JP7449543B2 - カルボン酸アミド化合物の製造方法及び触媒並びにフロー製造システム - Google Patents
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Description
ゼオライトは強酸性条件下で変性することが知られている。そのため、ホウ素を含有する強酸がゼオライトの表面に作用することで、ゼオライトの表面が変性し、アミド化に適した触媒が形成されると考えられる。
例えば、HFとBF3を混合すること、1モルのBH3と4モルのHFを混合すること、又は、NaBF4と強酸のブレンステッド酸を混合することで、系内でHBF4を発生することができる。また、NaBF3R(Rはアルキル基、アリール基などの有機基である。)と強酸のブレンステッド酸を混合することで、ホウ素を含有する強酸であるHBF3Rを発生することができる。
ゼオライトの骨格構造としては、LTA、FER、MWW、MFI、MOR、LTL、FAU、BEAを例示でき、A型と呼称されるLTAが好ましい。
好適なゼオライトとして、径に有効直径0.4nm未満又は0.5nm未満の分子が吸着され、有効直径0.5nmを超える分子が吸着されないものを挙げることができ、より好適なゼオライトとして、径にn-ブタノールが吸着され、有効直径0.5nmを超える分子が吸着されないものを挙げることができる。
ホウ素を含有する強酸とゼオライトの割合が適正であれば、本発明の触媒において活性中心となる場が好適な分布状態でゼオライト表面に形成されると考えられる。
本発明の製造方法は原料、中間体、生成物のラセミ化やエピ化を抑制するので、原料のカルボン酸としては、α位に不斉炭素を有する光学活性なものを採用してもよい。原料のカルボン酸としては、アミノ酸又はアミノ酸誘導体を採用してもよい。
具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシドを例示できる。
なお、加熱温度をさらに高くすれば製造時間を短縮し得るものの、ラセミ化やエピ化などの不都合な現象や他の副反応が生じることが懸念される。
本発明の製造方法における反応容器としては、使用する物質及び生成される物質に対して耐性に優れるガラス製材料、金属製材料又は樹脂製材料のものが選択される。反応容器に、ディーンスターク装置などの有機溶媒と水の共沸を利用した脱水装置を、連結してもよい。
カルボン酸とアミンの混合溶液を下流の触媒部に導入する導入経路と、
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒が担持され、前記カルボン酸と前記アミンの脱水縮合反応が進行する触媒部と、
前記触媒部から、カルボン酸アミド化合物を含有する反応溶液を排出する排出経路と、
を備えることを特徴とするカルボン酸アミド化合物のフロー製造システム。
触媒部の下流側においては、本発明の触媒の流出を抑制するために出口径を小さく設計するか、又は、触媒部の下流側に、本発明の触媒の流出を抑制するフィルタを配置するのが好ましい。
触媒部においては、触媒部を加熱する加熱装置が配置されるのが好ましい。加熱装置で加熱することで、所望の反応を促進することができる。また、触媒活性が低下した場合に、触媒内に吸着した水分を離脱させて触媒を再生する目的で、加熱装置で加熱することに因り、触媒部を100℃以上の高温状態にすることもできる。触媒部の上流には、触媒活性が低下した場合や触媒を再生する場合にホウ素を含有する強酸を投入するための酸投入経路を設けるのが好ましい。
排出経路の下流には、カルボン酸アミド化合物を単離するための各種の分離装置を連結するのが好ましい。分離装置としては、水を加えて水層と有機層を分離する分液装置、有機溶媒を除去するための減圧装置、結晶化装置、クロマトグラフィーを例示できる。
下記の反応式で示すとおり、カルボン酸として1a、アミンとして2aを使用した、カルボン酸アミド化合物3aの製造方法の検証を行った。
11mLのスクリューキャップ付き試験管に、有機溶媒として1.25mLのトルエン、ホウ素を含有する強酸として0.225mmolのHBF4・OEt2、0.45mmolのL-フェニルアラニンベンジルエステル2a及び0.25mmolのN-Boc保護したL-フェニルアラニン1aを入れて反応溶液とし、密閉した。
反応溶液を80℃で24時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物3aを単離した。
ゼオライトであるMS3Åを300mLのフラスコに入れて、ガスバーナーで10分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のMS3Åの500mgを、11mLのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として1.25mLのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として0.225mmolのHBF4・OEt2を加え、常温常圧下で10分間撹拌して、触媒を形成した。
反応溶液を80℃で24時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物3aを単離した。
ゼオライトとしてMS4Åを用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
ゼオライトとしてMS5Åを用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
ゼオライトとしてMS13Xを用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸を使用しなかったこと以外は、実施例3と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
なお、カルボン酸アミド化合物3aの化学構造は、1H-NMR及び13C-NMRで確認された。代表的なカルボン酸アミド化合物3aの1H-NMRチャートを図1に示し、13C-NMRチャートを図2に示す。drは、1H-NMRチャートにおける6.8~7ppmのピークの積算比により算出した。目的の立体配置のものは6.89~6.91ppmにピークが観察され、1aのカルボキシ基のα位の炭素の立体配置が反転した異性体のものは6.84~6.85ppmにピークが観察された。
実施例1~4の結果から、ゼオライトの種類としては、MS4ÅやMS5Åが好適であり、MS5Åが特に好適であるといえる。
ゼオライトであるMS5Åを300mLのフラスコに入れて、ガスバーナーで10分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のMS5Åの500mgを、11mLのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として1.25mLのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として0.225mmolのHBF4・OEt2を加え、常温常圧下で15分間撹拌した。撹拌後、ろ過にて白色沈殿物を分離し、これをトルエンで洗浄して、実施例5の触媒とした。
反応溶液を80℃で24時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物3aを単離した。
また、表2の結果から、実施例1~実施例4の製造における触媒活性も、有機溶媒中に溶解した何らかの物質に因るのではなく、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された本発明の触媒に因り、奏されていたことが裏付けられたといえる。
ゼオライトとしてMS5Åを使用した実施例3、及び、以下の実施例6~実施例13にて、各成分の量と、収率との関係を検討した。
0.35mmolのL-フェニルアラニンベンジルエステル2aを用いたこと以外は、実施例3と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
0.25mmolのL-フェニルアラニンベンジルエステル2aを用いたこと以外は、実施例3と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
ゼオライトであるMS5Åを300mLのフラスコに入れて、ガスバーナーで10分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のMS5Åの100mgを、11mLのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として1.25mLのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として0.175mmolのHBF4・OEt2を加え、常温常圧下で10分間撹拌して、触媒を形成した。
反応溶液を80℃で24時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物3aを単離した。
脱水処理後のMS5Åを250mg用いたこと以外は、実施例8と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
脱水処理後のMS5Åを500mg用いたこと以外は、実施例8と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
脱水処理後のMS5Åを1000mg用いたこと以外は、実施例8と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸として0.0875mmolのHBF4・OEt2を用いたこと以外は、実施例8と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸として0.05mmolのHBF4・OEt2を用いたこと以外は、実施例8と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3aを製造及び単離した。
実施例8~実施例11の結果から、触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸1モルに対するゼオライトの質量(g)の最適値は、600~2500の範囲内に存在すると推定される。触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸1モルに対するゼオライトの質量(g)の値は、ゼオライト表面における触媒活性中心となる場の最適な分布に関係があると考えられる。
下記の反応式で示すとおり、カルボン酸1及びアミン2を使用したカルボン酸アミド化合物3の製造方法の検証を行った。
ゼオライトであるMS5Åを300mLのフラスコに入れて、ガスバーナーで10分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のMS5Åの250mgを、11mLのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として1.25mLのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として0.175mmolのHBF4・OEt2を加え、常温常圧下で10分間撹拌して、触媒を形成した。
しかし、表4の結果から、本発明の製造方法においては、基質により収率の変動があるものの、アミノ酸誘導体同士を脱水縮合してペプチドを合成する反応が進行することがわかる。
実施例9~実施例19及び実施例21で使用したアミンはフェニルアラニン誘導体であり、実施例20で使用したアミンはロイシン誘導体である。
カルボン酸としてイブプロフェンとして知られる2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]propanoic acidを用い、アミンとして2-フェネチルアミンを用いたこと以外は、実施例3と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物を製造及び単離した。
合成目標であるカルボン酸アミド化合物が収率95%以上で製造されたことが確認された。なお、カルボン酸アミド化合物の化学構造は1H-NMRで確認された。
以上の結果から、本発明の製造方法は、カルボン酸やアミンの基質に因らず、目的とするカルボン酸アミド化合物を合成可能といえる。
(実施例22)
触媒形成時に、ホウ素を含有する強酸として0.175mmolのBF3・OEt2を用い、さらに0.175mmolのNH4Fを加えたこと以外は、実施例15と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3を製造及び単離した。
触媒形成時に、ホウ素を含有する強酸として0.175mmolのBF3・OEt2を用いたこと以外は、実施例15と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3を製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸を使用しなかったこと以外は、実施例15と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3を製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸に替えて、0.175mmolのNH4Fを使用したこと以外は、実施例15と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物3を製造及び単離した。
以上の試験結果から、ゼオライトに作用させる酸としてホウ素を含有する強酸を使用する本発明の技術的意義が明確になったといえる。
(実施例24)
ゼオライトであるMS5Åを300mLのフラスコに入れて、ガスバーナーで10分間加熱して脱水処理を行った。ソックスレー抽出器を備えた反応容器に、脱水処理後のMS5Åの250mg、有機溶媒として1.25mLのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として0.175mmolのHBF4・OEt2を加え、常温常圧下で15分間撹拌して、触媒を形成した。
反応容器を室温まで冷却した後、デカンテーションにて触媒と反応溶液を分離・回収した。
反応容器を室温まで冷却した後、デカンテーションにて触媒と反応溶液を分離・回収した。
本発明の触媒は再利用しても触媒活性を失い難く、触媒回転数(turnover number)が著しく大きいと推定される。
HBF4・OEt2を加えなかったこと以外は、実施例24と同様の方法で反応を行った。反応溶液を1H-NMRで分析したところ、目的のカルボン酸アミド化合物の収率は15%であった。
Claims (7)
- ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒存在下で、カルボン酸とアミンを反応させ、
前記強酸は、HBF 4 、HBF 4 ・OEt 2 およびBF 3 ・OEt 2 から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とするカルボン酸アミド化合物の製造方法。 - 前記カルボン酸がα位に不斉炭素を有するカルボン酸である請求項1に記載の製造方法。
- 前記カルボン酸がアミノ酸又はアミノ酸誘導体である請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記アミンがアミノ酸又はアミノ酸誘導体である請求項1~3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記ゼオライトから水を除外した化学式がNa2O・Al2O3・2SiO2又は0.7CaO・0.3Na2O・Al2O3・2SiO2で表される請求項1~4のいずれか1項に記載の製造方法。
- ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成され、
前記強酸は、HBF 4 、HBF 4 ・OEt 2 およびBF 3 ・OEt 2 から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、アミド結合形成用触媒。 - カルボン酸アミド化合物のフロー製造システムであって、
上流から順に、
カルボン酸とアミンの混合溶液を下流の触媒部に導入する導入経路と、
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒が担持され、前記カルボン酸と前記アミンの脱水縮合反応が進行する触媒部と、
前記触媒部から、カルボン酸アミド化合物を含有する反応溶液を排出する排出経路と、を備え、
前記強酸は、HBF 4 、HBF 4 ・OEt 2 およびBF 3 ・OEt 2 から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とするフロー製造システム。
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