JP4150183B2

JP4150183B2 - 光学活性β−アリールアミドの合成法

Info

Publication number: JP4150183B2
Application number: JP2001348714A
Authority: JP
Inventors: 憲夫宮浦
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2008-09-17
Anticipated expiration: 2021-11-14
Also published as: JP2003160549A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体等において有用な光学活性なβ−アリールアミド化合物を提供する製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性β−アリールアミド化合物は、ロジウム触媒と光学活性ホスフィン化合物存在下で、アリールボロン酸化合物とα，β−不飽和アミド化合物とを反応させて、光学活性なβ−アリールアミド化合物を製造する方法が報告されている（特開２００１−１３１１２５）。
【０００３】
しかしながら、上記製造法では、収率が低い上に長時間の反応が必要であった。一方、光学活性β−アリールアミド化合物の医薬中間体としての需要は年々増加しており、この反応の収率を僅かでも向上させること、更には低反応速度（長時間反応）に起因する生産効率の低さなどが工業製法としての大きな問題となっていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
従来の問題点を解決すべく鋭意検討したところ、ロジウム化合物と光学活性ホスフィン化合物存在下、アリールボロン酸化合物と式（２）で表されるα，β−不飽和アミドを反応させる際に、塩基を加えることにより、高収率・高速で式（３）で表される光学活性β−アリールアミド化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、「アリールボロン酸化合物ＡｒＢ（ＯＨ）_２（Ａｒはフェニル基、Ｃ１〜１０アルキル置換フェニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ置換フェニル基、またはトリフルオロメチル置換フェニル基を示す）、その酸無水物、または下記式（１）
【化４】

で示されるアリールボロン酸エステルと下記式（２）
【化５】

（Ｒ^１はＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ^２、Ｒ^３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとを、水または含水溶媒中、ロジウム化合物及び光学活性ホスフィン化合物存在下で反応させる際に、塩基を添加することを特徴とする下記式（３）
【化６】

（Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３は前記と同じ）で表される光学活性β−アリールアミド化合物を製造する方法。」を要旨とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態を詳細に説明する。
本発明で使用される塩基としては、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^２（ＯＨ）_２、Ｍ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１ＨＣＯ_３、Ｍ^２ＣＯ_３、Ｍ^１ _３ＰＯ_４、Ｍ^１ _２ＨＰＯ_４、Ｍ^１Ｈ_２ＰＯ_４（Ｍ^１はリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはアンモニウムイオンを示す。Ｍ^２はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムを示す。）が挙げられ、好ましくはＭ^１ＯＨ、Ｍ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１ＨＣＯ_３、Ｍ^１ _３ＰＯ_４（Ｍ^１は前記と同じ）であり、さらに好ましくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはリン酸カリウムである。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０００１〜５．０モルであり、好ましくは０．００１〜３．０モルである。
【０００７】
本発明で使用されるアリールボロン酸ＡｒＢ（ＯＨ）_２としては、フェニルボロン酸、オルソ−アルキル置換フェニルボロン酸、オルソ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、オルソ−トリフルオロメチル置換フェニルボロン酸、メタ−アルキル置換フェニルボロン酸、メタ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、メタ−トリフルオロメチル置換フェニルボロン酸、パラ−アルキル置換フェニルボロン酸、パラ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、パラ−トリフルオロメチル置換フェニルボロン酸などが挙げられる。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．５〜５．０モルであり、好ましくは０．８〜３．０モルである。
【０００８】
本発明で使用される下記式（２）
【化７】

（Ｒ^１はＣ１〜１０のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基、好ましくはＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ^２、Ｒ^３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとしては、例えば、（Ｅ）−クロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−フェニルクロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−ベンジルクロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシルクロトンアミド、（Ｅ）−シンナムアミド、（Ｅ）−Ｎ−ベンジルシンナムアミドなどが挙げられる。
【０００９】
本発明で使用されるロジウム化合物は、例えば、RhCl_３、Rh(acac)_３、Rh₄(CO)₁₂、Rh₂(OAc)₄、［Rh(cod)(CH_３CN)_２］BF_４、［Rh(cod)_２］BF_４、［RhCl(cod)］_２、［RhOH(cod)］_２、［RhCl(nbd)］_２、［RhCl(C₂H₄)₂］_２、［RhCl(CO)₂］_２、Rh(acac)(CO)_２、Rh(acac)( C₂H₄)_２（acacはアセチルアセトナト基、OAｃはアセタト基、codは１,５−シクロオクタジエン、nbdはノルボルナジエンを示す。）が挙げられる。好ましくは、［Rh(cod)(CH_３CN)_２］BF_４、［Rh(cod)_２］BF_４、Rh(acac)( C₂H₄)_２、［RhCl(cod)］_２、［RhOH(cod)］_２である。更に好ましくは、Rh(acac)( C₂H₄)_２である。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０００１〜０．３モルであり、好ましくは０．００１〜０．１モルである。
【００１０】
本発明で使用されるホスフィン化合物は、配位子が光学活性であるものならば特に限定されないが、例えば、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下（Ｓ）−binapと表記）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下（Ｒ）−binapと表記）、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、（＋）−１，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスフィノ]ベンゼン、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−１，２−ジメチル−２，３−ジオキサンが挙げられる。好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０００１５〜０．４５モルであり、好ましくは０．００１５〜０．１５モルである。
【００１１】
反応溶媒は、水または含水の溶媒がよく、例えば、含水のメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましいものとして挙げられる。その有機溶媒と水の比は特に限定されないが、１００/１〜０.０１/１、好ましくは１０/１〜１/１である。また、その使用量は、式（２）の化合物１部に対して、１〜６０部が好ましいが、反応速度や反応率および釜効率等の面から３から４０部が実用的である。
【００１２】
反応温度は３０℃から１５０℃であり、さらに好ましくは５０℃から１２０℃の範囲である。反応時間は温度にもよるが、通常０．５〜１００時間で、好ましくは１〜３２時間である。
【００１３】
【実施例】
以下に実際の例を示すが、必ずしもその方法に限定されることはない。
【００１４】
実施例１（光学活性Ｎ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドの合成）
フラスコに［Rh(acac)(C₂H₄)_２］（０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−binap（０．０４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−Ｎ−ベンジルクロトンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した。この中に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）とＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）を加え、１６時間１００℃にて攪拌した。次に、酢酸エチルで抽出し、さらに抽出液を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーにより、目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅｅ）。［α］_Ｄ ^２０ −１２．１(ｃ１．００，ＣＤＣｌ_３)；ＩＲ（nujol）３２５０，１６３５ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３４（ｔｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ａｎｄ７．１Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ａｎｄ５．４Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ａｎｄ５．９Ｈｚ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１．８０，３７．０７，４３．４０，４５．８４，１２６．４２，１２６．８１，１２７．３０，１２７．５５，１２８．５５，１２８．６０，１３８．０７，１４５．７２，１７１．４０；ＭＳ（ｍ／ｚ）７７（１０），９１（１６），１０５（１６），１２１（１２），１３５（５９），１４８（１００），１４９（２７），２２２（３３，Ｍ^＋）；ｅｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１８Ｏ_３：２２２．１２５６；ｆｏｕｎｄ２２２．１２５８；ａｎａｌ．ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１８Ｏ_３：７０．２７；Ｈ，８．１６．ｆｏｕｎｄＣ，７０．０２；Ｈ，８．２４．
【００１５】
実施例２
Ｋ_２ＣＯ_３を０．０５ｍｍｏｌに減らした以外は実施例１と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８２％、９３％ｅｅ）。
【００１６】
実施例３
Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＫＨＣＯ_３を用いた以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅｅ）。
【００１７】
実施例４
Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＫ_３ＰＯ_４を用いた以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８８％、９３％ｅｅ）。
【００１８】
実施例５
Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＫＯＨを用いた以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅｅ）。
【００１９】
比較例１
塩基を添加しない以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率６７％、９３％ｅｅ）。
【００２０】
【表１】

【００２１】
実施例６〜１５
実施例１と同様に行った例を表２に示した。
【００２２】
【表２】

【００２３】
【発明の効果】
ロジウム化合物と光学活性なホスフィン化合物存在下、アリールボロン酸誘導体とα，β−不飽和アミドを反応させる際に、塩基を添加することにより、高収率・高速で光学活性β−アリールアミド化合物を提供することができる。

Claims

アリールボロン酸化合物ＡｒＢ（ＯＨ）_２（Ａｒはフェニル基、Ｃ１〜１０アルキル置換フェニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ置換フェニル基、またはトリフルオロメチル置換フェニル基を示す）、その酸無水物、下記式（１）又は下記式（１’）で示されるアリールボロン酸エステルと、

【化１’】

下記式（２）

（Ｒ^１はＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ^２、Ｒ^３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとを、水または含水溶媒中、ロジウム化合物及び光学活性ホスフィン化合物存在下で反応させる際に、塩基を添加することを特徴とする下記式（３）

（Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ）で表される光学活性β −アリールアミド化合物を製造する方法。
塩基が、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^２（ＯＨ）_２、Ｍ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１ＨＣＯ_３、Ｍ^２ＣＯ_３、Ｍ^１ _３ＰＯ_４、Ｍ^１ _２ＨＰＯ_４またはＭ^１Ｈ_２ＰＯ_４（Ｍ^１はリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはアンモニウムイオンを示す。Ｍ^２はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムを示す。）である請求項１記載の方法。
塩基が、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^１ _２ＣＯ_３、Ｍ^１ＨＣＯ_３またはＭ^１ _３ＰＯ_４（Ｍ^１は前記と同じ）である請求項１記載の方法。
塩基が、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはリン酸カリウムである請求項１記載の方法。
ロジウム化合物が、［Rh(cod)(CH_３CN)_２］BF_４、［Rh(cod)_２］BF_４、Rh(acac)( C₂H₄)_２、または［RhCl(cod)］_２である請求項１乃至４いずれか一項記載の方法。
光学活性ホスフィン化合物が、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、または（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである請求項１乃至５いずれか一項記載の方法。