JP2003160549A - 光学活性β−アリールアミドの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医農薬中間体等において有用な光学活性β−
アリールアミド化合物を高収率で製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 ロジウム化合物および光学活性なホスフ
ィン化合物存在下、アリールボロン酸化合物、その無水
物、またはアリールボロン酸エステルとα，β−不飽和
アミドとを、水または含水溶媒中で反応させる際に、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン
酸カリウム等の塩基を添加することにより、短時間・高
収率で光学活性β−アリールアミド化合物を製造するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬中間体等に
おいて有用な光学活性なβ−アリールアミド化合物を提
供する製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性β−アリールアミド化合物は、
ロジウム触媒と光学活性ホスフィン化合物存在下で、ア
リールボロン酸化合物とα，β−不飽和アミド化合物と
を反応させて、光学活性なβ−アリールアミド化合物を
製造する方法が報告されている（特開２００１−１３１
１２５）。

【０００３】しかしながら、上記製造法では、収率が低
い上に長時間の反応が必要であった。一方、光学活性β
−アリールアミド化合物の医薬中間体としての需要は年
々増加しており、この反応の収率を僅かでも向上させる
こと、更には低反応速度（長時間反応）に起因する生産
効率の低さなどが工業製法としての大きな問題となって
いた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従来の問題点を解決すべ
く鋭意検討したところ、ロジウム化合物と光学活性ホス
フィン化合物存在下、アリールボロン酸化合物と式
（２）で表されるα，β−不飽和アミドを反応させる際
に、塩基を加えることにより、高収率・高速で式（３）
で表される光学活性β−アリールアミド化合物が得られ
ることを見出し、本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、「アリールボロン酸化合
物ＡｒＢ（ＯＨ）_２（Ａｒはフェニル基、Ｃ１〜１０ア
ルキル置換フェニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ置換フェ
ニル基、またはトリフルオロメチル置換フェニル基を示
す）、その酸無水物、または下記式（１）

【化４】 で示されるアリールボロン酸エステルと下記式（２）

【化５】 （Ｒ^１はＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ^２、Ｒ^３は
互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、
ベンジル基または水素原子を示す。）で表されるα，β
−不飽和アミドとを、水または含水溶媒中、ロジウム化
合物及び光学活性ホスフィン化合物存在下で反応させる
際に、塩基を添加することを特徴とする下記式（３）

【化６】 （Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３は前記と同じ）で表され
る光学活性β−アリールアミド化合物を製造する方
法。」を要旨とする。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を詳細
に説明する。本発明で使用される塩基としては、Ｍ^１Ｏ
Ｈ、Ｍ^２（ＯＨ）_２、Ｍ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１ＨＣＯ_３、Ｍ
^２ＣＯ_３、Ｍ^１ _３ＰＯ_４、Ｍ^１ _２ＨＰＯ_４、Ｍ^１Ｈ_２Ｐ
Ｏ_４（Ｍ^１はリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジ
ウム、セシウムまたはアンモニウムイオンを示す。Ｍ^２
はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチ
ウムまたはバリウムを示す。）が挙げられ、好ましくは
Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^１ _２ＣＯ _３、Ｍ^１ＨＣＯ_３、Ｍ^１ _３ＰＯ_４
（Ｍ^１は前記と同じ）であり、さらに好ましくは水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはリン
酸カリウムである。その使用量は、式（２）の化合物１
モルに対して０．０００１〜５．０モルであり、好まし
くは０．００１〜３．０モルである。

【０００７】本発明で使用されるアリールボロン酸Ａｒ
Ｂ（ＯＨ）_２としては、フェニルボロン酸、オルソ−ア
ルキル置換フェニルボロン酸、オルソ−アルコキシ置換
フェニルボロン酸、オルソ−トリフルオロメチル置換フ
ェニルボロン酸、メタ−アルキル置換フェニルボロン
酸、メタ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、メタ−ト
リフルオロメチル置換フェニルボロン酸、パラ−アルキ
ル置換フェニルボロン酸、パラ−アルコキシ置換フェニ
ルボロン酸、パラ−トリフルオロメチル置換フェニルボ
ロン酸などが挙げられる。その使用量は、式（２）の化
合物１モルに対して０．５〜５．０モルであり、好まし
くは０．８〜３．０モルである。

【０００８】本発明で使用される下記式（２）

【化７】 （Ｒ^１はＣ１〜１０のアルキル基、フェニル基、または
ベンジル基、好ましくはＣ１〜１０のアルキル基を示
し、Ｒ^２、Ｒ^３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル
基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとしては、例えば、
（Ｅ）−クロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−フェニルクロト
ンアミド、（Ｅ）−Ｎ−ベンジルクロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシルクロトンアミド、（Ｅ）−
シンナムアミド、（Ｅ）−Ｎ−ベンジルシンナムアミド
などが挙げられる。

【０００９】本発明で使用されるロジウム化合物は、例
えば、RhCl_３、Rh(acac)_３、Rh₄(CO)₁₂、Rh₂(OAc)₄、
［Rh(cod)(CH_３CN)_２］BF_４、［Rh(cod)_２］BF_４、［Rh
Cl(cod)］_２、［RhOH(cod)］_２、［RhCl(nbd)］_２、［R
hCl(C₂H₄)₂］_２、［RhCl(CO)₂］_２、Rh(acac)(CO)_２、R
h(acac)( C₂H₄)_２（acacはアセチルアセトナト基、OAｃ
はアセタト基、codは１,５−シクロオクタジエン、nbd
はノルボルナジエンを示す。）が挙げられる。好ましく
は、［Rh(cod)(CH_３CN)_２］BF_４、［Rh(cod)_２］BF_４、
Rh(acac)( C₂H₄)_２、［RhCl(cod)］_２、［RhOH(cod)］
_２である。更に好ましくは、Rh(acac)( C₂H₄)_２であ
る。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して
０．０００１〜０．３モルであり、好ましくは０．００
１〜０．１モルである。

【００１０】本発明で使用されるホスフィン化合物は、
配位子が光学活性であるものならば特に限定されない
が、例えば、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下（Ｓ）
−binapと表記）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以
下（Ｒ）−binapと表記）、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、（＋）
−１，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホ
スフィノ]ベンゼン、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−４，５
−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−１，２−ジメ
チル−２，３−ジオキサンが挙げられる。好ましくは、
（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’−ビナフチルである。その使用量は、式
（２）の化合物１モルに対して０．０００１５〜０．４
５モルであり、好ましくは０．００１５〜０．１５モル
である。

【００１１】反応溶媒は、水または含水の溶媒がよく、
例えば、含水のメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が好ましいものとして挙げられる。その有機溶媒と水の
比は特に限定されないが、１００/１〜０.０１/１、好
ましくは１０/１〜１/１である。また、その使用量は、
式（２）の化合物１部に対して、１〜６０部が好ましい
が、反応速度や反応率および釜効率等の面から３から４
０部が実用的である。

【００１２】反応温度は３０℃から１５０℃であり、さ
らに好ましくは５０℃から１２０℃の範囲である。反応
時間は温度にもよるが、通常０．５〜１００時間で、好
ましくは１〜３２時間である。

【００１３】

【実施例】以下に実際の例を示すが、必ずしもその方法
に限定されることはない。

【００１４】実施例１（光学活性Ｎ−ベンジル−３−フ
ェニルブタンアミドの合成） フラスコに［Rh(acac)(C₂H₄)_２］ （０．０３ｍｍｏ
ｌ）、（Ｓ）−binap（０．０４５ｍｍｏｌ）、フェニ
ルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｍ
ｍｏｌ）と（Ｅ）−Ｎ−ベンジルクロトンアミド（１．
０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した。 この中に、
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）とＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）
を加え、１６時間１００℃にて攪拌した。次に、酢酸エ
チルで抽出し、さらに抽出液を飽和食塩水で洗浄した。
得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ
過、減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、目的生成物であるＮ−ベンジル−３−
フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅ
ｅ）。［α］_Ｄ ^２０ −１２．１(ｃ１．００，ＣＤＣ
ｌ_３)；ＩＲ（nujol）３２５０，１６３５ｃｍ^−１；^１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３４（ｔｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ａｎｄ７．１
Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ａｎｄ
５．４Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ａ
ｎｄ５．９Ｈｚ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．０２
−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，８
Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１．８０，３
７．０７，４３．４０，４５．８４，１２６．４２，１
２６．８１，１２７．３０，１２７．５５，１２８．５
５，１２８．６０，１３８．０７，１４５．７２，１７
１．４０；ＭＳ（ｍ／ｚ）７７（１０），９１（１
６），１０５（１６），１２１（１２），１３５（５
９），１４８（１００），１４９（２７），２２２（３
３，Ｍ^＋）；ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏ
ｒ Ｃ_{１ ３}Ｈ_１８Ｏ_３：２２２．１２５６；ｆｏｕｎｄ
２２２．１２５８；ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ
_１３Ｈ_１８Ｏ_３：７０．２７；Ｈ，８．１６．ｆｏｕｎ
ｄ Ｃ，７０．０２；Ｈ，８．２４．

【００１５】実施例２ Ｋ_２ＣＯ_３を０．０５ｍｍｏｌに減らした以外は実施例
１と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジ
ル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８２％、９
３％ｅｅ）。

【００１６】実施例３ Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＫＨＣＯ_３を用いた以外は実施例
２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジ
ル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９
３％ｅｅ）。

【００１７】実施例４ Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＫ_３ＰＯ_４を用いた以外は実施例
２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジ
ル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８８％、９
３％ｅｅ）。

【００１８】実施例５ Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＫＯＨを用いた以外は実施例２と
同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−
３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％
ｅｅ）。

【００１９】比較例１ 塩基を添加しない以外は実施例２と同様な操作を行っ
た。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタ
ンアミドを得た（収率６７％、９３％ｅｅ）。

【００２０】

【表１】

【００２１】実施例６〜１５ 実施例１と同様に行った例を表２に示した。

【００２２】

【表２】

【００２３】

【発明の効果】ロジウム化合物と光学活性なホスフィン
化合物存在下、アリールボロン酸誘導体とα，β−不飽
和アミドを反応させる際に、塩基を添加することによ
り、高収率・高速で光学活性β−アリールアミド化合物
を提供することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アリールボロン酸化合物ＡｒＢ（ＯＨ）
   _２（Ａｒはフェニル基、Ｃ１〜１０アルキル置換フェニ
   ル基、Ｃ１〜１０アルコキシ置換フェニル基、またはト
   リフルオロメチル置換フェニル基を示す）、その酸無水
   物、または下記式（１） 【化１】 で示されるアリールボロン酸エステルと下記式（２） 【化２】 （Ｒ^１はＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ^２、Ｒ^３は
   互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、
   ベンジル基または水素原子を示す。）で表されるα，β
   −不飽和アミドとを、水または含水溶媒中、ロジウム化
   合物及び光学活性ホスフィン化合物存在下で反応させる
   際に、塩基を添加することを特徴とする下記式（３） 【化３】 （Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ）で表される
   光学活性β −アリールアミド化合物を製造する方法。
2. 【請求項２】 塩基が、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^２（ＯＨ）_２、Ｍ
   ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１ＨＣＯ_３、Ｍ^２ＣＯ_３、Ｍ^１ _３Ｐ
   Ｏ_４、Ｍ^１ _２ＨＰＯ_４、Ｍ^１Ｈ_２ＰＯ_４（Ｍ^１はリチウ
   ム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまた
   はアンモニウムイオンを示す。Ｍ^２はベリリウム、マグ
   ネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウム
   を示す。）である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 塩基が、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１
   ＨＣＯ_３、Ｍ^１ _３ＰＯ_４（Ｍ^１は前記と同じ）である請
   求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 塩基が、水酸化カリウム、炭酸カリウ
   ム、炭酸水素カリウムまたはリン酸カリウムである請求
   項１記載の方法。
5. 【請求項５】 ロジウム化合物が、［Rh(cod)(CH_３CN)
   _２］BF_４、［Rh(cod) _２］BF_４、Rh(acac)( C₂H₄)_２、ま
   たは［RhCl(cod)］_２である請求項１乃至４いずれか一
   項記載の方法。
6. 【請求項６】 光学活性ホスフィン化合物が、（Ｓ）−
   （−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
   １，１’−ビナフチル、または（Ｒ）−（＋）−２，
   ２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ
   フチルである請求項１乃至５いずれか一項記載の方法。