JP2024052638A - α－アミノボロン酸誘導体及びその中間体の製造方法 - Google Patents

α－アミノボロン酸誘導体及びその中間体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】安定でかつ温和な条件で容易に脱保護が可能な中間体を経由し、より安価で高い生産性で、α-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造できる方法を提供する。【解決手段】一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、及び塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程を含む製造方法で、α-アミノボロン酸誘導体を製造する。JPEG2024052638000034.jpg30104（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表し、ｎは０～２の整数を表す。）【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品の合成中間体として有用なα-アミノボロン酸誘導体及びその中間体の製造方法に関する。
α-アミノボロン酸誘導体及びその中間体は医薬品の合成中間体として有用である。
従来、α-アミノボロン酸誘導体の製造方法としては、例えば、α-アミノボロン酸骨格を有する原薬ボルテゾミブの製造方法が知られている。具体的には、出発原料であるイソブチルボロン酸を(+)-ピナンジオールで保護してボロン酸エステル体を得、次いで、Matteson反応により不斉炭素を導入した化合物を得、さらに、リチウムヘキサメチルジシラジドを用いたSN2反応により窒素源を導入した化合物を得た後、酸によって脱保護したアミン体と、ピラジン体との縮合反応を経て、最後にピナンジオールを除去（脱保護）することによりボルテゾミブを得る製造方法が知られている（非特許文献１）。
Figure 2024052638000001
しかしながら、非特許文献１の製造方法は、合成工程が多く製造コストが高いため、より安価で生産性の高い工業的な製造方法が望まれている。
一方、アルデヒドから不斉補助基を有するイミンを経由してキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている。例えば、出発原料であるアルデヒドとキラルtert-ブチルスルフィンアミドとを反応させて得られる不斉補助基を有するイミンと、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、硫酸銅(II)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（PCy3・HBF4）及びベンジルアミンの存在下で反応させることにより、キラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献２）。
Figure 2024052638000002
しかしながら、非特許文献２の製造方法では、高価なキラルtert-ブチルスルフィンアミドが、出発原料であるアルデヒドに対して当量必要となり、製造コストが高いため、より安価で生産性の高い工業的な製造方法が望まれている。
また、アルジミンから不斉配位子を用いてキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献３）。
Figure 2024052638000003
さらに、アルジミンから不斉ホスフィン配位子を用いてキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献４）。
Figure 2024052638000004
また、Ｎ－ジアルキルホスホリルケチミンから、不斉Ｎ－ヘテロ環状カルベン配位子を用いてキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献５）。
Figure 2024052638000005
しかしながら、非特許文献３～５の製造方法は、出発原料として使用するアルジミンやケチミンが不安定で取り扱いが難しいため、より安定な中間体を経由する工業的な製造方法が望まれている。
また、α-トシルベンズアミドから銅触媒存在下、不斉Ｎ－ヘテロ環状カルベン（ＮＨＣ）配位子を用いてキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献６）。
Figure 2024052638000006
しかしながら、非特許文献６の製造方法は、アミンの保護基が電子吸引性のベンゾイル基であり、脱保護に強い還元条件等が必要であるため、より温和な条件で容易に脱保護が可能な保護基での工業的な製造方法が望まれている。
Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 5450-5488 J. Org. Chem., 2014, 79, 3671-3677 Org. Lett. 2015, 17, 2420-2423 Chem. Commun., 2012, 48, 3769-3771 ACS Catal., 2021, 11, 6733-6740 J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 10644-10648
本発明の課題は、安定でかつ温和な条件で容易に脱保護が可能な中間体を経由し、より安価で高い生産性で、α-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、安定でかつ温和な条件で容易に脱保護が可能な化合物である、下記の一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体を経由すれば、より安価で高い生産性で、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
［１］ 一般式（４）
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表し、ｎは０～２の整数を表す。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、及び塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５）
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程；
を含む、α-アミノボロン酸誘導体の製造方法。
［２］ Ｐがカルバメート系保護基である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］ ホウ素化工程の前に、一般式（１）
（式中、各記号は上記［１］で定義した通りである。）
で表されるアルデヒドと、一般式（２）
Ｐ－ＮＨ２ （２）
（式中、Ｐはアミノ基の保護基を表す。）
で表されるアミン、及び一般式（３）
Ｐｈ－ＳＯ２－Ｍ （３）
（式中、Ｍは金属原子を表す。）
で表されるスルホニル基導入剤とを、酸存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（４）
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体を得るα-アミノスルホニル化工程；
をさらに含む、上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
本発明の製造方法によれば、安定で温和な条件で容易に脱保護が可能な中間体を経由し、より安価で高い生産性で、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
［α-アミノボロン酸誘導体の製造方法］
本発明のα-アミノボロン酸誘導体の製造方法は、下記の合成スキームに示すとおりである。
Figure 2024052638000011
すなわち、本発明のα-アミノボロン酸誘導体の製造方法は、一般式（４）
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表し、ｎは０～２の整数を表す。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、及び塩基存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５）
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程；を含む。
さらに、本発明のα-アミノボロン酸誘導体の製造方法は、当該ホウ素化工程の前に、一般式（１）
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるアルデヒドと、一般式（２）
Ｐ－ＮＨ２ （２）
（式中、Ｐはアミノ基の保護基を表す。）
で表されるアミン、及び一般式（３）
Ｐｈ－ＳＯ２－Ｍ （３）
（式中、Ｍは金属原子を表す。）
で表されるスルホニル基導入剤とを、酸存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（４）
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体を得るα-アミノスルホニル化工程；をさらに含んでいてもよい。
以下、α-アミノスルホニル化工程及びホウ素化工程について、詳細に説明する。
＜＜α-アミノスルホニル化工程＞＞
α-アミノスルホニル化工程は、一般式（１）で表されるアルデヒドと、一般式（２）で表されるアミン、及び一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤とを、溶媒中で反応させて、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体を得る工程である。
＜原料＞
（アルデヒド）
一般式（１）で表されるアルデヒドは、市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよい。
一般式（１）において、基Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を表し、ｎは０～２の整数を表す。置換基を有していてもよい炭素数１～１８の炭化水素基は、一般式（２）で表されるアミン及び一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤との反応、並びに後述のホウ素化工程の反応が進行する限り特に限定されない。
炭素数１～１８の炭化水素基としては、炭素数１～８の低級脂肪族炭化水素基、炭素数９～１８の高級脂肪族炭化水素基、炭素数６～１２の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
炭素数１～８の低級脂肪族炭化水素基としては、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、及び炭素数２～８のアルキニル基が挙げられ、これらは直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれであってもよい。
炭素数９～１８の高級脂肪族炭化水素基としては、炭素数９～１８のアルキル基、炭素数９～１８のアルケニル基、及び炭素数９～１８のアルキニル基が挙げられ、これらは直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれであってもよい。
炭素数６～１２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、トリル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、ナフチル基等が挙げられる。
これらの中でも、反応性の観点から、炭素数６～１２の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、例えば、オキソ基、水酸基、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数１～８のアルキルオキシ基、炭素数２～８のアルケニルオキシ基、炭素数２～８のアルキニルオキシ基、炭素数１～８のアシル基、炭素数１～８のアシルオキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
炭素数１～８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数２～８のアルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数２～８のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数１～８のアルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数２～８のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数２～８のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数１～８のアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
炭素数１～８のアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基及びそれらの構造異性体が挙げられる。
これらの置換基は、α-アミノスルホニル化工程及び後述のホウ素化工程の反応を阻害しない限り、置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。
基Ｒとしては、置換基を有していてもよい炭素数１～８の低級脂肪族炭化水素基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基がより好ましく、それぞれ置換基を有していてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はそれらの構造異性体がさらに好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はそれらの構造異性体が特に好ましい。
（アミン）
一般式（２）で表されるアミンは市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよい。
一般式（２）において、Ｐはアミノ基の保護基を表す。アミノ基の保護基としては、アミノ基を保護する限り特に限定されない。例えば、カルバメート系保護基、アミド系保護基、イミド系保護基、スルホンアミド系保護基等が挙げられる。
カルバメート系保護基としては、例えば、tert－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。中でも、tert－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基が好ましく、tert－ブトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基がより好ましく、tert－ブトキシカルボニル基が特に好ましい。
アミド系保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基等が挙げられる。
イミド系保護基としては、例えば、フタロイル基等が挙げられる。
スルホンアミド系保護基としては、例えば、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の炭化水素スルホンアミド系保護基；ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ，ｐ－ジニトロベンゼンスルホニル基等のニトロベンゼンスルホンアミド系保護基が挙げられる。
これらの中でも、生成する中間体の安定性及び脱保護の容易性の観点から、カルバメート系保護基が好ましく、tert－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基が好ましく、tert－ブトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基がより好ましく、tert－ブトキシカルボニル基が特に好ましい。カルバメート系保護基を選択することにより、穏和な反応条件で脱保護ができ、目的物の分解及び不純物の生成を抑えることができる。
一般式（２）で表されるアミンの使用量としては、反応が進行する限り特に限定されないが、一般式（１）で表されるアルデヒド１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、コスト及び反応性の観点から、好ましくは１ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
（スルホニル基導入剤）
一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤は市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよい。
一般式（３）において、Ｍは金属原子を表す。金属原子としては、公知の金属原子、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカリ金属が挙げられ、中でも、反応性の観点から、リチウム、ナトリウム又はカリウムが好ましく、ナトリウムが特に好ましい。
一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤としては、コスト、汎用性及び反応性の観点から、特にベンゼンスルフィン酸ナトリウムが好ましい。
一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤の使用量としては、反応が進行する限り特に限定されないが、一般式（１）で表されるアルデヒド１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、コスト及び反応性の観点から、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
（酸）
酸は、反応を阻害せず、かつ反応系を酸性に調整できる限り特に限定されない。
酸としては、有機酸及び無機酸が挙げられ、好ましくは有機酸である。
有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、イセチオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。中でも、コスト及び汎用性の観点から、カルボン酸が好ましく、ギ酸が特に好ましい。
無機酸としては、リン酸、塩酸、硫酸、又は硝酸等が挙げられる。
酸の使用量としては、使用する溶媒の種類や量により異なり得るが、一般式（１）で表されるアルデヒド１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ～２０ｍｏｌ、コスト及び反応性の観点から、好ましくは２ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
（溶媒）
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定されない。
溶媒としては、有機溶媒、水、又は有機溶媒と水の混合溶媒を用いることができ、反応性の観点から、水、又は有機溶媒と水の混合溶媒を用いるのが好ましい。
有機溶媒としては、アルコール溶媒、エーテル溶媒等の水溶性有機溶媒；炭化水素溶媒、エステル溶媒等の疎水性有機溶媒が挙げられる。
アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４のアルコールが挙げられる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、tert－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン等が挙げられる。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルが挙げられる。
これらの中でも、コスト及び反応性の観点から、水溶性有機溶媒が好ましく、アルコール溶媒がより好ましく、メタノールが特に好ましい。
溶媒の使用量としては、一般式（１）で表されるアルデヒド１ｋｇに対して、通常１Ｌ～２０Ｌ、好ましくは２Ｌ～１０Ｌである。
反応は、一般式（１）で表されるアルデヒドと、一般式（２）で表されるアミン及び一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤とを混合することにより行われるが、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（２）で表されるアミン及び一般式（３）で表されるスルホニル基導入剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。酸は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
＜反応条件＞
（反応温度）
反応温度としては、使用する原料によって異なり得るが、通常０℃～８０℃、好ましくは５℃～６０℃、特に好ましくは１０℃～４０℃である。上述の範囲で反応を行うことにより、生成する中間体が分解せず、効率良く目的物を得ることができる。
（反応圧力）
反応圧力としては、通常、常圧であるが、加圧してもよい。
（反応時間）
反応時間としては、通常１時間～１２０時間である。
（ｐＨ）
反応液のｐＨは、通常ｐＨ０～ｐＨ６、好ましくはｐＨ１～５である。上述の範囲で反応を行うことにより、生成する中間体が分解せず、効率良く目的物を得ることができる。
＜後処理＞
反応終了後、反応液からの目的物である一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体の単離は、この反応液の中和、分液、濃縮、濾過等の処理によって行ってもよく、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によって行ってもよい。
（α-アミノスルホン誘導体）
本発明のα-アミノスルホニル化工程で得られる一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体は、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、後述のホウ素化工程において反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
本発明のα-アミノスルホニル化工程によれば、安価な原料や試薬を用いて、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体を製造することができる。また、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体は安定で温和な条件で容易に脱保護が可能な化合物であるため、後述のホウ素化工程に供した場合には、高い生産性で、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造することが可能となる。
＜＜ホウ素化工程＞＞
本発明のホウ素化工程は、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、及び塩基存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得る工程である。
＜原料＞
（α-アミノスルホン誘導体）
一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体は、市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよいが、上述の本発明のα-アミノスルホニル化工程で得られたα-アミノスルホン誘導体を用いるのが好ましい。
（ビス（ピナコラート）ジボロン）
ビス（ピナコラート）ジボロンは、市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよい。
ビス（ピナコラート）ジボロンの使用量としては、反応が進行する限り特に限定されないが、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、コスト及び反応性の観点から、好ましくは１ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
（銅源）
銅源は、市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよい。
銅源としては、銅単体又は銅化合物があるが、反応性の観点から、銅化合物が好ましい。
銅化合物としては、塩化銅（I）、塩化銅（II）、臭化銅（I）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（I）、ヨウ化銅（II）等のハロゲン化銅；tert-ブトキシ銅（I）、ビス(tert-ブトキシ)銅（II）等のアルコキシ銅；等が挙げられ、コスト、汎用性及び反応性の観点から、ハロゲン化銅が好ましく、塩化銅（I）が特に好ましい。
銅源は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと任意の比率で用いてもよいが、反応性の観点から、単独で用いることが好ましい。
銅源の使用量としては触媒として機能する量であればよく、反応が進行する限り特に限定されないが、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体１ｍｏｌに対して、通常０．００１ｍｏｌ～１ｍｏｌ、コスト及び反応性の観点から、好ましくは０．０１～０．５ｍｏｌである。
（塩基）
塩基としては、反応が進行する限り特に限定されないが、炭酸金属塩、金属水酸化物、金属アルコキシド等を用いることができる。これらの中でも、汎用性及び反応性の観点から、炭酸金属塩が好ましい。
炭酸金属塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等の炭酸水素塩が挙げられ、コスト及び反応性の観点から、炭酸塩が好ましく、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが特に好ましい。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムtert－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムtert－ブトキシド等が挙げられる。
塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと任意の比率で用いてもよいが、コストの観点から、２種以上を任意の組み合わせと任意の比率で用いることが好ましく、２種を任意の組み合わせと比率で用いることが特に好ましい。具体的には、炭酸カリウムと炭酸セシウムを任意の比率で用いることが特に好ましい。
塩基の使用量としては、反応が進行する限り特に限定されないが、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、コスト及び反応性の観点から、好ましくは２ｍｏｌ～８ｍｏｌである。
（溶媒）
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されず、有機溶媒、又は水と有機溶媒の混合溶媒を用いることができる。反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。
有機溶媒としては、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、アルコール溶媒、ニトリル溶媒等が挙げられ、好ましくは炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、特に好ましくは、汎用性及び反応性の観点から、炭化水素溶媒である。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる。炭化水素溶媒の中でも、汎用性及び反応性の観点から、芳香族炭化水素が好ましく、トルエンが特に好ましい。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、tert－ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテルが挙げられる。エーテル溶媒の中でも、汎用性及び反応性の観点から、環状エーテルが好ましく、テトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン又はジオキサンがより好ましく、４－メチルテトラヒドロピランが特に好ましい。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。ケトン溶媒の中でも、反応性の観点から、アセトンが好ましい。
アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４のアルコールが挙げられる。アルコール溶媒の中でも、反応性の観点から、メタノール、エタノールが好ましい。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリルが挙げられる。
溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよいが、コストの観点から、１種を単独で用いるのが好ましい。
溶媒の使用量としては、反応が進行する限り特に限定されないが、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体１ｋｇに対して、通常１Ｌ～１００Ｌ、反応性の観点から、１０Ｌ～８０Ｌが好ましい。
（ホスフィン配位子）
ホスフィン配位子は、市販品を用いてもよいし、任意の公知の方法により製造して得られたものを用いてもよい。
ホスフィン配位子は、不斉ホスフィン配位子であってもよい。不斉ホスフィン配位子としては、例えば、(S)-(-)-BINAP、(R)-(+)-BINAP、(R)-(+)-MOP、(S)-(-)-TolBINAP、(R)-(+)-TolBINAP、(S)-(-)-SEGPHOS（登録商標）、(R)-(+)-SEGPHOS（登録商標）、(S)-(-)-DM-SEGPHOS（登録商標）、(R)-(+)-DM-SEGPHOS（登録商標）、(S)-(+)-DTBM-SEGPHOS（登録商標）、(R)-(-)-DTBM-SEGPHOS（登録商標）等のBINAP系ホスフィン配位子；(2S,3S)-(+)-Norphos、(2R,3R)-(-)-Norphos等のNorphos系ホスフィン配位子等が挙げられる。これらの構造を以下に示す。ホスフィン配位子としては、コスト及び反応性の観点から、BINAP系ホスフィン配位子又はNorphos系ホスフィン配位子が好ましい。
Figure 2024052638000018
BINAP系ホスフィン配位子としては、(S)-(-)-BINAP、(R)-(+)-BINAP、(S)-(-)-TolBINAP、又は(R)-(+)-TolBINAPが好ましく、(S)-(-)-BINAP、又は(S)-(-)-TolBINAPが特に好ましい。
Norphos系ホスフィン配位子としては、(2R,3R)-(-)-Norphosが好ましい。
ホスフィン配位子は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよいが、反応性の観点から、１種を単独で用いるのが好ましい。
ホスフィン配位子の使用量としては、反応が進行する限り特に限定されないが、通常、銅源の使用量と同ｍｏｌ量が好ましい。
（添加剤）
本発明のホウ素化工程では、ホスフィン配位子を活性化し、反応性を向上させるために、添加剤を加えてもよい。
添加剤としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。これらの中でも、ホスフィン配位子の活性化や反応性の観点から、ナトリウムtert－ブトキシドが好ましい。
添加剤の使用量としては、ホスフィン配位子が活性化し反応性が向上する限り特に限定されないが、通常、ホスフィン配位子と同ｍｏｌ量が好ましい。
＜反応条件＞
（反応温度）
反応温度としては、下限としては通常－６０℃以上、好ましくは－４０℃以上、より好ましくは－３０℃以上、特に好ましくは－２０℃以上であり、上限としては通常６０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下、特に好ましくは３０℃以下である。反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下するおそれがあり、高すぎると副生成物が増加し、得られる化合物の品質が低下するおそれがある。
（反応圧力）
反応圧力としては、通常、常圧であるが、加圧してもよい。
（反応時間）
反応時間としては、通常１分間～１２０時間である。
＜後処理＞
反応終了後、反応液からの目的物である一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体の単離は、この反応液の中和、分液、濃縮、濾過等の処理によって行ってもよく、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によって行ってもよい。
本発明のホウ素化工程によれば、安定で温和な条件で容易に脱保護が可能な一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体を用いるので、高い生産性で、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造することができる。
次に、本発明を実施例により更に詳細に説明する。なお、本発明はその要旨を超えない限り、下記の実施例に限定されるものではない。
本実施例における室温とは、外部系から加熱、冷却をしていない状態を意味し、その温度範囲は通常２０℃以上３０℃以下である。
以下の実施例における反応液の分析に用いた装置及び条件は以下の通りである。
［分析条件１（１Ｈ－ＮＭＲ）］
核磁気共鳴装置 ：フーリエ変換型超伝導核磁気共鳴装置（FT－NMR）
JEOL ECZ 400（日本電子社） 400 MHz
溶媒 ：CDCl3
内部基準物質 ：テトラメチルシラン（TMS）
内部標準物質 ：1,3,5-トリメトキシベンゼン

収率については、目的物のピーク（3.08 (q,1H)）の面積値及び内部標準物質のピーク（6.01 (s,3H)）の面積値をもとに算出した。
Figure 2024052638000019
Figure 2024052638000020
Figure 2024052638000021
［精製条件１（ＳＥＣ）］
以下の実施例におけるサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）精製に用いた装置及び条件は表４の通りである。
Figure 2024052638000022
[実施例１]
（１）α-アミノスルホン誘導体Ａの製造（α-アミノスルホニル化工程）
密閉型30 mLガラス製反応器に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物600.6 mg (3.0 mmol)、カルバミン酸tert-ブチル234.3 mg (2.0 mmol)、ギ酸 8.0 mLを混合し、3-フェニルプロピオンアルデヒド268.4 mg(2.0 mmol)、水7.0 mLを加え、撹拌下、室温（以下、rtと称する場合がある。）で12時間反応させた。
反応後、生じた懸濁液から固体をろ取し、α-アミノスルホン誘導体Ａ 569.4 mg（収率76%）を得た。
（２）α-アミノボロン酸誘導体Ｂの製造（ホウ素化工程）
密閉型10 mLガラス製反応器に、(S)-(-)-BINAP 6.23 mg (0.01 mmol)、塩化銅(I) 0.99 mg (0.01 mmol)を混合し、アルゴン置換を行った後、トルエン1 mLを加え、30分間撹拌させた。その後、α-アミノスルホニル化工程で得られたα-アミノスルホン誘導体Ａ 37.5 mg (0.1 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン50.8 mg (0.20 mmol)、炭酸カリウム69.1 mg (0.5 mmol)及び炭酸セシウム32.6 mg (0.1 mmol)を混合し、再びアルゴン置換を行い、室温で48時間反応させた。
反応後、反応混合物をセライト及び不活性シリカで濾過することにより無機塩を濾別した。内部標準物質として1,3,5-トリメトキシベンゼン 16.8 mg (0.1 mmol)を加え、反応液を分析条件１により分析した結果、α-アミノボロン酸誘導体Ｂの収率は63%であった。
反応液をエバポレーターにて減圧濃縮した後、濃縮残渣にクロロホルム3.0 mLを加えてクロロホルム溶液を得た。得られたクロロホルム溶液を精製条件１にて精製し、α-アミノボロン酸誘導体Ｂを得た。得られたα-アミノボロン酸誘導体Ｂを分析条件２により分析を行った結果、31%eeであった。
α-アミノボロン酸誘導体Ｂ（major）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.14-7.29 (m,5H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 2.57-2.71 (m,2H), 1.90-2.01 (m,1H), 1.77-1.88 (m,1H), 1.44 (s,9H), 1.27 (s.12H).
[実施例２～３]
実施例１において、ホスフィン配位子を表５のように変更した以外は同様な方法で反応を行った。得られたα-アミノボロン酸誘導体Ｂを分析条件３により分析を行ったところ、結果は表５の通りであった。
Figure 2024052638000025
[実施例４]
（１）α－アミノスルホン誘導体Ｃの製造（α-アミノスルホニル化工程）
密閉型30 mLガラス製反応器に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物600.6 mg (3.0 mmol)、カルバミン酸tert-ブチル234.3 mg (2.0 mmol)、ギ酸 8.0 mLを混合し、ベンズアルデヒド212.2 mg (2.0 mmol)、水7.0 mLを加え、撹拌下、室温で12 時間反応させた。
反応後、生じた懸濁液から固体をろ取して、α-アミノスルホン誘導体Ｃ 246.4 mg（収率35%）を得た。
（２）α－アミノボロン酸誘導体Ｄの製造（ホウ素化工程）
密閉型10 mLガラス製反応器に、(S)-(-)-BINAP 6.23 mg (0.01 mmol)、塩化銅(I) 0.99 mg (0.01 mmol)を混合し、アルゴン置換を行った後、トルエン1 mLを加え、30分間撹拌させた。その後、α-アミノスルホニル化工程で得られたα-アミノスルホン誘導体Ｃ 34.7 mg (0.1 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン50.8 mg (0.20 mmol)、炭酸カリウム69.1 mg (0.5 mmol)及び炭酸セシウム32.6 mg (0.1 mmol)を混合し、再びアルゴン置換を行い、室温で48時間反応させた。
反応後、反応混合物をセライト及び不活性シリカで濾過することにより無機塩を濾別した。基準物質として1,3,5-トリメトキシベンゼン 16.8 mg (0.1 mmol)を加え、反応液を分析条件１により分析した結果、α-アミノボロン酸誘導体Ｄの収率は59%であった。
反応液をエバポレーターにて減圧濃縮した後、濃縮残渣にクロロホルム3.0 mLを加えてクロロホルム溶液を得た。得られたクロロホルム溶液を精製条件１にて精製し、α-アミノボロン酸誘導体Ｄを得た。得られたα-アミノボロン酸誘導体Ｄを分析条件４により分析を行った結果、46%eeであった。
α-アミノボロン酸誘導体Ｄ（major）：
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 7.25-7.29 (m,4H), 7.14-7.21 (m,1H), 5.18 (s,1H), 4.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.45 (s,9H), 1.19 (s,6H), 1.17 (s,6H).
[実施例５]
実施例４のα－アミノボロン酸誘導体Ｄの製造において、反応温度を室温から０℃、反応時間を４８時間から９６時間に変更した以外は同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例４と同様な分析を行ったところ結果は表６の通りであった。
Figure 2024052638000028
[実施例６～１５]
実施例１のα－アミノボロン酸誘導体Ｂにおいて、反応時間を４８時間から２４時間に変更し、溶媒を表７のように変更した以外は同様にして反応を行った。得られた反応液を実施例１と同様な分析を行ったところ結果は表７の通りであった。
Figure 2024052638000029
本発明によれば、安価な原料や試薬を用いて、中間体である一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体を製造することができる。また、一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体は安定でかつ温和な条件で容易に脱保護が可能な化合物であるため、当該化合物から、高い生産性で、一般式（５）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造することができる。従って、本発明の製造方法は、医薬品の合成中間体として有用なα-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造するのに産業上有用である。

Claims (3)

  1. 一般式（４）
    （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表し、ｎは０～２の整数を表す。）
    で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、及び塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５）
    （式中、各記号は上記で定義した通りである。）
    で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程；
    を含む、α-アミノボロン酸誘導体の製造方法。
  2. Ｐがカルバメート系保護基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. ホウ素化工程の前に、一般式（１）
    （式中、各記号は請求項１で定義した通りである。）
    で表されるアルデヒドと、一般式（２）
    Ｐ－ＮＨ２ （２）
    （式中、Ｐはアミノ基の保護基を表す。）
    で表されるアミン、及び一般式（３）
    Ｐｈ－ＳＯ２－Ｍ （３）
    （式中、Ｍは金属原子を表す。）
    で表されるスルホニル基導入剤とを、酸存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（４）
    （式中、各記号は上記で定義した通りである。）
    で表されるα-アミノスルホン誘導体を得るα-アミノスルホニル化工程；
    をさらに含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
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