TW201406457A - 在包含銥及胺基酸之複合催化劑存在下以均相催化醇胺作用製備胺之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於借助胺化劑(Am)藉由醇(Al)之醇胺作用同時消除水來製備胺(A)之方法，其中該醇胺作用係在包含銥及胺基酸之複合催化劑之存在下實施。

Description

在包含銥及胺基酸之複合催化劑存在下以均相催化醇胺作用製備胺之方法
本發明係關於借助胺化劑(Am)藉由醇(Al)之均相催化醇胺作用同時消除水來製備胺(A)之方法。
可藉由本發明方法製備之較佳胺(A)係二級或三級胺。二級胺(As)具有至少一個二級胺基(>NH)。三級胺(At)具有至少一個三級胺基(>N-)。
胺(A)係具有許多不同用途之有價值產物，例如作為溶劑或穩定劑、用於螯合劑之合成、作為起始材料用於製備合成樹脂、抑制劑、表面活性物質、作為製備燃料添加劑、表面活性劑、藥物及作物保護劑中之中間體、環氧樹脂之固化劑、聚胺基甲酸酯之催化劑、作為製備四級銨化合物之中間體、增塑劑、腐蝕抑制劑、合成樹脂、離子交換劑、紡織助劑、染料、硫化加速劑及/或乳化劑。
二級及三級胺之製備闡述於(例如)K.Fujita、Z.Li、N.Ozeki、R.Yamaguchi，Tetrahedron Lett.2003,44,2687-2690及K.Fujita、Y.Enoki、R.Yamaguchi，Tetrahedron 2008,64,1943-1954中。在其中所闡述之方法中，在鹼(例如K2CO3或NaHCO3)之存在下使用[Cp*IrCl2]2作為催化劑且甲苯作為溶劑。可使用一級或二級醇作為起始材料用於 製備二級或三級胺。一級或二級胺起始材料用作胺組份，其中一級胺起始材料產生二級胺且二級胺起始材料產生三級胺。上述方法之缺點在於鹼(例如K2CO3或NaHCO3)之使用係絕對必須的。所用鹼必須在額外製程步驟中分離。此外，需要顯著高於100℃之溫度以達成可接受之產量。此使得上述製程係能量密集型的且亦不適於熱不穩定的起始材料。
O.Saidi、A.J.Blacker、M.M.Farah、S.P.Marsden、J.M.J.Williams Chem.Commun.2010,46,1541-1543及R.Kawahara、K.Fujita、R.Yamaguchi，Adv.Synth.Catal.2011,353,1161-1168闡述製備二級或三級胺之方法。使用[Cp*IrI2]2或[Cp*Ir(NH3)3][X]2(其中「X」為Cl、Br或I)作為催化劑。此處，一級或二級醇與一級或二級胺起始材料反應。反應係在水中實施，其中鹼之使用並非絕對必須的。該等製程之缺點在於同樣需要顯著高於100℃之溫度以達成可接受之產量。因此，該等製程亦係能量密集型的且對於熱不穩定起始材料之反應僅具有有限的適用性。
儘管在先前技術中已闡述二級及三級胺之均相催化製備，但業內仍極大的需要甚至在低於100℃之溫度下展示良好活性及選擇性之替代製程。
因此，本發明之目標係提供製備胺、特定而言二級或三級胺之方法，該方法以良好產率及選擇性獲得胺且其中在很大程度上避免了不期望副產物之形成。此外，該製程亦應能夠在低溫下、較佳在低於先前技術中所闡述製程溫度之溫度下實施。
該目標係藉由借助胺化劑(Am)藉由醇(Al)之醇胺作用同時消除水來製備胺(A)之方法達成，其中醇胺作用係在包含銥及胺基酸之複合催化劑存在下實施。
已驚訝地發現，用於本發明方法中之包含銥及胺基酸之複合催 化劑與先前技術中所闡述方法相比有時以顯著改良之產率及選擇性獲得二級或三級胺。此外，本發明方法中所用之複合催化劑使得在低於先前技術中所闡述方法之溫度下製備二級或三級胺成為可能。另外，在本發明方法中並非絕對需要使用鹼。
在均相催化醇胺作用中，所用醇(Al)之羥基(-OH)與所用胺化劑(Am)之胺基反應形成二級胺基(>NH)或三級胺基(>N-)，其中每一反應羥基形成一分子水。一級或二級胺可用作胺化劑(Am)。
起始材料
在本發明方法中，使用醇(Al)及胺化劑(Am)作為起始材料。
適宜醇(Al)係包含至少一個羥基(在下文中亦稱為OH基團)之化合物。OH基團可呈一級醇基團(-CH2-OH)之形式或呈二級醇基團(>CH-OH)之形式。較佳具有至少一個一級醇基團之醇(Al)用作起始材料。
適宜醇(Al)係符合上述先決條件之實際上所有已知醇。該等醇可為直鏈、具支鏈或環狀。醇亦可具有在醇胺作用之反應條件下為惰性之取代基，例如烷氧基、烯氧基、二烷基胺基及鹵素(F、Cl、Br、I)。較佳者係使用單醇、二醇、三醇或多元醇作為醇(Al)。單醇具有一個OH基團。二醇具有兩個OH基團。三醇具有三個OH基團。多元醇具有多於三個之OH基團。
適宜醇(Al)係(例如)彼等具有通式(XX)者：
其中R20及R21 係獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或至少 單取代之C1-C30-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，或R20及R21連同其所鍵結之碳原子一起形成5員至14員未經取代或至少單取代之環系統，其中該等取代基係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、OH、OR22、CN、NH2、NHR22、N(R22)2、COOH、COOR22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、C1-C10-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，其中R22係選自C1-C10-烷基及C5-C10-芳基。
當R20及R21連同其所鍵結之碳原子一起形成環系統時，該環系統較佳選自由以下組成之群：未經取代或至少單取代之C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，其中該等取代基具有上述含義。
尤佳之環系統係選自由以下組成之群：未經取代或至少單取代之環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、萘基、蒽基及菲基。
適宜單醇之實例係以下各項：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、異丁醇，正戊醇、乙醇胺(單乙醇胺)、2-乙基己醇、環己醇、苯甲醇、2-苯基乙醇、2-(對-甲氧基苯基)乙醇、糠醇、2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇、羥甲基糠醛、乳酸、絲胺酸及脂肪醇(例如1-庚醇(庚醇；C7H16O)、1-辛醇(辛醇；C8H18O)、1-壬醇(壬醇；C9H20O)、1-癸醇(癸醇；C10H22O)、1-十一烷醇(C11H24O)、10-十一碳烯-1-醇(C11H22O)、1-十二烷醇(月桂醇；C12H26O)、1-十三烷醇(C13H28O)、1-十四烷醇(肉豆蔻醇；C14H30O)、1-十五烷醇(C15H32O)、1-十六烷醇(鯨蠟醇；C16H34O)、1-十七烷醇(C17H36O)、1-十八烷醇(硬脂醇；C18H38O)、9-順-十八碳烯-1-醇(油醇；C18H36O)、9-反-十八碳烯-1-醇(反油醇；C18H36O)、全-順-9,12-十八碳二烯-1-醇(亞麻醇；C18H34O)、全-順-9,12,15-十八碳三烯-1-醇(次亞麻醇； C18H32O)、1-十九烷醇(C19H40O)、1-二十烷醇(花生醇；C20H42O)、9-順-二十碳烯-1-醇(二十碳烯醇；C20H40O)、5,8,11,14-二十碳四烯-1-醇(C20H34O)、1-二十一烷醇(C21H44O)、1-二十二烷醇(山崳醇；C22H46O)、1-3順-二十二碳烯-1-醇(瓢兒菜醇(erucyl alcohol)；C22H44O)及1-3反-二十二碳烯-1-醇(巴惟醇(brassidyl alcohol)；C22H44O)。
尤佳之單醇係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙醇胺、1-庚醇(庚醇；C7H16O)、1-辛醇(辛醇；C8H18O)、1-壬醇(壬醇；C9H20O)、1-癸醇(癸醇；C10H22O)、1-十一烷醇(C11H24O)、10-十一碳烯-1-醇(C11H22O)、1-十二烷醇(月桂醇；C12H26O)、1-十三烷醇(C13H28O)、1-十四烷醇(肉豆蔻醇；C14H30O)、1-十五烷醇(C15H32O)、1-十六烷醇(鯨蠟醇；C16H34O)、1-十七烷醇(C17H36O)、1-十八烷醇(硬脂醇；C18H38O)、9-順-十八碳烯-1-醇(油醇；C18H36O)、9-反-十八碳烯-1-醇(反油醇；C18H36O)、全-順-9,12-十八碳二烯-1-醇(亞麻醇；C18H34O)、全-順-9,12,15-十八碳三烯-1-醇(次亞麻醇；C18H32O)及1-十九烷醇(C19H40O)。
上述脂肪醇包含純化合物以及一級脂肪醇之異構體混合物二者。
乙醇胺可用作醇(Al)以及胺化劑(Am)二者。
可用作本發明方法中之起始材料之二醇實例係1,4-丁二醇(1,4-butanediol、1,4-butylene glycol)、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇、9-順-十八烯-1,12-二醇(蓖麻油醇；C18H36O2)、2,4-二甲基-2,5-己二醇、羥基新戊酸之新戊二醇酯、二乙二醇、三乙二醇、1,4-雙(2-羥基乙基)六氫吡嗪、二異丙醇胺、N-丁基二乙醇胺、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇、2,5-(二羥甲基)呋喃、1,4-雙(羥基甲基)環己烷及聚伸烷基二醇(其OH基團可為一級及/或二 級醇)。
具有至少一個式(-CH2-OH)或(>CH-OH)之官能團之所有已知三醇或多元醇均可用作起始材料。可在本發明方法中用作起始材料之三醇或多元醇之實例係甘油、三羥甲基丙烷、三異丙醇胺、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚伸烷基二醇(其OH基團可為一級及/或二級醇)、2,2-雙(羥基甲基)-1,3-丙烷二醇(異戊四醇)、山梨醇、肌醇、碳水化合物、糖、糖醇及糖聚合物：例如，葡萄糖、甘露糖、果糖、核糖、脫氧核糖、半乳糖、N-乙醯基葡萄糖胺、岩藻糖、鼠李糖、蔗糖、乳糖、纖維二糖、麥芽糖及直鏈澱粉、纖維素、澱粉及黃原膠。
作為胺化劑(Am)，可使用具有至少一個一級或二級胺基之實際上所有已知胺。
適宜用作胺化劑(Am)之一級胺係(例如)彼等具有通式(XXI)者：R30NH2(XXI)
其中R30 係選自由以下組成之群：未經取代或至少單取代之C1-C30-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，其中該等取代基係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、OH、OR22、CN、NH2、NHR22、N(R22)2、COOH、COOR22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、C1-C10-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，其中R22係選自C1-C10-烷基及C5-C10-芳基。
適宜用作胺化劑(Am)之一級胺(例如)係以下：甲基胺、乙基胺、正丙基胺、異丙基胺、正丁基胺、丁-2-胺、異丁基胺、第三丁基胺、正戊基胺、正己基胺、2-乙基己基胺、苯胺、環己基胺、苯甲 胺、2-苯基乙基胺、1-金剛烷胺、2-金剛烷胺及脂肪胺，例如1-庚胺、1-辛胺、1-壬胺、1-癸胺、1-十一胺、10-十一碳烯-1-胺、1-十二胺、1-十三胺、1-十四胺、1-十五胺、1-十六胺、1-十七胺、1-十八胺、9-順-十八碳烯-1-胺、9-反-十八碳烯-1-胺、9-順-十八碳烯-1,12-二胺、全-順-9,12-十八碳二烯-1-胺；全-順-9,12,15-十八碳三烯-1-胺、1-十九胺、1-二十胺、9-順-二十碳烯-1-胺、5,8,11,14-二十碳四烯-1-胺、1-二十一胺、1-二十二胺、1-3順-二十二碳烯-1-胺及1-3反-二十二碳烯-1-胺。
上述脂肪胺包含純化合物以及一級脂肪胺之異構體混合物。
作為胺化劑(Am)尤佳之一級胺係選自由以下組成之群：單甲胺、1-乙基胺、1-丙基胺、異丙基胺、苯胺、乙醇胺及第三丁基胺。
適宜作為胺化劑(Am)之二級胺係(例如)彼等具有通式(XXII)者：
其中R31及R32 係獨立地選自由以下組成之群：未經取代或至少單取代之C1-C30-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，或R31及R32連同其所鍵結之氮原子一起形成5員至14員未經取代或至少單取代之環系統，其中該等取代基係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、OH、OR22、CN、NH2、NHR22、N(R22)2、COOH、COOR22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、C1-C10-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C14-芳基及C5-C14-雜芳基，其中R22係選自C1-C10-烷基及C5-C10-芳基。
當R31及R32連同其所鍵結之氮原子一起形成環系統時，環系統較 佳選自由未經取代或至少單取代之吡咯啶基、吡咯基、六氫吡啶基組成之群，其中該等取代基具有上述含義。
適宜用作胺化劑(Am)之二級胺係(例如)二甲基胺、二乙基胺、二異丙基胺、二-正丙基胺、二-正丁基胺、二己基胺、二(十三烷基)胺、二-(2-乙基己基)胺、甲基乙基胺、六氫吡啶、吡咯啶、嗎啉、N-甲基苯胺、二苯甲胺、四氫喹啉。
尤佳之二級胺係選自由二甲基胺及二丁基胺組成之群。
複合催化劑
本發明方法係使用至少一種包含銥作為金屬組份及至少一種胺基酸作為配位體之複合催化劑實施。複合催化劑較佳包含α-胺基酸作為配位體。本發明方法較佳以均相催化實施。
在較佳實施例中，本發明方法係在通式(I)之複合催化劑存在下以均相催化實施：
其中R1及R2各自彼此獨立地為氫、未經取代或至少單取代之C1-C10-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C10-芳基或C5-C10-雜芳基或R1及R2連同其所鍵結之原子一起形成未經取代或至少單取代之5員至10員環系統， 其中該等取代基係選自由以下組成之群：NR8R9、OR10、SR11、C(O)OR12、C(O)NR13R14、NHC(NH2)2 +及未經取代或至少單取代之C5-C10-芳基及C5-C10-雜芳基，其中該等取代基係選自OH及NH2；X係氟、氯、溴或碘；R3、R4、R5、R6及R7各自彼此獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基；R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14各自彼此獨立地為氫或C1-C6-烷基。
複合催化劑可不帶電荷或帶單正電荷或雙正電荷。複合催化劑較佳不帶電荷。
取代基NHC(NH2)2 +在本發明之情形中係具有以下結構式之取代基，其中取代基係經由描繪為虛線之鍵結合。
尤佳者係R3、R4、R5、R6及R7各自為甲基且X為氯之複合催化劑(I)。
通式(I)之複合催化劑在中心銥原子上具有立體中心。根據本發明，通式(I)包含所有立體異構體(在式(I)中由波浪鍵描繪)且並不限於式(I)中所示之組態。因此，式(I)亦包含立體異構體(Iaa)及(Ibb)。
同樣適用於複合催化劑(I)中所包含作為配位體之胺基酸。當胺基酸包含一或多個立體中心時，複合催化劑(I)同樣包含所有立體異構體。本發明亦包含複合催化劑(I)之衍生物，其可自複合催化劑藉由質子化或脫質子化獲得。
R.Krämer、K.Polborn、H.Wanjek、I.Zahn、W.Beck,Chem.Ber.1990,123,767闡述具有Cp*(五甲基環戊二烯基)及α-胺基酸作為配位體之各種銥複合物之製備及NMR-光譜檢驗。
本發明所用複合催化劑(I)可自銥-包含催化劑前驅物藉由與胺基酸在溶劑及鹼存在下反應來製備。
適宜銥-包含催化劑前驅物係(例如)[Cp*IrF2]2、[Cp*IrCl2]2、[Cp*IrBr2]2、[Cp*IrI2]2，其中[Cp*IrCl2]2較佳。用於製備本發明複合催化劑之適宜溶劑係(例如)非質子極性溶劑，其中乙腈尤佳。適宜鹼係鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，其中碳酸鉀(K2CO3)較佳。反應較佳在保護性氣體氛圍(例如氮或氬)下實施。反應溫度通常係0℃至100℃、較佳10℃至40℃且尤佳15℃至25℃。複合催化劑(I)之製備較佳係在大氣壓力(即，周圍壓力)下實施。
用作配位體之胺基酸較佳基於包含銥之催化劑前驅物中所包含之銥以等莫耳量使用。
反應時間係在5分鐘至100小時之範圍內，較佳在5小時至50小時之範圍內，較佳在15小時至30小時之範圍內。
為分離本發明之複合催化劑(I)，所用鹼、較佳碳酸鉀通常濾除。溶劑、較佳乙腈隨後藉由視情況在減壓下蒸餾去除。以此方式獲得之複合催化劑(I)可視情況在進一步處理之後在醇胺作用中用作複合催化劑。
較佳將α-胺基酸用作胺基酸。胺基酸可用作L-α-胺基酸及D-α-胺基酸二者。亦可使用上述組態異構體之混合物，稱為D-L-α-胺基酸。 作為胺基酸，可使用天然存在之胺基酸以及專門合成之胺基酸二者。
較佳胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、離胺酸、精胺酸、組胺酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、(4R)-4-羥基脯胺酸、(5R)-5-羥基離胺酸、鳥胺酸及肌胺酸。上述胺基酸可作為L-α-胺基酸及D-α-胺基酸二者使用。此外，亦可使用上述胺基酸之L-α-胺基酸及D-α-胺基酸之混合物。
尤佳之胺基酸係選自由以下組成之群：甘胺酸、纈胺酸、脯胺酸及肌胺酸。極其佳之胺基酸係選自由以下組成之群：脯胺酸及肌胺酸。
關於胺基酸之以上陳述及偏好類似地應用於含有胺基酸之複合催化劑(I)。因此，關於胺基酸之以上陳述及偏好同樣類似地應用於複合催化劑(I)之配位體。
因此，較佳者係包含以下之複合催化劑(I)：銥作為金屬組份、Cp*(1,2,3,4,5-五甲基環戊二烯基陰離子)、氯及選自由以下組成之群之胺基酸：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、離胺酸、精胺酸、組胺酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、(4R)-4-羥基脯胺酸、(5R)-5-羥基離胺酸、鳥胺酸及肌胺酸。
尤佳者係包含以下之複合催化劑(I)：銥作為金屬組份、Cp*(1,2,3,4,5-五甲基環戊二烯基陰離子)、氯及選自由甘胺酸、纈胺酸、脯胺酸及肌胺酸組成之群之胺基酸。
出於本發明之目的，C1-C30-或C1-C10-烷基或C1-C6-烷基係直鏈、 具支鏈、飽和及不飽和基團。較佳者係具有1至6個碳原子之烷基(C1-C6-烷基)。更佳者係具有1至4個碳原子之烷基(C1-C4-烷基)。
飽和烷基之實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。
不飽和烷基(烯基、炔基)之實例係乙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基及丙炔基。
C1-C10-烷基可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、羥基(OH)、C1-C10-烷氧基、C5-C10-芳基氧基、C5-C10-烷基芳基氧基、包含至少一個選自N、O、S之雜原子之C5-C10-雜芳基氧基、側氧基、C3-C10-環烷基、苯基、包含至少一個選自N、O、S之雜原子之C5-C10-雜芳基、包含至少一個選自N、O、S之雜原子之C5-C10-雜環基、萘基、胺基、C1-C10-烷基胺基、C5-C10-芳基胺基、包含至少一個選自N、O、S之雜原子之C5-C10-雜芳基胺基、C1-C10-二烷基胺基、C10-C12-二芳基胺基、C10-C20-烷基芳基胺基、C1-C10-醯基、C1-C10-醯氧基、NO2、C1-C10-羧基、胺甲醯基、羧醯胺、氰基、磺醯基、磺醯基胺基、亞磺醯基、亞磺醯基胺基、硫醇、C1-C10-烷基硫醇、C5-C10-芳基硫醇或C1-C10-烷基磺醯基。
出於本發明目的，術語C5-C10-環烷基係指飽和、不飽和單環及多環基團。C5-C10-環烷基之實例係環戊基、環己基及環庚基。環烷基可未經取代或經一或多個如上文針對基團C1-C10-烷基所定義之取代基取代。
出於本發明之目的，C5-C14-芳基或C5-C10-芳基係具有5至14個或5至10個碳原子之芳族環系統。芳族環系統可為單環或雙環。芳基之實例係苯基、萘基，例如1-萘基及2-萘基。芳基可未經取代或經一或多個如上文針對C1-C10-烷基所定義之取代基取代。
出於本發明之目的，C5-C14-雜芳基或C5-C10-雜芳基係包含至少 一個選自由N、O及S組成之群之雜原子之之雜芳族系統。雜芳基可為單環或雙環。當氮為環原子時，本發明亦包含含氮雜芳基之N-氧化物。雜芳基之實例係噻吩基、苯并噻吩基、1-萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、吖啶基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、六氫吡啶基、哢啉基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基。雜芳基可未經取代或經一或多個上文針對C1-C10-烷基所定義之取代基取代。
出於本發明之目的，術語C5-C10-雜環基係指包含至少一個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5員至10員環系統。環系統可為單環或雙環。適宜雜環環系統之實例係六氫吡啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、六氫吡嗪基、吲哚啉基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、二氫吡喃基及四氫吡喃基。
醇胺作用
本發明之複合催化劑(I)較佳直接以其活性形式使用。出於此目的，複合催化劑係如上所述在實際醇胺作用之前於製程步驟中製備。醇胺作用較佳以均相催化實施。
出於本發明之目的，均相催化意指複合催化劑(I)之催化活性部分至少部分地以液體反應介質之溶液形式存在。在較佳實施例中，製程中所用之至少90重量%的複合催化劑係以液體反應介質中之溶液形式存在，更佳至少95重量%、特定而言多於99重量%，且複合催化劑最佳完全以液體反應介質中之溶液形式(100%)存在，在每一情形中均基於液體反應介質之總量。
每莫耳中起始材料所包含用於醇胺作用之OH基團，複合催化劑係以0.01mol%至20mol%之範圍內、較佳0.1mol%至10mol%之範圍 內且尤佳在0.2mol%至6mol%之範圍內的量使用。
反應係在液相中在通常自20℃至250℃之溫度下實施。本發明方法較佳係在50℃至150℃之範圍內、尤佳在50℃至130℃之範圍內且特定而言在70℃至99℃之範圍內的溫度下實施。
液相可由起始材料(亦即，醇(Al)或胺化劑(Am))及/或溶劑形成。
反應通常可在1巴至100巴(絕對)之總壓力下實施，該壓力可係溶劑在反應溫度下之內壓力以及氣體(例如氮氣、氬氣或氫氣)之壓力二者。本發明方法較佳在1巴至30巴(絕對)之範圍內之總壓力、特定而言在1巴至5巴(絕對)之範圍內之總壓力下實施。
在較佳實施例中，本發明方法係在不存在氫氣下實施。出於本發明之目的，不存在氫係指不將額外的氫引入至反應中。出於本發明之目的，經由其他氣體引入之任何痕量氫氣及反應中所形成之痕量氫氣仍視為不存在氫氣。
平均反應時間通常為15分鐘至100小時，較佳5小時至30小時。
胺化劑(Am)可基於醇(Al)中於胺化之羥基以化學計量量、亞化學計量量或超化學計量量使用。胺化劑(Am)較佳以化學計量量使用。
本發明方法可在存在溶劑及沒有溶劑下實施。本發明方法較佳在存在溶劑下實施。適宜溶劑係極性及非極性溶劑，其可以純淨形式或混合物使用。舉例而言，本發明方法中可僅使用一種非極性溶劑或僅一種極性溶劑。亦可使用兩種或更多種極性溶劑之混合物或兩種或更多種非極性溶劑之混合物或一或多種極性溶劑與一或多種非極性溶劑之混合物。
適宜非極性溶劑係(例如)飽和及不飽和烴，例如己烷、庚烷、辛烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯(鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯)及均三甲苯；及線性或環狀醚(例如二乙醚、1,4-二噁烷、MTBE(第三丁基甲基醚)、二甘二甲醚及1,2-二甲氧基乙烷。較佳者係使用甲 苯、二甲苯或均三甲苯。尤佳者係甲苯。
適宜極性溶劑係(例如)水、二甲基甲醯胺、甲醯胺、第三戊醇及乙腈。較佳者係使用水。水可在反應之前添加，於反應中作為反應水形成或除反應水以外在反應之後添加。
鹼之添加可對產物形成具有積極效應。此處可提及之適宜鹼係鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、鹼土金屬烷氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及鹼土金屬碳酸氫鹽，其可基於所用金屬催化劑以0.01莫耳當量至100莫耳當量使用。然而，本發明方法中鹼之使用並非絕對必須的。在較佳實施例中，本發明方法係在不添加上述鹼之情形下實施。
在反應於液相中之情形中，將胺化劑(Am)、醇、較佳連同溶劑及複合催化劑(I)一起引入至反應器中。
胺化劑(Am)、醇(Al)、溶劑及複合催化劑(I)之引入可同時或分開實施。反應可連續地、以半批次操作、以批次操作、產物作為溶劑逆向混合或以單通式而不進行逆向混合來實施。
原則上可使用在本發明方法之給定溫度及給定壓力下基本上適用於液體反應之所有反應器。用於氣體/液體反應系統及液體/液體反應系統之適宜標準反應器係指示於(例如)K.D.Henkel,「Reactor Types and Their Industrial Applications」，於Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry中，2005,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,DOI：10.1002/14356007.b04_087，第3.3章「Reactors for gas-liquid reactions」中。可提及之實例係攪拌槽反應器、管式反應器及氣泡塔反應器。
在胺化反應中，醇(Al)之至少一個一級或二級羥基與胺化劑(Am)之胺基反應以形成二級或三級胺，其中在每一情形中每莫耳反應的羥基形成1莫耳反應水。
二級或三級胺可藉由本發明方法獲得。
當使用一級或二級單醇作為醇(Al)且使用一級胺作為胺化劑(Am)時，獲得二級胺(As)。較佳者係使用一級醇(式(XX)中之R20或R21為氫)作為醇(Al)。二級胺之形成係以實例方式由以下反應方程式(1)圖解說明。
因此，本發明亦提供藉由醇(Al)之醇胺作用製備二級胺(As)之方法，其中使用一級或二級單醇作為醇且使用一級胺作為胺化劑(Am)。
本發明進一步提供其中使用一級或二級單醇作為醇(Al)且使用一級胺作為胺化劑(Am)且獲得二級胺(As)作為胺(A)之方法。
當使用一級或二級單醇作為醇(Al)且使用二級胺作為胺化劑(Am)時，獲得三級胺(At)。較佳者係使用一級醇作為醇(Al)。三級胺之形成係以實例方式由以下反應方程式(2)圖解說明。
因此，本發明亦提供藉由醇(Al)之醇胺作用製備三級胺(At)之方法，其中使用一級或二級單醇作為醇且使用二級胺作為胺化劑(Am)。
本發明進一步提供其中使用一級或二級單醇作為醇(Al)且使用二級胺作為胺化劑(Am)且獲得三級胺(At)作為胺(A)之方法。
當一級或二級單醇係以過量、較佳至少兩倍莫耳量作為醇(Al)使用且使用一級胺作為胺化劑(Am)時，亦可獲得三級胺(At)。較佳者係 使用一級醇作為醇(Al)。三級胺(At)之形成係以實例方式由以下反應方程式(3)圖解說明。
因此，本發明亦提供藉由醇(Al)之醇胺作用製備三級胺(At)之方法，其中一級或二級單醇係以過量、較佳至少兩倍莫耳量作為醇使用且使用一級胺作為胺化劑(Am)。
本發明進一步提供其中一級或二級單醇係以過量、較佳至少兩倍莫耳量作為醇(Al)使用且使用二級胺作為胺化劑(Am)且獲得三級胺(At)作為胺(A)之方法。
當使用具有一級或二級羥基之二醇作為醇(Al)且使用一級胺作為胺化劑(Am)時，亦可獲得三級胺(At)。較佳者係使用包含兩個一級羥基之二醇(XXa)作為醇(Al)。三級胺之形成係以實例方式由以下反應方程式(4)圖解說明。
出於本發明目的，術語「伸烷基」係指未經取代或至少單取代之二價基團。較佳者係選自由以下組成之群之未經取代二價基團：伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基及伸辛基。
因此，本發明亦提供藉由醇(Al)之醇胺作用製備三級胺(At)之方法，其中使用具有兩個一級羥基之二醇作為醇且使用一級胺作為胺化 劑(Am)。
本發明進一步提供其中使用具有兩個一級羥基之二醇作為醇(Al)且使用一級胺作為胺化劑(Am)且獲得三級胺(At)作為胺(A)之方法。
反應中所形成之反應出口物通常包含相應胺化產物(亦即，二級或三級胺)、所用之任何溶劑、複合催化劑(I)、任何未反應之起始材料及所形成之反應水。
複合催化劑(I)之製備
在氬氛圍下將[Cp*IrCl2]2(79.6mg,0.1mmol)、胺基酸(0.2mmol)及K2CO3(31.5mg,0.3mmol)懸浮於15ml無水乙腈(CH3CN)中。隨後經由套管使氬氣通過混合物達10分鐘來使混合物脫氣。隨後將混合物於室溫下攪拌24小時。將以此方式獲得之混合物在減壓下濃縮並將殘餘物吸收於無水二氯甲烷(CH2Cl2；10ml)中。將懸浮液藉助矽藻土過濾且濾餅用二氯甲烷(總量50ml)洗滌多次。將合併的黃色濾液濃縮至5ml體積並用過量無水戊烷(30ml)覆蓋。48小時之後，傾倒出溶劑混合物並用無水戊烷洗滌晶體。將以此方式獲得之複合催化劑(I)在減壓下乾燥，獲得黃色或橙色固體。
複合催化劑之形成係由以下反應方程式(5)展示
合成複合催化劑Ia、Ib、Ic及Id；「Gly」係L-甘胺酸。「Val」係L-纈胺酸。「Sar」係L-肌胺酸且「Pro」係L-脯胺酸；「d.r」指示非對映異構體比率，「rt」意指室溫。
複合催化劑Ia、Ib、Ic及Id之分析表徵報告於下文。
Cp*Ir(Gly)Cl(Ia)： 1H-NMR(MeOD,500MHz)：δ=1.70(s,15 H,5×CH3),3.40(dd,2H,CH2,J=15.6Hz,J=15.3Hz)，13C-NMR(MeOD,125.7MHz)：δ=9.1(5×CH3),45.9(CH2),85.6(5×Cq),186.9(Cq)。
MS(FAB)：m/e=438.6。
元素分析：計算值C 32.98%,H 4.38%,N 3.21%；實驗值C 31.49%,H 4.32%,N 2.97%。
Cp*Ir(Val)Cl(Ib)： 1H-NMR(MeOD,500MHz)：δ=0.91(dd,3H,CH3,J=6.8Hz,J=25.1Hz),1.07(m,3H,CH3),1.71(s,15 H,5×CH3),2.29(m,1H,CH),3.25(m,1H,CH)，13C-NMR(MeOD,125.7MHz)：δ=9.1(5×CH3),17.0(CH3),19.3(CH3),32,4(CH),61.8(CH),86.5(5×Cq),184.4(Cq)。
MS(FAB)：m/e=480.2。
元素分析：計算值C 37.61%,H 5.26%,N 2.92%；實驗值37.05%,H 5.40%,N 2.88%。
Cp*Ir(Sar)Cl(Ic)： 1H-NMR(MeOD,500MHz)：δ=1.67(s,15 H,5×CH3),2.78(s,3H,CH3),3.39(dd,2H,CH2,J=14.8Hz,J=61.8Hz)， 13C-NMR(MeOD,125.7MHz)：δ=9.3(5×CH3),40.8(CH2),57.0(CH3),86.2(5×Cq),185.7(Cq)。
MS(FAB)：m/e=452.1。
元素分析：計算值C 34.62%,H 4.69%,N 3.11%；實驗值C 33.50%,H 4.50%,N 2.92%。
Cp*Ir(Pro)Cl(Id)： 1H-NMR(MeOD,500MHz)：δ=1.70(s,15 H,5×CH3),1.78-1.97(m,4H,2×CH2),2.19(m,2H,CH2),2.89(m,1H,CH2),3.64(m,1H,CH2),3.92(m,1H,CH)，13C-NMR(MeOD,125.7MHz)：δ=9.4(5×CH3),27.9(CH2),30.2(CH2),56.3(CH2),64.0(CH),85.8(5×Cq),188.4(Cq)。
MS(FAB)：m/e=478.2。
元素分析：計算值C 37.77%,H 4.86%,N 2.94%；實驗值C 38.52%,H 5.15%,N 2.83%。
1-辛基胺(1)使用1-己醇(2)之醇胺作用
在ACE壓力管中，在氬氛圍下，將1-己醇(1.0mmol,102.2mg)、1-辛基胺(1.0mmol,128.2mg)及各別複合催化劑(2mol%)溶解於0.5ml無水甲苯中(若反應係在水中實施，則使用0.1ml水代替甲苯-參見表7)。將反應容器借助鐵氟龍(Teflon)塞封閉並於所指示溫度下加熱24小時，同時攪拌。隨後將混合物冷卻至室溫並用水(10ml)稀釋。粗產物用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌並在硫酸鈉(Na2SO4)上乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾掉溶劑並將醇胺作用之所得產物藉由管柱層析在Florisil(矽酸鎂)上使用30：1至10：1之比率之二氯甲烷及甲醇之混合物純化。去除溶劑之後，獲得無色液體。
反應符合反應方程式(6)(未以化學計量方式描繪)
結果顯示於下表1中。
所測試之所有複合催化劑Ia、Ib、Ic及Id在125℃及105℃之溫度下均展示良好的催化活性。在該等溫度下，在所有情形中達成所用起始材料之完全轉化。然而，除形成期望目標產物N-己基辛基胺(3)以外，亦觀察到形成二級胺(4)及三級胺(5及6)。將溫度降低至95℃顯著改良形成期望目標產物(3)之選擇性(參見表1中之實例9至12)。
當使用胺基酸(甘胺酸；參見表1中之實例13)時，未觀察到轉化。在表1中之實例15中，反應係在[Cp*IrCl2]2存在下在95℃下實施。此處，僅達成起始材料之極低轉化率及目標產物N-己基辛基胺(3)之不滿意選擇性。
所得目標產物N-己基辛基胺(3)藉由分析來表徵。結果如下所示。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ=0.86(t,6H,2×CH3,J=6.1Hz),1.26(m,16H,8×CH2),1.60(m,4H,2×CH2),2.66(t,4H,2×CH2,J=7.4Hz),4.07(bs,1H,NH)，13C-NMR(CDCl3,50.3MHz)：δ=14.0(CH3),14.0(CH3),22.5(CH2),22.6(CH2),26.9(CH2),27.3(CH2),28.9(CH2),29.0(CH2),29.2(CH2),29.4(CH2),31.6(CH2),31.8(CH2),49.5(2×CH2)。
MS(EI)：m/e(%)：213(9),142(98),114(100),100(3),84(4),70(7),57(12)。
HR-MS：計算值：213.2457實驗值：213.2438。
為檢查複合催化劑Ia、Ic及Id之反應性，在95℃下實施醇胺作用且在6小時之反應時間後終止。該等反應條件獲得對應於以下反應方程式(7)之反應混合物。
結果展示於下文表2中。
6小時後，可檢測到中間體(3a)。6小時之反應時間後，達成之轉化率在34%至90%之範圍內。對目標產物(3)之選擇性係在79%至90%之範圍內。
自苯胺衍生物作為胺化劑(Am)製備二級胺(As)
表3中所示之苯胺衍生物與1-己醇反應。反應係根據上述方法實施。使用甲苯作為溶劑且使用Cp*Ir(Pro)Cl(2mol%)作為催化劑。反應係在甲苯中於95℃下實施24小時。反應符合一般反應方程式(8)。
以良好產率獲得期望目標產物(18至22)。未觀察到形成N-二烷基化苯胺衍生物。
苯胺衍生物與苯甲醇以類似於上述反應之方式反應。在此情形 中，反應係根據以下反應方程式(9)發生。
結果展示於表(4)中。此處在此，以良好產率獲得目標產物(23至27)。
此外，苯胺與各種苯甲醇衍生物反應。此處，反應符合以下反應方程式(10)
結果展示於表5中。
在此情形中，反應係在100℃下實施。以>90%之產率獲得二級胺(As)。
其他醇(Al)與其他胺化劑(Am)之反應展示於下表(6)中。反應係 在甲苯作為溶劑中在存在2mol% Cp*Ir(Pro)Cl作為催化劑下實施。反應條件及產率展示於下表(6)中。
在水作為溶劑中之醇胺作用結果展示於表7中。
選擇性及產率係藉由產物之分離或借助GC使用內部標準物聯苯來測定。
反應混合物藉由GC-MS之分析係在Agilent 19091S-433模組化GC上使用分離模式之毛細管注入系統及火焰離子化檢測器來實施。使用標準HP-5毛細管柱(Agilent 19091S-433,5%苯基甲基矽氧烷，毛細管30m×250μm×0.25μm)(氦氣流1.0ml/min，溫度程式：初始50℃達2min，10℃/min至280℃，280℃達2min)。

Claims (14)

  1. 一種用於借助胺化劑(Am)藉由醇(Al)之醇胺作用同時消除水製備胺(A)之方法，其中該醇胺作用係在包含銥及胺基酸之複合催化劑存在下實施。
  2. 如請求項1之方法，其中該複合催化劑包含α-胺基酸。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該方法係以均相催化實施。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該方法係在通式(I)之複合催化劑存在下實施 其中R1及R2各自彼此獨立地為氫、未經取代或至少單取代之C1-C10-烷基、C5-C10-環烷基、C5-C10-雜環基、C5-C10-芳基或C5-C10-雜芳基或R1及R2連同其所鍵結之原子一起形成未經取代或至少單取代之5員至10員環系統，其中該等取代基係選自由以下組成之群：NR8R9、OR10、SR11、C(O)OR12、C(O)NR13R14、NHC(NH2)2 +及未經取代或至少單取代之C5-C10-芳基及C5-C10-雜芳基，其中該等取代基係選自OH及NH2； X係氟、氯、溴或碘；R3、R4、R5、R6及R7各自彼此獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基；R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14各自彼此獨立地為氫或C1-C6-烷基。
  5. 如請求項4之方法，其中在通式(I)中，R3、R4、R5、R6及R7各自為甲基且X為氯。
  6. 如請求項1或2之方法，其中該胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、離胺酸、精胺酸、組胺酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、(4R)-4-羥基脯胺酸、(5R)-5-羥基離胺酸、鳥胺酸及肌胺酸。
  7. 如請求項1或2之方法，其中該方法係在50℃至150℃之範圍內、尤佳在50℃至130℃之範圍內且特定而言在70℃至99℃之範圍內的溫度下實施。
  8. 如請求項1或2之方法，其中該方法係在不添加選自由以下組成之群之鹼之情形下實施：鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、鹼土金屬烷氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及鹼土金屬碳酸氫鹽。
  9. 如請求項1或2之方法，其中該方法係在溶劑存在下實施。
  10. 如請求項1或2之方法，其中該溶劑係選自由甲苯、二甲苯及均三甲苯組成之群之非極性溶劑。
  11. 如請求項9之方法，其中該溶劑係選自由水、二甲基甲醯胺、甲醯胺、第三戊醇及乙腈組成之群之極性溶劑。
  12. 如請求項1或2之方法，其中使用一級或二級單醇作為醇(Al)且使 用一級胺作為胺化劑(Am)且獲得二級胺(As)作為胺(A)。
  13. 如請求項1或2之方法，其中使用一級或二級單醇作為醇(Al)且使用二級胺作為胺化劑(Am)且獲得三級胺(At)作為胺(A)。
  14. 如請求項1或2之方法，其中使用具有兩個一級羥基之二醇作為醇(Al)且使用一級胺作為胺化劑(Am)且獲得三級胺(At)作為胺(A)。
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