媒，2.6mg、4.16μmol)，並成為甲苯(820μL)溶液。在室溫下加入4-氟苄基胺(9.28μL、81.6μmol)，且在氬氣氛圍下，以80℃攪拌4小時後，將反應液體冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(1.5mL)將加入蒸餾水(0.5mL)並攪拌分離而得之水層萃取4次。其後，根據有機層總量，於此加入飽和氯化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌洗淨，並添加無水硫酸鈉至再分離後的有機層而脫水，之後將過濾後的濾液減壓濃縮。於進行反應混合物的¹H-NMR分析時，N-(4-氟芐基)-2-甲基-2-苯基丙醯胺的產率係21%。

從以上的結果得知，確認到本發明的觸媒係可應用於各種羧酸化合物與各種胺化合物之醯胺化合物合成反應。特別是，即使於使用體積龐大之羧酸化合物的情況下，也能進行醯胺鍵形成反應，此係使用先前的硼觸媒來進行醯胺鍵形成反應時所無法發現之本發明觸媒的一個優點。

同時，從以上的結果得知，確認到在一般式(1)所示之觸媒中，即使苯環的取代基係推電子基或拉電子基，都能夠作為觸媒而被有效利用。

再者，雖然實施例7E醯胺化合物的產率為9%，但就以下兩觀點來看：(1)即使於使用體積龐大之羧酸化合物的情況下，也能進行醯胺鍵形成反應；(2)在低溫(80℃)下能進行反應。實施例7E還是比先前的醯胺鍵形成反應優異。

[產業利用性]

本發明的觸媒係可適用於醯胺鍵形成反應。

本發明的態樣係如以下所述。

<1>一種觸媒，其係如下述一般式(1)所示： [化45]

其中，該一般式(1)中，R¹~R¹⁶係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者。

<2>如<1>所述之觸媒，其中，該取代基係推電子基或拉電子基。

<3>如<1>或<2>所述之觸媒，其係如下述一般式(1A)及一般式(1B)中任一者所示：[化46]

其中，該一般式(1A)中，R⁶及R¹⁴係各自獨立表示氫原子、推電子基及拉電子基中任一者；其中，該一般式(1B)中，R⁶及R²⁶係表示氫原子、推電子基及拉電子基中任一者。

<4>如<1>或<2>所述之觸媒，其係如下述一般式(1C)所示：[化47]

其中，該一般式(1C)中，R⁶及R²⁶係各自獨立表示氫原子、推電子基及拉電子基中任一者。

<5>一種醯胺鍵的形成方法，其係於如<1>~<4>中任一者所述之觸媒的存在下，使羧酸化合物的羧基與胺化合物的胺基反應，並形成醯胺鍵。

<6>一種醯胺化合物的製造方法，其係於如<1>~<4>中任一者所述之觸媒的存在下，使羧酸化合物與胺化合物反應，並得到醯胺化合物。

Claims (5)

1. 一種觸媒，其係如下述一般式(1)所示： 其中，該一般式(1)中，R¹~R¹⁶係各自獨立表示氫原子及取代基中任一者；其中，該取代基係推電子基或拉電子基。
2. 如請求項1所述之觸媒，其係如下述一般式(1A)及一般式(1B)中任一者所示：[化2] 其中，該一般式(1A)中，R⁶及R¹⁴係各自獨立表示氫原子、推電子基及拉電子基中任一者；其中，該一般式(1B)中，R⁶及R²⁶係表示氫原子、推電子基及拉電子基中任一者。
3. 如請求項1所述之觸媒，其係如下述一般式(1C)所示：[化3] 其中，該一般式(1C)中，R⁶及R²⁶係各自獨立表示氫原子、推電子基及拉電子基中任一者。
4. 一種醯胺鍵的形成方法，其係於如請求項1~3中任一項所述之觸媒的存在下，使羧酸化合物的羧基與胺化合物的胺基反應，並形成醯胺鍵。
5. 一種醯胺化合物的製造方法，其係於如請求項1~3中任一項所述之觸媒的存在下，使羧酸化合物與胺化合物反應，並得到醯胺化合物。