JP4570920B2

JP4570920B2 - 不斉触媒、光学活性アルコールの製造方法及びビナフトール誘導体

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Publication number: JP4570920B2
Application number: JP2004220084A
Authority: JP
Inventors: 一彰石原; 学波多野
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2004-07-28
Filing date: 2004-07-28
Publication date: 2010-10-27
Anticipated expiration: 2024-07-28
Also published as: JP2006035125A

Description

本発明は、アルデヒドから光学活性アルコールを製造するための不斉触媒、及びその不斉触媒を用いた光学活性アルコールの製造方法、不斉触媒に利用可能なビナフトール誘導体に関する。

生理活性物質や機能性物質の中には、不斉炭素原子を持ったキラル分子であるものが多い。このため、望みの絶対配置をもつ光学異性体を選択的に合成する不斉合成反応の開発は、医薬品等の有機化学工業において、重要な課題となっている。

こうした、不斉合成反応の一つとして、ジアルキル亜鉛によるアルデヒドへの不斉付加反応がある。この不斉付加反応では、不斉触媒が重要な役割を果たしている。すなわち、この反応において用いられる不斉触媒は、不斉な場を提供するだけでなく、触媒コア周辺部に亜鉛活性部位を新たに設けることにより、反応律速段階を促進する。このため、この反応によれば、高い化学収率と高い不斉収率で光学活性アルコールを製造することができる。

従来、ジアルキル亜鉛によるアルデヒドへの不斉付加反応における不斉触媒として、ビナフトール骨格を有する不斉触媒が知られている。この不斉触媒は、ビナフトール骨格の３位及び３’位に結合する配位ユニットが亜鉛活性部位を新たに設ける作用を奏し、これによって反応が促進されると考えられている。このため、ビナフトール骨格の３位及び３’位に様々な配位ユニットを導入した不斉触媒が合成され、その不斉触媒としての特性が調べられている。

例えば、非特許文献１、２及び特許文献１には、配位ユニットとしてアミドを導入した下記化合物Ａを不斉触媒として用いた、光学活性アルコールの合成が報告されている。

H. Kitajima, K. Ito, Y. Aoki, T. Katsuki Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 207-217 H. Kitajima, K. Ito, Y. Aoki, T. Katsuki Chem. Lett. 1996, 343-344 特開２００２−３１６９６１号公報

非特許文献１、２では、ジエチル亜鉛を用いた芳香族アルデヒドへの不斉付加反応において、化合物Ａを１０ｍｏｌ％使用すれば、化学収率８８％、不斉収率９１〜９９％で反応が進行する旨報告されている。また、Ｘ線構造解析によって上記錯体Ｃが検出されていることから、上記化合物Ｂのキレーションモデルが中間体として提唱されている。

また、非特許文献３には、配位ユニットとしてオキサゾリン誘導体を導入した、下記化合物Ｄ及び化合物Ｅによる不斉合成が報告されている。

K. Kodama, J. Ito, A. Nagaki, T. Ohta, I. Furukawa Appl. Organometal. Chem. 2000, 14, 709-714 特開２００２−３１６９６６号公報

上記文献では、上記化合物Ｄ又は化合物Ｅを不斉触媒として用い、ジエチル亜鉛の芳香族アルデヒドへの不斉付加反応を行い、光学活性アルコールを得たと報告されている。

さらに、非特許文献４、５及び特許文献３、４では、配位ユニットとしてポリフェノールあるいはポリフェノールエーテルを導入した、下記化合物Ｆによる不斉合成が報告されている。

W.-S. Huang, Q.-S. Hu, L. Pu J. Org. Chem. 1998, 63, 1364-1365 W.-S. Huang, Q.-S. Hu, L. Pu J. Org. Chem. 1999, 64, 7940-7956 米国特許第５８８９１３４号米国特許第６０２０４５２号

ジアルキル亜鉛によるアルデヒドへの不斉付加反応において、この化合物Ｆを基質に対して５ｍｏｌ％存在させるだけで、チタン系の活性化剤を併用することなしに、９９％という高い不斉収率で光学活性アルコールを得ることができると報告されている。

しかし、上記従来のビナフトール骨格の３位と３’位に配位ユニットを有するキラルな化合物からなる不斉触媒では、以下のような問題があった。

すなわち、配位ユニットとしてアミドを導入した不斉触媒では、最適条件下であっても、化学収率は８８％と低い値である。また、ビナフトール骨格の３位と３’位へのアミドの導入は困難であり、合成が難しいという問題もある。

また、オキサゾリン誘導体を配位ユニットとした不斉触媒では、化学収率及び不斉収率がともに低い。この欠点は、チタン系の活性化剤を共存させることによって、ある程度は解消可能であるが、チタン系の活性化剤が基質に対して等モル以上必要となるため、製造コストの高騰化を招来する。

さらに、上記従来のビナフトール骨格の３位及び３’位に配位ユニットを導入した不斉触媒では、反応温度を高くすることによって反応を促進させようとすると、化学収率や不斉収率が低下する。このため、低温で反応を進行させることが必要となり、反応時間が長くなるという問題があった。

本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、下記課題の少なくとも１つを解決する不斉触媒及び光学活性アルコールの製造方法を提供することを目的とする。即ち、
化学収率及び不斉収率をともに高くすること。
チタン系の活性化剤を不要とすること。
加熱条件下であっても化学収率や不斉収率がそれほど下がることがないこと。
反応時間を大幅に短縮させることができること。
不斉触媒の使用量が少なくてすむこと。

発明者らは、ビナフトール骨格の３位と３’位に修飾すべき配位ユニットとして、従来検討されていなかったホスフィンオキシドユニットやホスフィンスルフィドユニットを選び、不斉合成触媒としての特性を調べた。その結果、それらの化合物は、ジアルキル亜鉛のアルデヒドへの不斉付加において、上記課題を解決することができることを発見し、本発明をなすに至った。

すなわち、本発明の不斉触媒は、ビナフトール骨格の３位と３’位に配位ユニットを有するキラルな化合物からなる不斉触媒において、前記配位ユニットはホスフィンオキシドユニット又はホスフィンスルフィドユニットであることを特徴とする。

また、本発明の光学活性アルコールの製造方法は、不斉触媒としてビナフトール骨格の３位と３’位に配位ユニットを有するキラルな化合物を用い、ジアルキル亜鉛をアルデヒドへ不斉付加させる光学活性アルコールの製造方法において、前記配位ユニットはホスフィンオキシドユニット又はホスフィンスルフィドユニットであることを特徴とする。

発明者らの試験結果によれば、ビナフトール骨格の３位及び３’位にホスフィンオキシドユニットやホスフィンスルフィドユニットを修飾させた化合物をジアルキル亜鉛をアルデヒドへ不斉付加させる場合の不斉触媒として用いれば、不斉触媒が亜鉛に強く配位し、強力な亜鉛活性化部位を設けることができる。このため、チタン系の活性化剤を用いることなく高い不斉収率及び高い化学収率で光学活性アルコールを合成することができる。また、この不斉触媒は、亜鉛に強く配位して強固な不斉場が形成されるため、高温下においてもその不斉触媒としての能力がそれほど低下することはない。このため、加熱によって反応を促進させ、反応時間を大幅に短縮させることができ、不斉触媒の使用量も少なくてすむ。

本発明の不斉触媒では、ビナフトール骨格の３位及び３’位に結合するホスフィンオキシドユニット又はホスフィンスルフィドユニットと、２位及び２’位に結合する水酸基とが触媒活性に大きな影響を与えているため、それらに限定されるが、それ以外の部位においては置換基を有していてもよい。

本発明の不斉触媒としては、ビナフトール骨格の３位及び３’位に結合する配位ユニットとしてジフェニルホスフィンオキシドユニットを導入した、次式で示されるビナフトール誘導体を用いることができる。

発明者らの試験結果によれば、この化合物は、電子吸引性置換基や電子供与性置換基を有する様々な芳香族アルデヒド類および脂肪族アルデヒド類のジアルキル亜鉛による不斉付加において、極めて高い不斉収率及び極めて高い化学収率で、光学活性アルコールを得ることができる。

また、本発明の不斉触媒としては、ビナフトール骨格の３位及び３’位に結合する配位ユニットとしてジフェニルホスフィンスルフィドユニットを導入した、次式で示される化合物を用いることもできる。

発明者らの試験結果によれば、この化合物によっても、芳香族アルデヒド類のジアルキル亜鉛による不斉付加において、高い不斉収率及び高い化学収率で、光学活性アルコールを得ることができる。

以下、本発明を具体化した実施例１〜３を比較例１〜３と比較しつつ説明する。

（実施例１）
実施例１では、ビナフトール骨格の３位と３’位に配位ユニットを有するキラルな化合物として、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを不斉触媒とした。この化合物は、下記に示す２段階の反応によって合成した。

すなわち、窒素置換した500 mL三つ口ナス型フラスコに、水素化ナトリウム(ca. 60% oil suspension)(0.880 g, 22 mmol)を入れ、0°Ｃの氷浴下においてTHFを50 mL加えて5分間攪拌し、懸濁液とする。０°Ｃ下、この懸濁液に(R)-BINOL(2.86 g, 10 mmol)を加えると、徐々に黄色の透明な溶液となる。次いでジフェニルホスフィン酸クロリド(4.19 mL, 22 mmol)を０°Ｃ下でゆっくり滴下し、さらに０°Ｃ下で15分間攪拌を行った後、室温下で３時間の攪拌を行う。TLCで反応終了を確認し、反応溶液を再び０°Ｃとして、ジエチルエーテル(100 mL)、純水(100 mL)の順にゆっくり加える。そして通常の分液処理を行ない、水層からジエチルエーテル抽出(30 mL)を２回行なう。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、白色の固体として99%以上の収率で(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを得た。

こうして得られた上記化合物１を特に精製することなく用いて、次の操作を行った。すなわち、窒素置換した500 mL三つ口ナス型フラスコに、ジイソプロピルアミン(19.2 mL, 137 mmol)とTHFとを50 mL加える。これを-78°Ｃに冷却し、n-ブチルリチウム(1.58N ヘキサン溶液)(86.7 mL, 137 mmol)を加える。-78°Ｃ下で30分間攪拌を行った後、化合物１のTHF(100 mL)溶液をカニュラーでゆっくり滴下し、反応混合液を-78°Ｃで３時間攪拌する。TLCで反応終了を確認してから、-78°Ｃ下、ジエチルエーテル(50 mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL)、1N塩酸(200 mL)の順に加える。pHが1以下であることを確認した後、通常の分液処理を行なう。水層からさらにジエチルエーテル抽出(30 mL)を２回行なう。抽出した有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、白色の固体を得る。得られた粗生成物をトルエン/ヘキサン(ca. 1/5)混合溶媒によって再結晶を行なうことにより、99%以上の収率で純粋な(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを得た。

こうして得られた(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを用いて、下記化学反応式に示すように、ジエチル亜鉛によるベンズアルデヒドへの不斉付加を行った。

すなわち、20mLのシュレンク管を加熱減圧乾燥した後、窒素置換し、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOL(68.6mg,0.10mmol)と、ＴＨＦ(3mL)と、ジエチル亜鉛の1.0Nトルエンもしくはヘキサン溶液(3.00mmol,3mL)とを入れ、室温下で30分間攪拌する。混合液を-78°Ｃに冷却し、ベンズアルデヒド(1.00mml,106.0mg)を加える。充分攪拌した後、混合液を所定の温度に設定する。TLCによって反応が終了したことを確認した後、１Ｎの塩酸(10ml)を加え、室温下10分間の攪拌を行う。さらに、酢酸エチル(10mL)を加え、通常の分液処理を行う。水層からさらに酢酸エチル(10mL)で２回抽出する。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮を行う。さたに、中性シリカゲルカラムにより、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で生成物を分取し、無色液体の１-フェニルプロパノールを得た。

また、ベンズアルデヒドに替えて、各種の芳香族アルデヒドについて、同様の操作を行い、該当する不斉２級アルコールを得た。結果を表１に示す。

表１に示すように、不斉触媒として(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを用いることにより、電子吸引性置換基や電子供与性置換基を有する様々な芳香族アルデヒド類を原料として、チタン系の活性化剤を用いることなく、極めて高い不斉収率及び極めて高い化学収率で、光学活性アルコールを得ることができた。

（実施例２）
実施例２では、ジエチル亜鉛の不斉付加反応を５０°Ｃで行い、不斉触媒としての(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLの添加量を実施例１の場合の半分の５ｍｏｌ％とした。他の条件は実施例１と同様であり、説明を省略する。結果を表２に示す。

表２から分かるように、反応温度が５０°Ｃと高温であるにもかかわらず、いずれの芳香族アルデヒドからも、高い不斉収率及び高い化学収率で、該当する光学活性アルコールを合成することができた。また、不斉触媒の添加量を実施例１の半分としたにもかかわらず、反応時間を大幅に短縮させることができた。このことから、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLが室温以上の高温下においても失活することなく、強い結合力で複核亜鉛による精密な不斉場を構築していることが示唆される。また、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLの亜鉛錯体結晶を合成し、Ｘ線回折による結晶構造を調べたところ、図１に示す構造を有していることが分かった。なお、図１Ａはすべの原子を含んだ実測図であり、図１Ｂは錯体の中心部をピックアップした模式図である。

上記の結晶構造から、ホスフィンオキシドが亜鉛活性化部位の形成に有効であるとしたキレーション構造仮説が実証された。また、その構造は、従来知られていた３核亜鉛錯体ではなく、４核亜鉛錯体であり、一分子内のナフトール部位のキレーション構造(ArO-Zn-OAr)を含まない、特異な超分子構造であることが明らかとなった。

（比較例１）
比較例１では、オキシド部位を持たない(R)-3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLを用いて、実施例１と同様な操作により、ジエチル亜鉛によるベンズアルデヒドへの不斉付加を行った。(R)-3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLは、実施例１において合成した(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを下記化学反応により還元して合成した。

すなわち、窒素置換したコンデンサーを装着した20 mL二つ口ナス型フラスコに(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOL (85.2 mg, 0.124 mmol)、ジメチルアニリン(0.629 mL, 4.96 mmol)、トルエン(2 mL)を加える。混合液を0°Ｃに冷却し、トリクロロシラン(0.125 mL, 1.24 mmol)を加え、0°Ｃ下、30分攪拌する。次いで反応混合液を130°Ｃで17時間加熱する。TLCで反応終了を確認し、0°Ｃ下、塩化メチレン(2mL)、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。処理により生成する白色固体をろ過し、ろ液を濃縮後、中性シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて成物を分取し、黄白色固体として39%の収率で(R)-3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLを得た。この化合物を用い、ジエチル亜鉛によるベンズアルデヒドへの不斉付加を行った結果、下記反応式中に示すように、不斉収率が６６％と著しく低くなることが分かった。

（比較例２）
比較例２では、明らかに亜鉛活性化能(配位能)をもたないと考えられる、3,3’位をフェニル基で置換した触媒を用い、実施例１と同様な操作により、ジエチル亜鉛によるベンズアルデヒドへの不斉付加を行った。その結果、下記反応式に示すように、不斉収率が４９％と、さらに著しく低下することが分かった。このことから、嵩高さだけに頼った立体制御のみでは、不斉収率の向上に限界があることが分かった。

（比較例３）
比較例３では、下記反応式に示すように、(R)-BINOLを出発原料として、3,3’位の片方のみをジフェニルホスフィンオキシドユニットで置換した触媒を２段階で合成し、実施例１と同様な操作により、ジエチル亜鉛によるベンズアルデヒドへの不斉付加を行った。

その結果、下記反応式に示すように、化学収率が３４％、不斉収率が２１％と、劇的に低下することが分かった。このことから、ジフェニルホスフィンオキシドユニットは、ビナフトールの3,3’位の両方に結合していなければ、不斉触媒としての能力は劣ったものとなってしまうことが分かった。

（実施例３）
実施例３では、ビナフトール骨格の３位と３’位の配位ユニットとしてジフェニルホスフィンスルフィドを導入した、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLを不斉触媒として用いた。この化合物は、下記に示す反応によって合成した。

すなわち、コンデンサーを装着した20 mL二つ口ナス型フラスコ内を窒素置換した後、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOL (65.4 mg, 0.10 mmol)と、硫黄(7.0 mg, 0.22 mmol)と、凍結脱気処理したベンゼン(5 mL)とを入れる。そして、反応混合液を110°Ｃにおいて24時間加熱する。TLCで反応終了を確認し、反応混合物を濃縮後、中性シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて生成物を分取し、白色固体として69%の収率で3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLを得た。

こうして得られた3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLを用い、実施例１と同様な操作により、ジエチル亜鉛によるベンズアルデヒドへの不斉付加を行った（下記反応式参照）。また、パラクロロベンズアルデヒド及びパラメトキシベンズアルデヒドに対しても、同様の不斉付加反応を行った。

その結果、表３に示すように、触媒量10mol％、室温下において、対応する光学活性アルコールを高い不斉収率で得ることができた。このことから、3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLは、(R)-3,3’-bis(diphenylphosphanyl)-BINOLと同様、亜鉛活性化部位を形成し、高い化学収率と高い不斉収率を実現できることが分かった。

本発明の不斉触媒を用いて、本発明の光学活性アルコールの製造方法を実施することにより、光学活性アルコールを高い化学収率及び高い不斉収率で製造することができる。また、その際チタン系の活性化剤を用いる必要はなく、さらには、加熱下で反応させることにより、化学収率や不斉収率をそれほど下げることなく、反応時間を大幅に短縮させることができ、不斉触媒の使用量も少なくすることができる。

図１は(R)-3,3’-bis(diphenylphosphinoyl)-BINOLの亜鉛錯体結晶の構造を示し、図１Ａは全ての原子を含んだ実測図であり、図１Ｂは錯体の中心部の原子をピックアップした模式図である。

Claims

ビナフトール骨格の３位と３’位に配位ユニットを有するキラルな化合物からなる不斉触媒において、
前記配位ユニットはホスフィンオキシドユニット又はホスフィンスルフィドユニットであり、アルデヒドにアルキル基を不斉付加させて光学活性アルコールとする反応の触媒となることを特徴とする光学活性アルコール製造用不斉触媒。
次式で示されるビナフトール誘導体からなる請求項１記載の光学活性アルコール製造用不斉触媒。
次式で示されるビナフトール誘導体からなる請求項１記載の光学活性アルコール製造用不斉触媒。
不斉触媒としてビナフトール骨格の３位と３’位に配位ユニットを有するキラルな化合物を用い、ジアルキル亜鉛をアルデヒドへ不斉付加させる光学活性アルコールの製造方法において、
前記配位ユニットはホスフィンオキシドユニット又はホスフィンスルフィドユニットであることを特徴とする光学活性アルコールの製造方法。
不斉触媒として次式で示されるビナフトール誘導体を用いることを特徴とする請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。
不斉触媒として次式で示されるビナフトール誘導体を用いることを特徴とする請求項４記載の光学活性アルコールの製造方法。