JP6645974B2

JP6645974B2 - カルボン酸アミド、カルボン酸ジアミド、ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミドからアミンを製造するための接触水素化

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Description

本発明は、以下の工程ａ、ｂ、ｃを有するアミンの製造方法に関する：（ｉ）一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド、又は（ｉｉ）一般式（ＩＩ）のカルボン酸ジアミド、又は（ｉｉｉ）ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又は（ｉｖ）カルボキシ末端のアミド官能基を有するペプチドアミドを、アルキル化剤と反応させる工程ａ、反応混合物に水素化触媒を、カルボン酸アミド、カルボン酸ジアミド、ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミドに対して１：１０から１：１００，０００のモル比で添加する工程ｂ、反応混合物を水素と反応させる工程ｃ、ここで水素圧は０．１ｂａｒ〜２００ｂａｒに調整し、温度は０℃〜２５０度の範囲で調整する。

カルボン酸アミドの還元は、アミンを製造するための重要な方法に属する。従来の方法は、錯体水素化物による還元に基づいているが、ここでは水素化物の化学量論的な量が必要となり、その選択性は比較的低い。水素による接触還元の開発は今日まで、非常に大きな挑戦の１つとして残っている。このような水素化は文献で公知だが、使用可能な収率を達成するためには、大量の触媒（１５ｍｏｌ％以上）、非常に高い圧力、及び２００℃を超える温度が必要である（S.Nishimura, Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis 2001, pp. 406-411, Wiley, N.Y.）。最近では、１２０〜１６０℃で、バイメタルのＰｄ−Ｒｅ触媒によって第三級及び第二級カルボン酸アミドを水素化してアミドにすることについて、報告がなされた（M. Stein , B. Breit, Angew. Chem. 2013, 125, 2287〜2290）。しかしながらやや穏やかな条件にも拘わらず、官能基はほとんど許容されず、それどころかオレフィン系二重結合、及び芳香族環は、完全に水素化される。

よって本発明の課題は、水素を用いた、改善されたカルボン酸アミドの接触水素化法であって、従来用いられてきた直接水素化の欠点を有さないものを提供することである。むしろ、反応条件の穏やかさと、多種多様な官能基に対する大きな許容性が注目されるべきである。

意外なことに、Ｏ−アルキル化カルボン酸アミドは、非常に穏やかな条件で、通常の水素化触媒の存在下で水素化して、アミンにすることができることが判明した。ここでカルボン酸アミドは、非常に穏やかな条件下で、容易に、かつ選択的に「その場で（in situ）」、アルキル化剤によってＯ−アルキル化することができるため、最終的に酸アミドを選択的に水素化して、アミンにすることができる。この際、様々な官能基が許容され、特にニトリル、カルボキシ基、及びホスホン基が残ったまま得られる。

この技術的課題は、以下の工程ａ）、ｂ）、ｃ）を有するアミンの製造方法によって解決された：
ａ）以下のｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、又はｉｖをアルキル化剤と反応させる工程：
ｉ．一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド：

前記式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール、及びアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンから選択されるアミノ酸の酸基から選択され、かつ
Ｒ¹及びＲ²は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基ＲはＲ¹と、ＲはＲ²と、またＲ¹はＲ²と、相互に独立して飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成し、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
又は、
ｉｉ．一般式（ＩＩ）のカルボン酸ジアミド：

前記式中、
Ｒ'''は、二価の（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル基、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル基、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール基、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール基から成る群から選択され、かつ
Ｒ'及びＲ''は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）ヘテロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基Ｒ'はＲ''と相互に、飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成することができ、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
又は、
ｉｉｉ．ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又は
ｉｖ．カルボキシ末端アミド官能基を有するペプチドアミド、
ｂ）反応混合物に水素化触媒を添加する工程、ここで水素化触媒対カルボン酸アミド、又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミドのモル比は、１：１０から１：１００，０００の範囲にあり、
ｃ）反応混合物を水素と反応させる工程、ここで水素圧は０．１ｂａｒ〜２００ｂａｒに調整し、温度は０℃〜２５０℃の範囲に調整する。

本発明の意味合いにおいてアミンとは、下記構造単位：

を有するあらゆる化合物を言い、ここでこの化合物がさらにどのような官能基を有することは、重要ではない。アミンとは特に、アミド官能基の水素化によって生じる反応生成物であると理解される：

本発明の意味合いにおいて、カルボン酸アミドとは、一般式（Ｉ）の化合物を言う：

前記式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール、及びアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンから選択されるアミノ酸の酸基から選択され、かつ
Ｒ¹及びＲ²は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基ＲはＲ¹と、ＲはＲ²と、またＲ¹はＲ²と、相互に独立して飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成し、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
Ｒは好ましくは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、フェニル、及びアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンから選択されるアミノ酸の酸基から成る群から選択されており、Ｒは特に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、フェニル、ピリジル、ナフチル、−Ｃ₂Ｈ₄ＰＯ（ＯＥｔ）₂−、−Ｃ₈Ｈ₁₆−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＯＯＥｔ、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノエチル、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−３−メチルブチル、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−３−メチルチオプロピル、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−フェニルエチル、及びＮ−Ｂｏｃ−ピロリジニルから選択される。

Ｒ¹、及びＲ²は好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、及びフェニルから成る群から選択されている。

１つの環は好ましくは、基ＲとＲ¹、又はＲ¹とＲ²、又はＲ¹とＲ²との間に形成され、ここでこの環は好ましくは脂肪族であり、アルキレン基はプロパンジ−１，３−イル、ブタンジ−１，４−イル、ペンタンジ−１，５−イル、又はヘキサンジ−１，６−イルを有し、これによって環は合計で４個、５個、６個、７個、又は８個の環原子を有する。形成される好ましい環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、及びホモピペラジン、並びにこれらの誘導体である。

好ましいカルボン酸アミドは、表１から読み取ることができる。

表１：好ましいカルボン酸アミド

本発明の意味合いにおいて、カルボン酸ジアミドとは、一般式（ＩＩ）の化合物を言う：

前記式中、
Ｒ'''は、二価の（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル基、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル基、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール基、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール基から成る群から選択され、かつ
Ｒ'及びＲ''は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）ヘテロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基Ｒ'はＲ''と相互に、飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成することができ、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じる。

Ｒ'''は好ましくは、二価の（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキルから選択され、ここではメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、及びｎ−ヘキシレンからなる群が好ましい。

Ｒ'、及びＲ''は好ましくは相互に独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ブタンジ−１，４−イル、ペンタンジ−１，５−イル、ヘキサンジ−１，６−イル、及びフェニルから成る群から選択されている。

基Ｒ'とＲ''の間の環は、好ましくは脂肪族であり、かつ合計で５個、６個、又は７個の環原子を有する。形成される好ましい環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、及びホモピペラジン、並びにこれらの誘導体である。

好ましいカルボン酸ジアミドは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルコハク酸ジアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアジピン酸ジアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルコルク酸ジアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルテレフタル酸ジアミド、及びサルコシン無水物である。

本発明の意味合いにおいて、ジペプチド、トリペプチド、又はポリペプチド化合物とは、アミノ酸の間にペプチド結合を有するものを言う。

ここでジペプチドとは、２個のアミノ酸（ＡＳ¹−ＡＳ²）の間にある化合物を言い、トリペプチドとは、３個のアミノ酸（ＡＳ¹−ＡＳ²−ＡＳ³）の間にある化合物を言い、ポリペプチドとは、４個〜１００個超のアミノ酸の間の化合物を言う。アミノ酸ＡＳ¹、ＡＳ²、及びＡＳ³はそれぞれ相互に独立して、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンからなる群から選択することができ、ここにはＤ−エナンチオマー及びＬ−エナンチオマーが含まれている。アミノ酸を縮合する際には、形式上、一方のアミノ酸のカルボキシ基が、他方のアミノ酸のアミノ基と、水を脱離しながら反応して、酸アミド原子団−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨになり、カルボニル基の炭素原子と、窒素原子との間で新たに結合されたアミド結合が、ペプチド結合と言われる。

ペプチドの末端における遊離アミノ基をＮ−末端と呼び、もう一方の末端における遊離カルボキシ基を、Ｃ末端、又はカルボキシ末端と呼ぶ。カルボキシ末端は好ましくは、アルキル化、又はシリル化されており、ここで好ましくはメチル若しくはエチル、ＭｅＯＣＨ₂−、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ＰｈＣＯＣＨ₂−、ｔ−Ｂｕ、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、Ｐｈ₂ＣＨ−によってアルキル化されており、又はＭｅ₃Ｓｉ−、若しくはｔ−ＢｕＭｅ₂Ｓｉ−（ＴＢＤＭＳ）によってシリル化されており、Ｎ末端は好ましくは、保護基を備え、ここで保護基は好ましくは、ＢｏＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、及びＡｌｌｏｃから成る群から選択され、ここでＢｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチレンオキシカルボニル、Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニルである。

ジペプチドの例は、表２から読み取ることができる。

表２：好ましいジペプチドＡＳ¹−ＡＳ²、ここでアミノ酸ＡＳ¹は、縦列１行目に３文字の略号で記載されており、アミノ酸ＡＳ²は、横列１行目に３文字の略号で記載されており、ここにはＤ−エナンチオマー、及びＬ−エナンチオマーがそれぞれ含まれている。

本発明の意味合いにおいて、カルボキシ末端のアミド官能基を有するペプチドアミドとは、カルボキシ末端にアミド官能基−ＮＲ¹Ｒ²を有するジペプチド、トリペプチド、又はポリペプチドを言い、ここでＲ¹及びＲ²は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから選択される。

（Ｃ₁〜Ｃ_n）アルキル基とは、炭素原子を１〜ｎ個有する直鎖状、また分枝状のアルキル基である。分枝状アルキル基では、任意の炭素原子に分岐が生じ得る。

好ましい（Ｃ₁〜Ｃ_n）アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、及びｎ−オクタデシルである。

（Ｃ₁〜Ｃ_n）アルキル基は、置換されているか、又は非置換であってよく、非置換であるのが好ましい。

（Ｃ₁〜Ｃ_n）ヘテロアルキル基とは、１〜ｎ個の炭素原子を有する直鎖状、また分枝状のアルキル基を言い、ここで１個又は２個の原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐの群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。分枝状ヘテロアルキル基では、任意の炭素原子に分岐が生じ得る。

（Ｃ₁〜Ｃ_n）ヘテロアルキル基は、置換されているか、又は非置換であってよく、非置換であるのが好ましい。

（Ｃ₃〜Ｃ_n）シクロアルキル基とは、合計で３〜ｎ個の炭素原子から成る単環式、二環式、若しくは三環式の脂肪族系であり、ここでそれぞれの環は、三員環、四員環、五員環、六員環、又は七員環であり得る。（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）シクロアルキル基が好ましい。特に好ましい（Ｃ₃〜Ｃ_n）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び１−アダマンチル、９−フルオレニルである。

（Ｃ₃〜Ｃ_n）シクロアルキル基は、置換されているか、又は非置換であってよく、非置換であるのが好ましい。

（Ｃ₂〜Ｃ_n）ヘテロシクロアルキル基とは、合計で２〜ｎ個の炭素原子から成る単環式、二環式、若しくは三環式の脂肪族系であり、ここでそれぞれの環は、三員環、四員環、五員環、六員環、又は七員環であってよく、ここでＮ、Ｏ、及びＳの群から選択されるヘテロ原子の数は、１又は２であり、ヘテロ原子は同じであるか、又は異なる。好ましいヘテロシクロアルキル基は、２−、３−テトラヒドロフリル、１−、２−、３−ピロリジニル、１−、２−、３−、４−ピペリジニル、１−、２−ピペラジニル、１−、２−、３−モルホリニル、テトラヒドロピラニル−２、若しくは−３、及び２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル−２、若しくは−３である。

（Ｃ₂〜Ｃ_n）ヘテロシクロアルキル基は、置換されているか、又は非置換であってよく、非置換であるのが好ましい。

（Ｃ₆〜Ｃ_n）アリール基とは、６〜ｎ個の炭素原子から成る単環式、二環式、及び三環式の芳香族系であり、ここでそれぞれの環は、五員環、六員環、又は七員環であり得る。好ましい（Ｃ₆〜Ｃ_n）アリール基は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ビフェニルである。

（Ｃ₆〜Ｃ_n）アリール基は、置換されているか、又は非置換であってよく、これは非置換であるのが好ましい。

（Ｃ₃〜Ｃ_n）ヘテロアリール基とは、合計で３〜ｎ個の炭素原子から成る単環式、二環式、若しくは三環式の芳香族系であり、ここであらゆる環はそれぞれ、五員環、六員環、又は七員環であってよく、ここでＮ、Ｏ、及びＳの群から選択されるヘテロ原子の数は、１又は２であり、ヘテロ原子は同じであるか、又は異なる。好ましい（Ｃ₂〜Ｃ_n）ヘテロアリール基は、２−、３−フリル、２−、３−ピロリル、２−、４−、５−イミダゾリル、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−、６−ピリミニジル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、ベンゾチエニルである。

（Ｃ₃〜Ｃ_n）ヘテロアリール基は、置換されているか、又は非置換であってよく、非置換であるのが好ましい。

置換基は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、及びヘテロ原子含有官能基（Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、又はＳｉからなる群から選択される原子を１個以上含有するもの）から成る群から選択され、ここで１回、及び複数回の置換が可能である。ヘテロ原子含有官能基の例は、カルボニル基、カルボキシ基、スルホネート基、ホスフェート基、ヒドロキシ基、アミノ基、アンモニウム基であり、例えば以下のもの：
−ＯＨ、
−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシ、
−ＣＯＯＨ、
−ＮＨ（｛Ｃ₁〜Ｃ₈｝−アシル）、
−ＮＨ（｛Ｃ₁〜Ｃ₈｝−アシルオキシ）、
−Ｎ（（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル）（｛Ｃ₁〜Ｃ₈｝−アシル）、
−Ｎ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）（｛Ｃ₁〜Ｃ₈｝−アシル）、
−Ｎ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル）（｛Ｃ₁〜Ｃ₈｝−アシル）、
−Ｎ（｛Ｃ₁〜Ｃ₈｝−アシル）₂、
−ＮＨ₃ ⁺、
−ＮＨ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂ ⁺、
−ＮＨ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂ ⁺、
−ＮＨ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル）₂ ⁺、
−ＮＨ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）⁺、
−Ｎ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂ ⁺、
−Ｎ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）⁺、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル、
−ＣＮ、
−ＳＯ₂−Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル、
−ＳＯ₂−Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール、
−ＳＯ₂−Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル、
−ＳＯ₂−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル、
−ＳＯ₂−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール、
−ＳＯ₂−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル、
−ＳＯ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル、
−ＳＯ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール、
−ＳＯ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アラルキル、
−Ｓｉ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₃、
−Ｓｉ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₃、
−Ｓｉ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂、
−Ｓｉ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）、
−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−ペルフルオロアルキル、
−ＰＯ（Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂、
−ＰＯ（Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂、
−ＰＯ（Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）（Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）、
−ＰＯ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂、
−ＰＯ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂、
−ＰＯ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）。

本発明の意味合いにおいて、（Ｃ₁〜Ｃ_n）アルキルオキシとは、直鎖状又は分枝状の１〜ｎ個の炭素原子を有する（Ｃ₁〜Ｃ_n）アルキル基であるが、ただしこの基は酸素原子によって、この基を有する分子に結合されている。

本発明の意味合いにおいて（Ｃ₁〜Ｃ_n）アシルとは、合計で１〜ｎ個の炭素原子を有する一般構造Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−を有する基として規定され、ここでＲは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ_n-1）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ_n-1）アルケニル、（Ｃ₆〜Ｃ_n-1）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ_n-1）ヘテロアリール、及び（Ｃ₂〜Ｃ_n-1）アルキニルから成る群から選択される。

本発明の意味合いにおいて（Ｃ₁〜Ｃ_n）アシルオキシとは、合計で１〜ｎ個の炭素原子を有する一般構造Ｒ'−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−を有する基であり、ここでＲ'は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ_n-1）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ_n-1）アルケニル、（Ｃ₆〜Ｃ_n-1）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ_n-1）ヘテロアリール、及び（Ｃ₂〜Ｃ_n-1）アルキニルから成る群から選択される。

本発明の意味合いにおいて（Ｃ₂〜Ｃ_n）アルケニルとは、直鎖状又は分枝状の２〜ｎ個の炭素原子を有する（Ｃ₂〜Ｃ_n）アルキル基であるが、ただしこの基はＣ−Ｃ二重結合を有するものである。

本発明の意味合いにおいて（Ｃ₂〜Ｃ_n）アルキニルとは、直鎖状又は分枝状の２〜ｎ個の炭素原子を有する（Ｃ₂〜Ｃ_n）アルキル基であるが、ただしこの基はＣ−Ｃ三重結合を有するものである。

本発明の意味合いにおいて（Ｃ₆〜Ｃ_n）アラルキルとは、アルキル基もアリール基も有し、かつ合計で６〜ｎ個の炭素原子を有する基であると理解される。アラルキル基は、そのあらゆる炭素原子を介して、この基を有する分子に結合されていてよい。（Ｃ₆〜Ｃ_n）アラルキル基はまた、少なくとも１個の置換基によって置換されていてよく、ここで置換基は相互に独立して、以下のものから成る群から選択されている：（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルオキシ、−ＮＨ₂、−ＮＯ、−ＮＯ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−Ｃ_nＦ_2n+1（ここでｎは、２〜５の整数である）、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシル、−Ｎ（（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシル）₂、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシルオキシ、−ＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、−ＳＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、−ＰＯ（Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂、−ＰＯ（Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂、−ＰＯ（Ｏ−｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）（Ｏ−｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）、−ＰＯ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）₂、−ＰＯ（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）₂、−ＰＯ（｛Ｃ₁〜Ｃ₂₀｝−アルキル）（｛Ｃ₆〜Ｃ₁₄｝−アリール）。

アルキル化剤とは、この目的のために当業者に考慮されるあらゆる化合物であり、ハロゲン化アルキル、スルホン酸のエステル、フルオロスルホン酸のエステル、トリフルオロメタンスルホン酸のエステル、クロロギ酸のエステル、オキソニウム塩、ジアルキルスルフェート、及びジアゾメタンから成る群から選択されるアルキル化剤を使用するのが好ましい。（Ｍｅ₃Ｏ）ＢＦ₄、（Ｅｔ₃Ｏ）ＢＦ₄、（ＭｅＯ）₂ＳＯ₂、（ＥｔＯ）₂ＳＯ₂、ＣｌＣＯＯＥｔ、ＭｅＩ、及びＥｔＩからなる群から選択されるアルキル化剤が、特に好ましい。

アルキル化剤の量は、当業者が自由に選択できる。しかしながらアルキル化剤は好ましくは、還元すべきカルボニル基に対して１：１から２：１というモル比の範囲で使用する。

水素化触媒としては、この目的のために当業者に考慮されるあらゆる水素化触媒を選択することができる。少なくとも１種の活性金属を含有する水素化触媒を使用するのが好ましい。元素周期律表の第ＶＩＩＢ族、及び／又は第ＶＩＩＩＢ族の活性金属が好ましく、このうち貴金属、及びＮｉが好ましく、特にＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｅ、及びＮｉが好ましい。金属は、水素化触媒中で（ａ）そのまま、若しくは酸化物形態で、又は（ｂ）金属錯体として存在し得る。

（ａ）の場合、金属又は金属酸化物は、担体に施与するか、又は粒子として使用することができる。担体材料は特に制限されないが、通常は慣用の担体、例えば酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化鉄、酸化マグネシウム、二酸化ジルコニウム、炭素、又は水素化の分野で当業者に公知の類似の担体を使用する。担体上における金属又は金属酸化物の含分は、触媒の全質量に対して１質量％〜２５質量％の範囲である。担体上で１〜５質量％という金属又は金属酸化物含分を選択するのが好ましい。

このような水素化触媒の例は、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ₃、Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｒｕ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｒｈ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｐｄ／Ｒｅ／Ｃ、Ｐｔ／Ｒｅ／Ｃ、ＲｕＯ₂である。

（ｂ）の場合、金属は金属錯体の形で水素化触媒として使用できる。その例は、金属のＲｈ、Ｉｒ、又はＲｕの金属錯体であり、例えばウィルキンソン触媒ＣｌＲｈ（ＰＰｈ₃）₃、又は［（ｄｐｐｂ）Ｒｈ（ｃｏｄ）］ＢＦ₄、［Ｉｒ（ＰＣｙ₃（Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）（ｃｏｄ）］ＰＦ₆、［Ｃｌ₂Ｒｕ（ＰＰｈ₃）₃］、及び［（ｄｐｐｂ）Ｒｕ（メタリル）₂］である。

水素化触媒は好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｐｄ／ＣａＣＯ₃、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｐｄ／Ｒｅ／Ｃ、Ｐｔ／Ｒｅ／Ｃ、及び［（ｄｐｐｂ）Ｒｈ（ｃｏｄ）］ＢＦ₄から成る群から選択する。水素化触媒は特に好ましくは、５％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ₃、５％Ｐｔ／Ｃ、５％Ｒｕ／Ａｌ₂Ｏ₃、及び［（ｄｐｐｂ）Ｒｈ（ｃｏｄ）］ＢＦ₄から成る群から選択する。

水素化触媒の量は、当業者が自由に選択することができ、ここで水素化触媒対カルボン酸アミド、又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミドのモル比は、１：１０から１：１００，０００の範囲である。さらに、１：２０〜１：１０，０００の範囲、特に好ましくは１：５０から１：２，０００の範囲であるのが好ましい。

原則的に当業者は、本発明による方法で使用したい溶剤を自由に選択できる。出発物質がしばしば液状で存在するという事実に基づき、その限りにおいて、溶剤の使用は省略できる。しかしながら、本発明による方法で溶剤を使用するのが好ましく、使用成分が反応に相応して良好に溶解し、かつその他の点では、本発明による反応に対して不活性であると実証されている溶剤を考慮することが有利である。このようなものとしては、極性及び非極性溶剤、特に炭化水素、塩化炭化水素、エーテル、エステル、及びアルコールが考慮される。ここで好ましいのは、アルカン、ハロゲンアルカン、一価及び多価のアルコール、環状及び非環状のエーテル、及びエステルである。

好ましい溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ジメチルグリコールエーテル（ＤＭＧＥ）、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルエステル、酢酸イソプロピルエステル、ジブチルエーテル、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジプロピルカーボネート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエテンから成る群から選択されるものである。特に好ましいのは、メタノールとエタノールである。

反応の水素圧は、０．１〜２００ｂａｒの範囲、好適には０．１〜１００ｂａｒの範囲、及び特に好ましくは０．１〜６０ｂａｒの範囲で調整する。

反応の間に調整する温度は、当業者であれば特定でき、通常は０〜２５０℃の範囲にある。この温度は、意図された反応が充分に早い時間で進行するほど高いのが望ましいが、水素化における副生成物スペクトルが、できるだけ少なく保たれるほど低いのが望ましい。温度は０〜１２０℃の範囲から調整するのが好ましい。１０℃〜１００℃の範囲から温度を調整するのが特に好ましく、２０℃〜５０℃の範囲から温度を調整するのが極めて特に好ましい。

水素化の好ましい反応条件は、表３から読み取ることができる。

表３：水素化における好ましい反応条件

［ａ］＝相間移動触媒の添加
［ｂ］＝元素周期律表の第ＶＩＩＢ族及び／又は第ＶＩＩＩＢ族の活性金属を少なくとも１種有する水素化触媒
［ｃ］＝Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｐｄ／ＣａＣＯ₃、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｐｄ／Ｒｅ／Ｃ、Ｐｔ／Ｒｅ／Ｃ、又は［（ｄｐｐｂ）Ｒｈ（ｃｏｄ）］ＢＦ₄
［ｄ］＝５％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ₃、５％Ｐｔ／Ｃ、５％Ｒｕ／Ａｌ₂Ｏ₃、又は［（ｄｐｐｂ）Ｒｈ（ｃｏｄ）］ＢＦ₄
［ｅ］＝ハロゲン化アルキル、スルホン酸のエステル、フルオロスルホン酸のエステル、トリフルオロメタンスルホン酸のエステル、クロロギ酸のエステル、オキソニウム塩、ジアルキルスルフェート、又はジアゾメタン
［ｆ］＝（Ｍｅ₃Ｏ）ＢＦ₄、（Ｅｔ₃Ｏ）ＢＦ₄、（ＭｅＯ）₂ＳＯ₂、（ＥｔＯ）₂ＳＯ₂、ＣｌＣＯＯＥｔ、ＭｅＩ、又はＥｔＩ
［ｇ］＝一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド、一般式（ＩＩ）のカルボン酸ジアミド、ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、カルボキシ末端アミド官能基を有するペプチドアミド
［ｈ］一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド
［ｉ］表１からのカルボン酸アミド。

本発明の特別な実施態様は、アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、スルホン酸のエステル、フルオロスルホン酸のエステル、トリフルオロメタンスルホン酸のエステル、クロロギ酸のエステル、オキソニウム塩、ジアルキルスルフェート、及びジアゾメタンから成る群から選択される、アミンを製造するための方法である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、水素化触媒が少なくとも１種の活性金属を含有する、アミンの製造方法である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、活性金属が、元素周期律表の第ＶＩＩＢ族及び／又は第ＶＩＩＩＢ族の活性金属である、アミンの製造方法である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、工程ａの後、塩基を反応混合物に添加する、アミンを製造するための方法であって、ここで塩基対アルキル化剤のモル比は、１：１から１：３に選択する。

原則的に、適切な塩基性化合物は、当業者が自由に選択できる。しかしながら、コスト的に有利な無機若しくは有機の塩基を使用するのが好ましい。

塩基は、以下のものから成る群（１）から選択することができる：
・アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、若しくはリン酸二水素塩、又はアルコキシド；
・窒素含有有機分子、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステル、ピリジン、テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、ヘキサメチレンテトラミンから成る群から選択されるもの；及び
・オリゴマー及びポリマーに担持されたアミン、並びにこれらの誘導体。

固体塩基は好ましくは、相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で使用する。相間転移触媒の例は、以下の化合物である：
・ジメチル（ジ−（Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈）−アルキル）アンモニウムクロリド、
・メチル−トリ−（Ｃ₈〜Ｃ₁₀）−アルキル−アンモニウムクロリド、
・ベンジル−ジメチル−ステアリルアンモニウムクロリド、
・ジメチル−（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₆）−アルキル−ベンジルアンモニウムクロリド、
・ジステアリル−ジメチルアンモニウムクロリド、
・（ココナツ油アルキル）ビス（２−ヒドロキシエチル、エトキシ化）メチルアンモニウムクロリド（＝ＰＥＧ−２−ココモニウム−クロリド）、
・ヘキサデシル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチルアンモニウムリン酸二水素塩、
・トリヘキシル−テトラデシルホスホニウムクロリド、
・トリヘキシル−テトラデシルホスホニウムビス（２，４，４−トリメチルペンチル）ホスフィネート、
・Ｎ，Ｎ−ジ（２−獣脂アミドエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアンモニウム−メチルスルフェート、
・ジ−（オレイル−カルボキシエチル）−ヒドロキシエチル−メチルアンモニウム−メチルスルフェート、
・ジ−（パーム−カルボキシエチル）−ヒドロキシエチル−メチルアンモニウム−メチルスルフェート、
・ビス（大豆−アミドエチル）−ポリエトキシ−メチルアンモニウム−メチルスルフェート、
・１−メチル−２−ノル獣脂−３−獣脂−アミドエチル−イミダゾリニウム−メチルスルフェート、
・１−エチル−３−ヘプタデセニル−イミダゾリニウム−メチルスルフェート、
・１−メチル−２−ノルオレイル−３−オレイルアルキル−アミドエチル−イミダゾリニウム−メチルスルフェート。

Ｋ₃ＰＯ₄、Ｋ₂ＰＯ₄、Ｃａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＮＥｔ₃、及びピリジンから成る群（２）から選択されている塩基が好ましく、ここでこれらの塩基は、相間移動触媒の存在下で使用するのが好ましい。

使用する塩基の量は、当業者が自由に選択でき、ここで塩基対アルキル化剤のモル比は、１：１から１：３であるのが好ましい。１：１というモル比が、特に好ましい。

本発明の特別な実施態様は、反応を溶剤中で実施する、アミンの製造方法である。

本発明の特別な実施態様は、溶剤が炭化水素、塩化炭化水素、エーテル、エステル、及びアルコールからなる群から選択される、アミンの製造方法である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、反応を溶剤無しで実施する、アミンの製造方法である。

無水で作業するのが有利である。従って本発明の更なる対象は、無水のカルボン酸アミド又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミド、及びアルキル基剤、及び任意で無水溶剤を使用する方法である。

本発明のさらなる対象は、以下の工程ａ、ｂ、ｃを有する方法によって得られるアミンである：
ａ．以下のｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、又はｉｖを、アルキル化剤と反応させる工程：
ｉ．一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド：

前記式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール、及びアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンから選択されるアミノ酸の酸基から選択され、かつ
Ｒ¹及びＲ²は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基ＲはＲ¹と、ＲはＲ²と、またＲ¹はＲ²と、相互に独立して飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成し、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
又は
ｉｉ．一般式（ＩＩ）のカルボン酸ジアミド：

前記式中、
Ｒ'''は、二価の（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル基、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル基、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール基、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール基から成る群から選択され、かつ
Ｒ'及びＲ''は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）ヘテロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基Ｒ'はＲ''と相互に、飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成することができ、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
又は、
ｉｉｉ．ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又は
ｉｖ．カルボキシ末端のアミド官能基を有するペプチドアミド、
ｂ．水素化触媒を反応混合物に、カルボン酸アミド、カルボン酸ジアミド、ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミドに対して１：１０から１：１００，０００のモル比で添加する工程、
ｃ）反応混合物を水素と反応させる工程、ここで水素圧は０．１ｂａｒ〜２００ｂａｒに調整し、温度は０℃〜２５０℃の範囲に調整する。

特に好ましい実施態様は、以下の工程ａ、ｂ、ｃを有する方法である：
ａ．以下の一般式（Ｉ）のカルボン酸アミドを、アルキル化剤と反応させる工程：
ｉ．一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド：

前記式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール、及びアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンから選択されるアミノ酸の酸基から選択され、かつ
Ｒ¹及びＲ²は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで基ＲはＲ¹と、ＲはＲ²と、またＲ¹はＲ²と、相互に独立して飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成し、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
ｂ．水素化触媒を反応混合物に、カルボン酸アミドに対して１：１０から１：１００，０００のモル比で添加する工程、
ｃ．反応混合物を水素と反応させる工程、ここで水素圧は０．１ｂａｒ〜２００ｂａｒに調整し、温度は０℃〜２５０℃の範囲に調整する。

本発明による方法では、オートクレーブ内でカルボン酸アミド又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミド、及びアルキル化剤が、相互に反応可能になるよう、一般的に行う。続いて、触媒を規定のモル比で、適切な量で溶剤と混合する。続いて、オートクレーブを複数回、水素で洗浄し、この混合物を適切な圧力下で水素化する。水素圧を放圧した後、反応混合物を濾別し、その濾液を当業者に公知の方法で後処理する。

本発明による方法の好ましい実施態様では、オートクレーブ内でカルボン酸アミド又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミド、及びアルキル化剤が、相互に反応可能になるよう、一般的に行う。続いて、適切な量の溶剤及び塩基と混合する。続いて、触媒を規定のモル比で添加し、オートクレーブを複数回、水素で洗浄し、この混合物を適切な圧力下で水素化する。水素圧を放圧した後、反応混合物を濾別し、その濾液を当業者に公知の方法で後処理する。

実施例：
以下の例は、本発明を説明するために用いるものであり、本発明がこれらに制限されることはない。

例１〜４

例１：
ピペリドン−２（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸エチルエステル（６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、４時間、５０℃でアルゴン下、撹拌する。続いて、真空下で濃縮し、残渣を無水エタノール中に取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．９８ｇ、０．５ｍｏｌ％）で充填し、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応溶液で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（５時間）。触媒から分離後、濾液を回転式蒸発器で濃縮し、残渣を２０ｍｌの水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性に調整し、完全にエーテル化する。有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させ、エーテルを蒸発させた後、ほぼきれいなピペリジンが得られる。

その収率は、表４から読み取ることができる。

例２：
ピペリドン−２（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）にジメチルスルフェート（５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加え、３時間、８０℃で、アルゴン下で撹拌し、続いて１０ｍｌの無水メタノール中に取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．９８ｇ、０．５ｍｏｌ％）で充填し、アルゴンで洗浄し、メタノール中の反応溶液で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（５時間）。触媒から分離後、濾液を回転式蒸発器で濃縮し、残渣を２０ｍｌの水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性に調整し、完全にエーテル化する。有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させ、エーテルを蒸発させた後、ほぼきれいなピペリジンが得られる。

その収率は、表４から読み取ることができる。

例３：
ピペリドン−２（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を湿分の排除下、水浴で冷却しながら、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１０．４５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加える。それから、水浴の温度を徐々に４０℃へと加熱し、この温度で１時間撹拌する。続いて、エーテルを真空下で抜き出し、残渣を無水エタノール中に取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．９８ｇ、０．５ｍｏｌ％）で充填し、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応混合物で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（５時間）。触媒から分離後、濾液を回転式蒸発器で濃縮し、残渣を２０ｍｌの水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性に調整し、完全にエーテル化する。有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させ、エーテルを蒸発させた後、ほぼきれいなピペリジンが得られる。

その収率は、表４から読み取ることができる。

例４：
ピペリドン−２（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を湿分の排除下、水浴で冷却しながら、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１０．４５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加える。それから、水浴の温度を徐々に４０℃へと加熱し、この温度で１時間撹拌する。続いて、エーテルを真空下で抜き出し、残渣を無水エタノール中に取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．９８ｇ、０．５ｍｏｌ％）、及びＫ₂ＣＯ₃（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）で充填し、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応混合物で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（５時間）。セライトによる濾過後、濾液を２５ｍｌの２Ｎの塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、その水相を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性に調整し、完全にエーテル化し、有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させる。エーテルの蒸発後に、ほぼきれいなピペリジンが得られる。

その収率は、表４から読み取ることができる。
表４：ピペリドン−２からピペリジンへの反応

例５：
ピロリドン−２（４．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸エチルエステル（６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、４時間、５０℃でアルゴン下、撹拌する。続いて、真空下で濃縮し、残渣を無水エタノールに取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．９８ｇ、０．５ｍｏｌ％）で充填し、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応溶液で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃、一定の圧力で２４時間、撹拌する。触媒から分離後、濾液を回転式蒸発器で濃縮し、残渣を２０ｍｌの水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性に調整し、完全にエーテル化する。有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させ、エーテルを蒸発させた後、ほぼきれいなピロリジンが得られる。収率：１．８５ｇ（５２％）。

例６〜９：
カルボン酸アミド（１０ｍｍｏｌ）にジメチルスルフェート（１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、３時間、８０℃で、アルゴン下で撹拌し、続いて５ｍｌの無水メタノール中に取る。オートクレーブに、触媒（１ｍｏｌ％）、及びメタノール中で２Ｍのナトリウムメチレート溶液５ｍｌを満たし、アルゴンで洗浄し、反応溶液をメタノール中に取る。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（１〜２時間）。セライトによる濾過後、濾液を１０ｍｌの２Ｎの塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、その水相を２ＮのＮａＯＨ溶液１２ｍｌで塩基性に調整し、完全にエーテル化する。組み合わせた有機相を、Ｋ₂ＣＯ₃によって乾燥させ、ジエチルエーテル中で１ＭのＨＣｌ溶液１０ｍｌを加える。固体のアミン塩酸塩を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。

使用した触媒と収率は、表５から読み取ることができる。

例１０〜２８：
カルボン酸アミド（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れた溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．１８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、（Ａ）一晩室温で、又は（Ｂ）３時間、水浴で４０℃で、アルゴン下で撹拌する。続いて、真空下で濃縮し、残渣を無水エタノール２０ｍｌ中に取る。氷浴で冷却したオートクレーブに、触媒（１ｍｏｌ％）、及びエタノール中で２Ｍのナトリウムエチレート溶液１０ｍｌを満たし、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応溶液で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（１〜１２時間）。セライトによる濾過後、濾液を１１ｍｌの２Ｎの塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、その水相を２ＮのＮａＯＨ溶液１４ｍｌで塩基性に調整し、アミンをジエチルエーテルで抽出し、組み合わせた有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させる。真空で溶剤を抜き出した後、実質的にきれいなアミンが得られる。

使用した触媒と収率は、表６から読み取ることができる。

例２９〜３２：

Ｎ，Ｎ’−テトラメチルコハク酸ジアミド（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に入れた溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（８．３６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、３時間、水浴で４０℃で、アルゴン下で撹拌する。続いて、真空下で濃縮し、残渣を無水エタノール５０ｍｌに取る。氷浴で冷却したオートクレーブに、触媒（１ｍｏｌ％）、及びエタノール中で２Ｍのナトリウムメチレート溶液２０ｍｌを満たし、アルゴンで洗浄し、反応混合物をエタノール中に取る。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃で、一定の圧力で、水素の吸収が認められなくなるまで撹拌する（１〜１２時間）。セライトによる濾過後、濾液を例１０〜２８と同様に後処理する。

使用した触媒、及びＮ，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミンの収率は、表７から読み取ることができる。

表７：Ｎ，Ｎ’−テトラメチルコハク酸ジアミドから、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミンへの反応

例３３：

Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れた溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温で、アルゴン下で撹拌する。続いて、真空下で濃縮し、残渣を無水エタノール２０ｍｌ中に取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．７８ｇ、２ｍｏｌ％）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド（Aliquat 336、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で充填し、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応混合物で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃、一定の圧力で１６時間、撹拌する。セライトによる濾過後、濾液を真空で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／ヘキサン、１：１）によって精製する。（２’Ｓ，２Ｓ）−１−（２−エトキシカルボニルアミノプロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｒｆ０．２５）が１．４２ｇ（５５％）得られる。
¹H NMR (CDCl₃) δ5.19 (br. s, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (q, J=6.4, 1H), 3.23 (dd, J = 8.6, J = 5.1, 1H), 3.09 (ddd, J = 8.3, J = 8.2, J = 3.9, 1H), 2.60 (dd, J = 12.4, J = 6.0, 1H), 2.50 (dd, J = 11.7, J = 5.9, 1H), 2.47 (dt, J = 8.9, J = 7.5, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.72-1.78 (m,1H), 1.17 (t, J = 7.1, 3H), 1.13 (d, J = 6.6, 3H); ¹³C δ 174.80, 156.28, 66.50, 60.38, 60.20, 54.44, 51.69, 46.41, 29.39, 23.83, 19.48, 14.64。

例３４：

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（３．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れた溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温で、アルゴン下で撹拌する。続いて、真空下で濃縮し、残渣を無水エタノール２０ｍｌ中に取る。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（０．７８ｇ、２ｍｏｌ％）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド（Aliquat 336、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で充填し、アルゴンで洗浄し、エタノール中の反応混合物で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃、一定の圧力で１６時間、撹拌する。セライトによる濾過後、濾液を真空で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／ヘキサン、１：１）によって精製する。（２’Ｓ，２Ｓ）−１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｒｆ０．４０）が１．１８ｇ（３４％）得られる。
¹H NMR (CDCl₃) δ7.20 (t, J = 7.6, 2H), 7.12 (t, J = 7.8, 3H), 5.46 (br. s, 1H), 4.07 (dq, J = 10.6, J = 7.2, 1H), 4.02 (dq, J = 10.6, J = 7.1, 1H), 3.75 (br. m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.18 (br. m, 1H), 3.07 (br. m, 1H), 3.03 (td, J = 7.9, J = 3.4, 1H),2.58 (dd, J = 13.5, J = 7.8, 1H), 2.52 (t, J = 11.3, 1H), 2.40 (dd, J = 12.1, J = 3.85, 1H), 2.21 (br. m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2, 3H); ¹³C δ 174.71, 156.84, 138.20, 129.48, 128.29, 126.25, 65.51, 60.54, 56.79, 53.04, 51.81, 51.44, 39.48 , 29.21, 23.43, 14.69。

例３５：

氷浴で冷却したシュレンク管中で、Ｎ−（２−シアノエチル）−ピロリドン−２（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１０．４５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温でアルゴン下、撹拌する。エーテル相をデカンタで取り除き、なおも含有されているエーテルは、真空で除去する。残渣は、無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させ、１０ｍｌの無水ジエチルエーテル中のナトリウムエトキシド（エタノール不含）の懸濁液に、−２０℃で滴加する。続いて一晩、室温で激しく撹拌しながら加熱し、アルゴン下で、ＮａＢＦ₄から濾別する。濾液を濃縮し、無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させる。オートクレーブを５％のＰｔ／Ｃ（３９０ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）で充填し、アルゴンで洗浄し、ジクロロメタン中の反応溶液で満たす。４０ｂａｒの水素を圧入し、２５℃、一定の圧力で２４時間、撹拌する。セライトによる濾過後、濾液を４０ｍｌの氷浴冷却した２Ｎの塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し、その水相を氷浴で冷却しながら２ＮのＮａＯＨ溶液４２ｍｌで塩基性に調整し、その生成物をジエチルエーテルで抽出し（２０ｍｌで６回）、組み合わせた有機相はＫ₂ＣＯ₃によって乾燥させる。溶剤を真空で抜き出した後、実質的にきれいな３−（１−ピロリジノ）プロピオニトリルが２．６ｇ（４４％）得られる。

Claims

以下の工程ａ、ｂ、ｃを有するアミンの製造方法であって、
ａ．以下のｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、又はｉｖをアルキル化剤と反応させる工程、
ｉ．一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド：

前記式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリール、及びアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、並びにバリンから選択されるアミノ酸の酸基から成る群から選択され、かつ
Ｒ¹及びＲ²は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、あるいは基ＲはＲ¹と、ＲはＲ²と、及びＲ¹はＲ²と、相互に独立して飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成し、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
ｉｉ．一般式（ＩＩ）のカルボン酸ジアミド：

前記式中、
Ｒ'''は、二価の（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキレン基、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）シクロアルキレン基、（Ｃ₂〜Ｃ₁₃）ヘテロシクロアルキレン基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリーレン基、及び（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリーレン基から成る群から選択され、かつ
Ｒ'及びＲ''は相互に独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）ヘテロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール、又は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）ヘテロアリールから成る群から選択され、あるいは基Ｒ'はＲ''と相互に、飽和又は一価若しくは多価の不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）アルキレン架橋、又は（Ｃ₂〜Ｃ₁₈）ヘテロアルキレン架橋を形成することができ、これによって、合計で３〜２０個の環原子を有する脂肪族若しくは芳香族の環が生じ、
ｉｉｉ．ジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、
ｉｖ．カルボキシ末端アミド官能基を有するペプチドアミド、
ｂ．反応混合物に水素化触媒を添加する工程、ここで水素化触媒対カルボン酸アミド、又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミドのモル比は、１：１０から１：１００，０００の範囲にあり、
ｃ．前記反応混合物を水素と反応させる工程、ここで水素圧は０．１ｂａｒ〜２００ｂａｒに調整し、温度は０℃〜１２０℃の範囲に調整し、
前記アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、スルホン酸のエステル、フルオロスルホン酸のエステル、トリフルオロメタンスルホン酸のエステル、クロロギ酸のエステル、オキソニウム塩、ジアルキルスルフェート、及びジアゾメタンから成る群から選択される、前記製造方法。
前記水素化触媒が、少なくとも１種の活性金属を含有する、請求項１に記載の製造方法。
前記活性金属が、元素周期律表の第ＶＩＩＢ族及び／又は第ＶＩＩＩＢ族の金属である、請求項２に記載の製造方法。
前記工程ａの後に、前記反応混合物に塩基を添加し、ここで該塩基対前記アルキル化剤のモル比を、１：１から１：３に選択する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の製造方法。
前記反応を溶剤中で行う、請求項１から４までのいずれか１項に記載の製造方法。
前記溶剤が、炭化水素、塩化炭化水素、エーテル、エステル、及びアルコールから成る群から選択される、請求項５に記載の製造方法。
前記反応を溶剤無しで行う、請求項１から４までのいずれか１項に記載の製造方法。
無水のカルボン酸アミド、又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミド、無水のアルキル化剤、及び無水の溶剤を使用する、請求項５又は６に記載の製造方法。
無水のカルボン酸アミド、又はカルボン酸ジアミド、又はジペプチド、トリペプチド、若しくはポリペプチド、又はペプチドアミド、及び無水のアルキル化剤を使用する、請求項７に記載の製造方法。