PT1568701E

PT1568701E - ¿complexo de metal de transição com complexo de difosfina como ligando

Info

Publication number: PT1568701E
Application number: PT03777248T
Authority: PT
Inventors: Mitsutaka Goto; Mitsuhisa Yamano; Shinji Kawaguchi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2010-03-04
Also published as: US7135582B2; US20060094887A1; ES2336320T3; CN101239991A; ATE455780T1; DE60331100D1; CN101239994B; CN100374452C; EP1568701A4; KR101022686B1; CN101239994A; EP1568701A1; CN101239991B; CN101239993A; CN101239992B; CN1720252A; CN101239992A; KR20050085399A; AU2003289177A1; WO2004050667A1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPLEXO DE METAL DE TRANSIÇÃO COM COMPLEXO DE DIFOSFINA COMO LIGANDO"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando que pode ser um catalisador útil para várias reacções de síntese assimétrica. Técnica Antecedente

Na redução assimétrica, isomerização assimétrica e semelhantes, utilizando um metal de transição coordenado com fosfina opticamente activa como um catalisador, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (daqui em diante, abreviado como BINAP, em alguns casos) é, geralmente, utilizado como a fosfina opticamente activa. No entanto, as reacções utilizando binap podem ser fracas em reactividade, estereosselectividade, eficiência catalítica ou semelhantes, dependendo do tipo de um substrato. Deste modo, foram preparadas e apresentadas várias fosfinas opticamente activas (e. g., ver

Handbook of Enantioselective Catalysis with Transition Metal Compounds, publicado por VCH em 1993) . Por exemplo, o documento JP-A 61-63690 divulga que um complexo de ruténio com 2,2'-bis(di(p-tolil)fosfino)-1,1'-binaftilo como um ligando, é 1 útil para a redução assimétrica de uma ligação dupla carbono-carbono. O documento JP-A 3-255090 divulga que um complexo de ruténio com 2,2'-bis(di(3,5-dialquilfenil)fosfino)-1,1 '-binaftilo como um ligando, é útil para a redução assimétrica de β-cetoéster.

No entanto, as reacções utilizando estes catalisadores de metal de transição podem ser fracas em selectividade óptica em alguns casos, dependendo de um substrato reaccional.

Divulgação da Invenção A presente invenção proporciona um novo complexo de metal de transição capaz de proporcionar uma boa selectividade e uma boa taxa de conversão de um substrato reaccional em várias reacções de sintese assimétrica e com uma capacidade para sustentar as reacções. A presente requerente verificou que um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, representados pela seguinte fórmula estrutural: 2 OMe

(daqui em diante abreviado como Composto (I)) como um ligando, proporcionou uma boa selectividade e uma boa taxa de conversão de um substrato reaccional numa reacção de síntese assimétrica, particularmente, redução assimétrica e, depois, completou a presente invenção com base nestas verificações. isto é, a presente invenção refere-se a: [1] um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando, [2] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima, em que o metal de transição é o ródio, ruténio, irídio, paládio, níquel ou cobre, 3 [3] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima, em que o metal de transição é o ródio, ruténio, iridio, paládio ou níquel, [4] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima, em que o metal de transição é o ródio, [5] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima, em que o metal de transição é o ruténio, [6] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima que é representado por Ru(L)(AcO)2, em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo e Ac representa acetilo, [7] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima que é representado por Ru(L)C12, em que L representa 2,2'-bis [bis (3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino] —l, 1' — binaftilo, [8] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima que é representado por Ru (L) Cl2 (dmf)n, em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo e dmf representa N,N-dimetilformamida, [9] o complexo de metal de transição de acordo com o [1] acima que é representado por [Rh(L) (cod) ]OTf, em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, cod representa 1,5-ciclooctadieno e Tf representa trifluorometilsulfonilo, 4 [10] um processo para preparar um composto representado pela fórmula:

OH O

R' em que * representa a posição do carbono assimétrico e os outros símbolos são como definido abaixo ou um seu sal, que compreende reduzir um composto representado pela fórmula:

OH O

R' em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R' representa um átomo de halogéneo, alquilsulfonilo opcionalmente substituído ou arilsulfonilo opcionalmente substituído e R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um seu sal, na presença de um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-l,l'-binaftilo como um ligando, [11] um processo para preparar um composto representado pela fórmula: 5 ο

co2r2 em que os respectivos símbolos são como definido abaixo, ou um seu sal, que compreende reduzir um composto representado pela fórmula: 0 0

R" em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R" representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído ou arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído e R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, ou um seu sal, na presença de um complexo de metal de transição num solvente seleccionado de um solvente álcool, um solvente hidrocarboneto, um solvente éter, um solvente éster, um solvente cetona, um solvente nitrilo, um solvente sulfóxido e um solvente amina ou um solvente misto de dois ou mais destes tipos de solventes, para obter um composto representado pela fórmula:

OH O

R" 6 em que * representa a posição do carbono assimétrico e os outros símbolos são como definido acima, ou um seu sal, e, depois, ciclizando o composto resultante na presença de uma base inorgânica, [12] o processo de acordo com o [11] acima, em que o composto representado pela fórmula: 0

em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e * representa a posição do carbono assimétrico, é um composto opticamente activo representado pela fórmula: 0

em que os símbolos respectivos são como definido acima, ou pela fórmula:

7 em que os símbolos respectivos são como definidos acima, [13] o processo de acordo com o [11] acima, em que o composto representado pela fórmula: OH 0

R" em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R" representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído ou arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído, R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e * representa a posição do carbono assimétrico, é um composto opticamente activo representado pela fórmula: OH 0

R" em que os respectivos símbolos são como definido acima, ou pela fórmula: OH Ο

R

OR2 R" em que os respectivos símbolos são como definido acima, [14] o processo de acordo com o [11] acima, em que R" é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, [15] o processo de acordo com o [11] acima, em que a base inorgânica é um carbonato de metal alcalino, [16] o processo de acordo com o [11] acima, em que o solvente para redução é um solvente álcool, [17] o processo de acordo com o [11] acima, em que o complexo de metal de transição é um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando, [18] um processo para preparar um composto representado pela fórmula:

em que * representa a posição do carbono assimétrico e os outros símbolos são como definido abaixo, ou um seu sal, que compreende fazer reagir um composto representado pela fórmula: 9 em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, ou um seu sal, com um composto representado pela fórmula: R4-R''', em que R4 representa fenilo opcionalmente substituído e R''' representa um grupo de saída, ou um seu sal, na presença de um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando, e semelhantes. 0 composto (I) inclui a forma (R), a forma (S) e uma mistura da forma (R) e da forma (S) (a proporção da mistura não está limitada) e são preferidas as formas opticamente activas.

Será apresentado abaixo um processo para preparar o Composto (I).

10 em que X representa um grupo de saída, tais como bromo, iodo, trifluorometanossulfonilo ou metanossulfonilo. 0 Composto (II) pode ser preparado de acordo com um método descrito em Journal of Organic Chemistry, vol. 33, p. 3690, 1968. O Composto (III) pode ser preparado por reacção do Composto (II) na presença de um cloreto de cério, boro-hidreto de sódio e hidreto de alumínio e lítio. A quantidade de cloreto de cério a ser utilizada é cerca de 1 a 6 mol, de um modo preferido, cerca de 3 a 5 mol por 1 mol de Composto (II) . A quantidade de boro-hidreto de sódio a ser utilizada é cerca de 2 a 10 mol, de um modo preferido, cerca de 3 a 5 mol por 1 mol de Composto (II). A quantidade de hidreto de alumínio e lítio a ser utilizada é cerca de 0,25 a 5 mol, de um modo preferido, cerca de 1 a 3 mol por 1 mol de Composto (II). A reacção acima pode ser efectuada num solvente orgânico inerte. Os exemplos do solvente orgânico incluem solventes de hidrocarboneto (e. g., hexano, pentano, ciclo-hexano, etc.), solventes de amida (e. g., N, N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), solventes de hidrocarboneto aromático (e. g., tolueno, benzeno, clorobenzeno, etc.), solventes de éter (e. g., éter diisopropílico, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.) e solventes de 11 amida fosfórica (e. g., amida hexametilfosfórica, etc.)· Estes solventes podem ser utilizados sozinhos ou como um solvente misto. São preferidos os solventes de éter, solventes de hidrocarboneto e solventes de hidrocarboneto aromático. Mais preferidos são os solventes de éter (e. g., éter diisopropilico, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.). A temperatura reaccional da reacção é cerca de -20 a 50 °C, de um modo preferido, cerca de -10 a 35 °C. O tempo reaccional da reacção é cerca de 1 a 48 horas, de um modo preferido, 1 a 20 horas. O Composto (IV) pode ser preparado de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, um método descrito em Tetrahedron Letters, vol. 31, p. 985, 1990, Journal of Organic Chemistry, vol. 58, p. 1945, 1993, ou semelhantes. O Composto (IV) assim obtido pode ser utilizado como uma mistura reaccional sem isolamento numa reacção com o Composto (III). O Composto (I) pode ser preparado por reacção do Composto (III) e Composto (IV) na presença de amina e um catalisador de niquel num solvente.

Exemplos da "amina" a ser utilizada incluem 1.4- diazabiciclo[2.2.2]octano (abreviatura: DABCO), trietilamina, diisopropiletilamina, tri(n-propil)amina, tri(n-butil)amina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (abreviatura: DBU), tetrametiletilenodiamina, dimetilanilina, 1.4- dimetilpiperazina, 1-metilpiperidina, 1-metilpirrolidina, 4-dimetilaminopiridina, piridina e dietilamina. Entre elas, são preferidas as aminas terciárias, tais como 12 1.4- diazabiciclo[2.2.2]octano, trietilamina e diisopropiletilamina. Particularmente preferido é o 1.4- diazabiciclo[2.2.2]octano.

Exemplos do "catalisador de níquel" a serem utilizados incluem NÍCI2 · bis (difenil) fosf ino alcanoCi-4, NiBr2, NiCl2,

NiCl2-bis(difenil)fosfinilferroceno, NiCl2 -bis(trifenilfosfina), Ni·tetraquistrifenilfosfina, Ni·tetraquistrifenilfosfito,

Ni·dicarbonilbis(trifenil)fosfina, NiBr2 ·bis(trifenilfosfina), Ni-bis(1,5-ciclooctadieno), Ni-bis(ciclopentadienilo),

Ni·bis(etilciclopentadienilo), NiCl2.dimetoxietano, Ni(BF4)2 e Ni(PF3) 4. Entre eles, são preferidos o NiCl2'bis (difenil)fosfino alcanoCi-4, NiBr2, NiCl2, NiCl2-bis (difenil) fosf inilferroceno, NiCl2 -bis(trifenilfosfina), Ni-tetraquitrifenilfosfina,

Ni·tetraquistrifenilfosfito e Ni·dicarbonilbis(trifenil)fosfina. É preferido, inter alia, o NiCl2-bis(difenil)fosfino alcanoCi_4 e é particularmente preferido o NiCl2-bis(difenil)fosfinoetano. A quantidade do Composto (III), a ser utilizada é cerca de 2 a 5 mol, de um modo preferido, cerca de 2 a 3 mol por 1 mol de Composto (IV). A quantidade de amina a ser utilizada é cerca de 2 a 10 mol, de um modo preferido, cerca de 2 a 8 mol por 1 mol de Composto (IV) . A quantidade de um catalisador de níquel a ser utilizada é cerca de 0,01 a 10 mol, de um modo preferido, cerca de 0,05 a 1 mol por 1 mol de Composto (IV). A reacção acima pode ser efectuada num solvente orgânico inerte. Exemplos do solvente orgânico incluem solventes de 13 hidrocarboneto (e. g., hexano, pentano, ciclo-hexano, etc.), solventes de amida (e. g., N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), solventes de hidrocarboneto aromático (e. g., tolueno, benzeno, clorobenzeno, etc.), solventes de éster alifático (e. g., acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, etc.), solventes de éter (e. g., éter diisopropilico, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), solventes de hidrocarboneto halogenado (e. g., clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, etc.), solventes de álcool (e. g., metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, etc.), solventes de cetona (e. g., acetona, cetona de etilmetilo, etc.), solventes de sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.), solventes de nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.) e solventes de amida fosfórica (e. g., amida hexametilfosfórica, etc.). Estes solventes podem ser utilizados individualmente ou como uma mistura de solventes. São preferidos os solventes de amida, solventes de sulfóxido e solventes de amida fosfórica. São mais preferidos os solventes de amida (N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona). A temperatura reaccional é cerca de 30 a 180 °C, de um modo preferido, cerca de 80 a 120 °C. O tempo reaccional é cerca de 1 a 240 horas, de um modo preferido, cerca de 24 a 168 horas. O produto pode ser isolado da mistura reaccional de acordo com um método convencional e pode ser facilmente purificado através de meios de separação, tais como recristalização, destilação ou cromatografia. 14 0 "metal de transição" do complexo de metal de transição da presente invenção inclui ródio, ruténio, irídio, paládio, níquel e cobre. São preferidos, inter alia, o ródio e o ruténio. 0 complexo de metal de transição da presente invenção pode ser preparado através de um método conhecido.

Por exemplo, quando é preparado um complexo de ródio, este pode ser preparado por reacção do Composto (I) com tetrafluoroborato de bis(cicloocta-1,5-dieno)ródio(I), de acordo com um método descrito em "4th edition Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course)", vol. 18, Organometal Complex, p. 341-344, 1991, editado por Japan Chemistry Society (Maruzen).

Quando é preparado um complexo de ruténio, este pode ser preparado por aquecimento do Composto (I) e [Ru(cod)Cl2] n sob refluxo, na presença de trietilamina num solvente de tolueno, de acordo com o um método descrito em J. Chem. Soc., Chem. Commun., P. 922, 1988. Alternativamente, pode ser preparado por aquecimento do Composto (I) e [Ru(p-cimeno)l2] 2r sob agitação, em cloreto de metileno e etanol, de acordo com um método descrito em J. Chem. Soc., Chem. Commun., P. 1208, 1989.

Quando é preparado um complexo de irídio, este pode ser preparado por reacção do Composto (I) e [Ir (cod) (CH3CN) 2] BF4, sob agitação em tetra-hidrofurano, de acordo com um método descrito em J. Organomet. Chem., vol. 428, p. 213, 1992.

Quando é preparado um complexo de paládio, este pode ser preparado por reacção do Composto (I) e cloreto de 15 π-alilpaládio, de acordo com um método descrito em J. Am. Chem. Soc., vol. 113, p. 9887, 1991.

Quando é preparado um complexo de níquel, este pode ser preparado por aquecimento e agitação do Composto (I) e cloreto de niquel, na presença de um solvente, de acordo com um método descrito em "4th Jikken Kagaku Koza", vol. 18, Organometal Complex, p. 376 (1991), editado por Japan Chemistry Society (Maruzen).

Quando é preparado um complexo de cobre, este é preparado por reacção do Composto (I) e cloreto de cobre(I), de acordo com um método descrito em "4th Jikken Kagaku Koza", vol. 18, Organometal Complex, p. 444 (1991), editado por Japan Chemistry Society (Maruzen) .

Os exemplos específicos do complexo de ródio incluem os seguintes complexos (nas seguintes fórmulas de um complexo de metal de transição, L representa o Composto (I) da presente invenção, cod representa 1,5-ciclooctadieno, Tf representa trifluorometilsulfonilo, nbd representa norbornadieno, Ph representa fenilo, Ac representa acetilo, Et representa etilo, dmf representa N, N-dimetilformamida, en representa etilenodiamina, dpen representa 1,2-difeniletilenodiamina, daipen representa 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-l,2-etilenodiamina e n representa 1 ou mais): [Rh(cod) (L)]OTf, Rh ( [Rh(cod)(L)]C104, [Rh (nbd) (L) ] OTf, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh (L) (CH3OH)2]BF4, [Rh (L) (CH3OH) 2] BPh4 . )C1, Rh (L) Br, Rh( [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh (nbd) (L) ]BF4, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh (L) (CH30H)2]C104, )I, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(nbd)(L)]C104, [ Rh (L) (CH3OH) 2] OTf, [Rh (L) (CH3OH)2]PF6, 16

Exemplos específicos do complexo de ruténio incluem os seguintes complexos:

RuC12(L), RuBr2(L), RuI2(L), Ru(OAc)2(L), Ru (02CCF3)2 (L) , [NH2Et2 ] [{RuCl(L) }2(μ-Cl)3], [Ru2C14(L)] (NEt3), Ru(L)Cl2(dmf)n,

Ru(L)(metilalil)2, [RuCl(benzeno)(L)]Cl, [RuCl(benzeno)(L)]Br, [RuCl(benzeno)(L)]I, [RuCl(benzeno)(L)]OTf, [RuCl(benzeno)(L)]C104, [RuCl (benzeno) (L) PF6, [RuCl (benzeno)(L)]BF4, [RuCl(benzeno) (L)]BPh4, [RuBr (benzeno) (L)]C1, [RuBr(benzeno)(L)]Br, [RuBr(benzeno)(L)]I, [Rui(benzeno)(L)]Cl, [Rui(benzeno)(L)]Br, [Rui(benzeno)(L)]I, [RuCl(p-cimeno)(L)]Cl, [RuCl (p-cimeno)(L)]Br, [RuCl(p-cimeno)(L)]I, [RuBr(p-cimeno)(L)]Cl, [RuBr(p-cimeno)(L)]Br, [RuBr(p-cimeno)(L)]I, [Rui(p-cimeno)(L)]Cl, [Rui(p-cimeno)(L)]Br, [Rui(p-cimeno)(L)]I, [RU(L)](OTf)2, [Ru(L)](BF4)2, [Ru(L) ] (C104)2, [Ru(L)](PF6)2, [Ru (L) ] (BPh4) 2, [RUH(L)2]C1, [RuH (L) 2] OTf, [RuH (L) 2] BF4, [RuH (L) 2] C104, [RuH(L)2]PF6, [RuH (L) 2] BPh4, [RuH (CH3CN) (L) ] Cl, [RuH(CH3CN) (L) ]OTf, [RuH(CH3CN) (L) ]BF4, [RuH(CH3CN) (L) ]C104, [RuH(CH3CN) (L)]PF6, [RuH(CH3CN) (L)]BPh4, [Ru(L)Cl]OTf, [Ru(L)Cl]BF4, [Ru (L) Cl] C104, [Ru(L)Cl]PF6, [Ru (L) Cl] BPh4, [Ru(L)Br]OTf, [Ru(L)Br]BF4, [Ru(L)Br]C104, [Ru(L)Br]PF6, [Ru (L) Br ] BPh4, [Ru(L)I]OTf, [Ru(L)I]BF4, [Ru (L) I ] C104, [Ru(L)I]PF6, [Ru(L)I]BPh4, RuC12(L)(en), RuCl2(L)(dpen),

RuC12(L)(daipen), RuH(BH4)(L)(en), RuH(BH4) (L)(daipen),

RuH(BH4) (L) (dpen).

Exemplos específicos do complexo de irídio incluem os seguintes complexos: 17

Ir(L)Cl, Ir(L)Br, Ir(L)I, [Ir(cod)(L)]OTf, [Ir(cod)(L)]BF4, [Ir(cod)(L)]C104, [Ir(cod)(L)]PF6, [Ir(cod)(L)]BPh4, [Ir(nbd)(L)]OTf, [Ir (nbd) (L) ]BF4, [Ir(nbd)(L)]C104, [Ir(nbd)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]BPh4.

Exemplos específicos do complexo de paládio incluem os seguintes complexos:

PdCl2(L) , PdBr2(L) , PdI2(L), (π-alil)Pd(L), [Pd(L)]OTf, [Pd(L)]BF4, (Pd (L) ] C104, [Pd (L ) ] PF6, [Pd(L)]BPh4.

Exemplos específicos do complexo de níquel incluem os seguintes complexos:

NiCl2(L), NiBr2(L) , NiI2(L), (π-alil)Ni(L) .

Exemplos específicos do complexo de cobre incluem os seguintes complexos:

CuCl(L), CuBr(L), CuI(L), CuH(L), Cu(BH4)(L), Cu(C5H5)(L),

Cu(C5(CH3)5) (L) .

Entre os complexos de metais de transição da presente invenção, são particularmente preferidos o Ru(L)(AcO)2, Ru(L)C12, Ru(L)Cl2(dmf)n e [Rh(L)(cod)]OTf. É possível preparar um composto com a configuração objective utilizando o complexo de metal de transição da presente invenção na redução, reacção de Heck ou semelhantes. Serão apresentados abaixo exemplos da reacção 18 1. Redução Assimétrica de β-cetoéster O 0

R

R'(V)

em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R' representa um átomo de halogéneo, alquilsulfonilo opcionalmente substituído ou arilsulfonilo opcionalmente substituído e R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído.

Um composto (VI) opticamente activo pode ser obtido submetendo o Composto (V), a reacção de hidrogenação na presença do complexo de metal de transição da presente invenção. 0 grupo hidrocarboneto de "um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" repris como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), cicloalquilo (e. g., cicloalquiloC3-8, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, etc.), arilo (e. g., ariloC6-io/ tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) e aralquilo (e. g., aralquiloC7-n, tais como benzilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etc.). 19

Um substituinte para "um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 e R2 inclui hidroxilo, alcoxilo (e. g., alcoxiloCi-6, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo, etc.), formilo, alquilcarbonilo (e. g., alquilCi-6-carbonilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.), alcoxicarbonilo (e. g., alcoxiCi_6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), carboxilo, N-monoalquilcarbamoílo inferior (e. g., N-monoalquilCi_6-carbamoílo, tais como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo, etc.), N,N-dialquilcarbamoílo inferior (e. g., N, N-dialquilCi-6-carbamoílo, tais como N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo, etc.) e um átomo de halogéneo (e. g., um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo). 0 grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados dos substituintes mencionados acima em posições passíveis de substituição. 0 grupo heterocíclico de "um grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R1 inclui grupos heterocíclicos com 5 a 14 membros contendo 1 a 4 de um ou dois tipos de heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio para além dos átomos de carbono (e. g., grupos heterocíclicos aromáticos, tais como 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridilo, 20 3- piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4- isoquinolilo, 5-isoquinolilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, etc.; grupos heterocíclicos não aromáticos, tais como 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 3- pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4- piperidilo, 2-piperazinilo, etc.).

Um substituinte para "um grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R1 inclui hidroxilo, alcoxilo (e. g., alcoxiloCi_6, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo, etc), formilo, alquilcarbonilo (e. g., alquilCi-6-carbonillo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.), alcoxicarbonilo (e. g., alcoxiCi_6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), carboxilo, N-monoalquilcarbamoílo inferior (e. g., N-monoalquilCi^-carbamoílo, tais como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo, etc.), N,N-dialquilcarbamoílo inferior (e. g., N, N-dialquilCi-6-carbamoílo, tais como N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo, etc.) e um átomo de halogéneo (e. g., 21 um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo). 0 grupo heterocíclico opcionalmente substituído pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados dos substituintes mencionados acima em posições passíveis de substituição. R1 é, de um modo preferido, arilo e, de um modo mais preferido, fenilo. R2 é, de um modo preferido, alquilo e, de um modo mais preferido, etilo. "Um átomo de halogéneo" representado por R' inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. 0 "alquilsulfoniloxilo" de "um alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" representado por R' inclui alquilCi_4Sulfoniloxilo, tais como metilsulfoniloxilo, etilsulfoniloxilo, propilsulfoniloxilo, isopropilsulfoniloxilo, butilsulfoniloxilo, isobutilsulfoniloxilo, sec-butilsulfoniloxilo, terc-butilsulfoniloxilo e semelhantes.

Um substituinte para "um alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" representado por R' inclui um átomo de halogéneo (e. g., um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo) e semelhantes. 0 "arilsulfoniloxilo" de "um arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído", representado por R' inclui ariic6-iosulfoniloxilo, tal como fenilsulfoniloxilo, 1-naftilsulfoniloxilo, 2-naftilsulfoniloxilo e semelhantes. 22

Um substituinte para "um arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" representado por R' inclui um átomo de halogéneo (e. g., um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo), alquilo (e. g., alquiloCi_6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) com opcionalmente um átomo de halogéneo (e. g., um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo) e semelhantes. R' é, de um modo preferido, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo e, de um modo mais preferido, um átomo de cloro.

Na redução assimétrica do Composto (V), a quantidade do complexo de metal de transição da presente invenção a ser utilizada é cerca de 0,01 mmol a cerca de 1 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol por 1 mol de

Composto (V).

Na redução assimétrica do Composto (V), hidrogénio gasoso é utilizado como uma fonte de hidrogénio. A pressão de hidrogénio da reacção é cerca de 0,1 mPa a 10 MPa, de um modo preferido, de cerca de 0,8 MPa a 5 MPa. A redução assimétrica do Composto (V) é efectuada num solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem solventes de álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de éter (e. g., éter dietílico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de éster (e. g., 23 acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.) e um solvente misto de dois ou mais tipos destes solventes. São preferidos, inter alia, os solventes de álcool (e. g., o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.) e o etanol é particularmente preferido. A temperatura reaccional da reacção de redução assimétrica do Composto (V) é cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, de um modo preferido, de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C. O composto (VI) opticamente activo, obtido através da redução assimétrica do Composto (V), tem quatro fórmulas estereoestruturais de:

em que os respectivos simbolos são como definido acima. O composto (forma syn) com a fórmula estereoestrutural:

OH O

em que os respectivos simbolos são como definido acima, ou a fórmula estereostructural: 24 OH Ο

R

OR2 R’ em que os respectivos símbolos são como definido acima, podem, de um modo preferido, ser obtidos.

Alternativamente, a redução assimétrica do Composto (V), pode ser efectuada utilizando um complexo de metal de transição que é normalmente utilizado, outro que não o complexo de metal de transição da presente invenção, sob a mesma condição. Exemplos de um complexo de metal de transição, outros que não o da presente invenção, incluem os complexos de metal de transição nos quais um metal de transição é o ródio, ruténio, níquel ou cobalto.

Entre o Composto (VI), Composto (VI') no qual R' é um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, alquilsulfonilo opcionalmente substituído ou arilsulfonilo opcionalmente substituído, pode ser submetido a ciclização para obter o Composto (Vil) que é útil como um intermediário para produzir fármacos. OH 0 0

(vr) (VII) 25 em que R" é um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, alquilsulfonilo opcionalmente substituído ou arilsulfonilo opcionalmente substituído e outros simbolos respectivos são como definido acima. A ciclização do Composto (vi') é efectuada na presença de uma base inorgânica num solvente.

Exemplos de uma base inorgânica utilizada na ciclização do Composto (VI') incluem carbonato de metal alcalino (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonato de metal alcalino terroso (e. g., carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), hidróxido de metal alcalino (e. g., hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), fosfato de metal alcalino (e. g., fosfato de tripotássio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (e. g., hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.) e semelhantes. É preferido, inter alia, o carbonato de metal alcalino (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.).

Na ciclização do Composto (VI'), a quantidade da base inorgânica a ser utilizada é cerca de 1 mol a cerca de 10 mol, de um modo preferido, de cerca de 2 mol até cerca de 4 mol por 1 mol do Composto (VI').

Exemplos de um solvente utilizado na ciclização do Composto (VI'), incluem solventes de álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de hidrocarboneto halogenado (e. g., diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), solventes de éter (e. g., éter dietílico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, 26 dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de éster (e. g., acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de cetona (e. g.r acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de sulfóxido (e. g.r dimetilsulfóxido, etc.), água e solventes de amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.) e um solvente misto de dois ou mais tipos destes solventes. São preferidos, inter alia, os solventes de sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.). A temperatura reaccional da ciclização do Composto (VI') é cerca de -50 °C a cerca de 180 °C, de um modo preferido, cerca de 0 °C a cerca de 100 °C. 2. Reacção de Heck + R4-R"’ Έ3 (VIII) (IX) *>

R 3/\) * R4 (X) em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, R4 representa fenilo opcionalmente substituído e R''' representa um grupo de saida.

Ao fazer reagir o Composto (VIII) com o Composto (IX) na presença do complexo de metal de transição da presente invenção, pode ser obtido um composto opticamente activo (X) que é útil como um intermediário para produzir fármacos. 27 0 "alquilo opcionalmente substituído" representado por R3 inclui alquiloCi_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que pode ter, opcionalmente, nas posições passíveis de substituição, 1 a 3 substituintes seleccionados de hidroxilo, alcoxilo, (e. g., alcoxiloCi-6, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo e hexiloxilo), formilo, alquilcarbonilo (e. g., alquilCi_6-carbonilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo e pivaloílo), alcoxicarbonilo (e. g., alcoxiCi_6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo e hexiloxicarbonilo), carboxilo, N-monoalquilcarbamoílo inferior (e. g., N-monoalquilCi_G-carbamoílo, tais como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo e N-terc-butilcarbamoílo), N,N-dialquilcarbamoílo inferior (e. g., N,N-dialquilCi_6-carbamoílo, tais como N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N, N-diisopropilcarbamoílo e N-etil-N-metilcarbamoílo) e semelhantes. R3 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio.

Um substituinte para "fenilo opcionalmente substituído" representado por R4 inclui hidroxilo, alcoxilo (e. g., alcoxiloCi-6, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo e hexiloxilo), formilo, alquilcarbonilo (e. g., alquilCi_6-carbonilo, tais como acetilo, propionilo, 28 butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo e pivaloílo), alcoxicarbonilo (e. g., alcoxiCi_6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo e hexiloxicarbonilo), carboxilo, N-monoalquilcarbamoílo inferior (e. g., N-monoalquilCi_6-carbamoilo, tais como N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoilo e N-terc-butilcarbamoílo), N,N-dialquilcarbamoílo inferior (e. g.r N,N-dialquilCi-6-carbamoilo, tais como N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo e N-etil-N-metilcarbamoilo), um átomo de halogéneo (e. g.r um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo) e ciano. 0 número de substituintes é 1 a 3. R4 é, de um modo preferido, fenilo não substituído. "Um grupo de saída" representado por R''' inclui um átomo de halogéneo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído, arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído e semelhantes. Exemplos do "átomo de halogéneo", do "alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" e do "arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" são os mesmos que para "o átomo de halogéneo", o "alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" e o "arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído" representado por R'. É preferido, inter alia, o alquilsulfoniloxilo com, opcionalmente, um átomo de halogéneo e é particularmente preferido o trifluorometilsulfoniloxilo. 29 A reacção de Heck do Composto (VIII) e Composto (IX) é, normalmente, efectuada num solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem solventes de álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de hidrocarboneto halogenado (e. g., diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), solventes de éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropilico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de éster (e. g., acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.) e um solvente misto de dois ou mais tipos destes solventes. São preferidos, inter alia, os solventes de hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno etc.), solventes de éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropilico, éter terc-butilmetilico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.) e solventes de amida (e. g., N, N-dimetilf ormamida, etc.). Os solventes de éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropilico, éter terc-butilmetilico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.) são mais preferidos. A quantidade de complexo de metal de transição da presente invenção utilizada na reacção de Heck do Composto (VIII) e Composto (IX) é cerca de 0,01 mmol a cerca de 1 mol, de um modo preferido, cerca de 0,01 mol a cerca de 0,1 mol por 1 mol do Composto (IX). A quantidade do Composto (VIII) utilizada na reacção de Heck do Composto (VIII) e Composto (IX) é cerca de 1 mol a cerca de 30 10 mol, de um modo preferido, de cerca de 3 mol a cerca de 5 mol por 1 mol de Composto (IX). A temperatura reaccional da reacção de Heck do Composto (VIII) e Composto (IX) é cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, de um modo preferido, cerca de 30 °C a cerca de 110 °C.

Além das reacções descritas acima, o complexo de metal de transição da presente invenção pode ser utilizado na hidrogenação assimétrica do éster a,β-insaturado (e. g., Exemplo 1 descrito abaixo), na hidrogenação assimétrica da olefina ou cetona e semelhantes e, deste modo, pode ser produzido um composto opticamente activo que é útil como intermediário para produzir fármacos. A presente invenção será explicada em maior detalhe abaixo, através dos Exemplos e Exemplos de Referência, mas a presente invenção não está limitada a estes. Aqui, temperatura ambiente significa 10 °C a 35 °C. Para determinar as respectivas propriedades fisicas nos Exemplos, foram utilizados os seguintes instrumentos. Espectro de ressonância magnética nuclear de 3Η (RMN de ^): DPX300 (fabricado por Bruker), substância de padrão interno: tetrametilsilano; espectro de ressonância magnética de 13C (RMN de 13C): DPX300 (fabricado por Bruker), substância de padrão interno: CDCI3; espectro de ressonância magnética nuclear de 31P (RMN de 31P): DPX300 (fabricado por Bruker), substância de padrão interno: solução aquosa de H3PO4 a 85%; espectroscopia de massa: JMS-700T (fabricado por JEOL. Ltd.); ponto de fusão: 530 (fabricado por Buchi). 31

Exemplos

Exemplo de Referência 1 (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo A uma solução de (S)-1,1'-bi-2-naftol (26,2 g, 91 mmol) em acetonitrilo (130 mL) foi adicionada piridina (19,5 g, 2,7 equivalentes), à temperatura ambiente. Depois, foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (64,2 g, 2,5 equivalentes), a 5 °C e a mistura foi agitada, desde 5 °C a 10 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água (100 mL), a 3 °C e, depois, foi adicionado acetato de etilo (130 mL), a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução reaccional foi deixada a separar em camadas. Uma camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado éter diisopropílico (150 mL) e carbono activo (0,25 g) e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 30 minutos. O carbono activo foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do heptano para obter o composto do título (48,9 g, cristal branco). Rendimento de 97%. RMN de XH (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,33 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 7, 34-7, 46 (m, 2H), 7, 57-7, 63 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 9,09 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,23 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 9,08 Hz). 32

Exemplo de Referência 2 4-Bromo-2,6-di-terc-butilanisole

Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 4-bromo-2,6-di-terc-butilfenol (50 g, 0,175 mol) e carbonato de potássio

(96,7 g, 4,0 equivalentes) em acetona (750 mL), foi adicionado sulfato de dimetilo (38,6 g, 1,75 equivalentes), a 22 °C. A mistura foi agitada, sob refluxo, durante 13 horas. As substâncias insolúveis foram removidas por filtração e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionando acetato de etilo (150 mL) e água (100 mL) ao resíduo, a mistura reaccional foi deixada a separar em camadas. Uma camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (100 mL), uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (100 mL) e uma solução aquosa de NaCl a 5% (100 mL), seca sob sulfato de magnésio anidro e, depois, filtrada naturalmente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (56,1 g, óleo castanho). Rendimento de 95,2%. RMN de (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,41 (s, 18H) , 3,68 (S, 3H) , 7,33 (s, 2H). 33

Exemplo de Referência 3 Óxido de bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina

Sob atmosfera de árgon, uma solução de magnésio (4,0 g, 0,95 equivalentes) e uma pequena quantidade de iodo em THF (50 mL) foram agitados, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Após o 4-bromo-2,6-di-terc-butilanisole (52 g, 0,175 mol), sintetizado no Exemplo de Referência 2, ter sido adicionado a 46 °C a 53 °C, a mistura foi agitada, a 5 °C, durante 1 hora. Depois, foi adicionado dimetilfosfito (11,4 g, 0,52 equivalentes) e a mistura foi agitada, a 5 °C, durante 1 hora. Após ter sido adicionada água (50 mL), a 3 °C, foi, depois, adicionado tolueno (50 mL) e HC1 6 M (20 mL), a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução reaccional foi deixada a separar em camadas. Uma camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (20 mL), uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (20 mL) e uma solução aquosa de NaCl a 5% (20 mL), seca sob sulfato de magnésio anidro e, depois, filtrada naturalmente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de heptano para obter o composto do titulo (11,6 g, cristal branco amarelado pálido). Rendimento de 20,5%, pf. 166,1 °C. RMN de XH (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,38 (s, 36H) , 3,68 (s, 6H) 7,49 (s, 2H), 7,54 (s, 2H) , 8,01 (d, 1H, J = 474, 4 Hz). RMN de 34 J=474,1 Hz 31P (121 MHz, CDC13, 85% de H3PO4) δ: 23,57 (dquint, 14.0 Hz).

Análise Elementar para C30H47O3P

Valor Calculado; C: 74,04, H: 9,73, P: 6,36

Valor encontrado; C: 74,13, H: 9,93, P: 6,20.

Exemplo de Referência 4

Complexo de bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina-borano

Sob atmosfera de árgon, uma solução de cloreto de cério (4,55 g, 3,0 equivalentes) em THF (25 mL) foi agitada, à temperatura ambiente (25 °C), durante 30 minutos. Após ter sido adicionado boro-hidreto de sódio (0,72 g, 3,1 equivalentes), a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, foram adicionados sucessivamente óxido de bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina (3,0 g, 6,16 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 3 e hidreto de alumínio e litio (0,28 g, 1,2 equivalentes), a 5 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Após ter sido adicionada água (10 mL), a 3 °C e foram, depois, adicionados o tolueno (30 mL) e HC1 6 M (20 mL), a mistura foi agitada, à 35 temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução reaccional foi deixada a separar em camadas. Foi extraída uma camada aquosa com tolueno (30 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa de NaCl a 5% (20 mL), secas sob sulfato de magnésio anidro e, depois, filtradas naturalmente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (25 g de alumina, n-hexano). O resíduo foi recristalizado a partir de heptano para obter o composto do título (1,18 g, cristal branco). Rendimento de 39,6%, pf. 134,7 °C. RMN de XH (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0, 37-1, 08 (m, 3H), 1,39 (s, 36H), 3,69 (s, 6H), 6,23 (dq, 1H, J = 376,2 Hz, 6,78 Hz), 7,50 (d, 4H, J = 12,18 Hz) . RMN de 31P (121 MHz, CDC13, 85% de H3P04) δ: -3,33- -1, 46 (m), -0,13-1,80 (m) . 36

Exemplo de Referência 5 (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo

Sob atmosfera de árgon, a uma solução (5 mL) de [1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroniquel (48 mg, 0,1 equivalentes), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo (507 mg, 0,91 mmol) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (620 mg, 6,0 equivalentes) em DMF, foi adicionado complexo de bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina-borano (1/03 g, 2,3 equivalentes), sintetizado no Exemplo de Referência 4, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e, depois, a 110 °C, durante 153 horas. A DMF foi removida por destilação sob pressão reduzida. O metanol foi adicionado ao resíduo para obter o composto do título (737 mg, cristal branco amarelados. Rendimento de 69%, pf. 129,5 °C, Rotação Específica: [a]D = -232 0 (25 °C, c=l,0, CHC13). 37 RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,21 (s, 36H), 1,24 (s, 36H), 3,58 (s, 6H), 3,64 (s, 6H), 6,64 (d, 2H, J=7,60 Hz), 6,77 (d, 2H, J=7,10 Hz), 6, 92-7, 00 (m, 4H), 7,13-7,20 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 2H) , 7,77 (d, 2H, J=6,91 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,02 Hz). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDC13) δ: 33, 34, 33, 49, 36,96, 37, 19, 65,44, 65,53, 126,64, 127,23, 128,76, 128,80, 128,92, 131,84, 132,95, 134,51, 144,02, 160,37, 161,31. RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, 85% de H3PO4) δ: -15,02 (s) . Espectroscopia de Massa (ESI-HR); Valor Calculado; 1189,7332

Valor encontrado; 1189,7350 (M-H).

Exemplo 1

Hidrogenação Assimétrica de (Z)-α-acetamidocinamato de metilo ^^/Co2Me 'v^.CI^Me L J Hlk.Me T 0 Hl\k .Me T 0 A uma solução de Rh(cod)20Tf (4,27 mg, 0, 0091 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (12,65 mg,

0,011 mmol) sintetizado no Exemplo de Referência 5 e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente (25 °C), durante 30 minutos. Foi determinada a RMN de 31P da mistura reaccional (RMN de 31P 38 (121 MHz, CD3OD, 85% de H3P04) δ: 27,9(s), 29,l(s)). A solução do complexo de Rh assim preparada foi adicionado a uma solução de (Z)-α-acetamidocinamato de metilo (0,10 g, 0,456 mmol) em metanol (4 mL) e a mistura foi submetida a hidrogenação, a 25 °C, durante 24 horas sob uma pressão de hidrogénio de 1,0 MPa. A mistura reaccional tinha uma taxa de conversão >99,9% e uma pureza óptica de 91,43% de ee (R), como determinado por CG (coluna: CHIRASIL VAL, 0,25 mm x 30 m).

Exemplo Comparativo 1

Hidrogenação assimétrica de (Z)-α-acetamidocinamato de metilo ^/C02Me A*,C02Me KJ HNv.Me T 0 HNvJfle T 0 A uma solução de Rh(cod)2OTf (4,27 mg, 0, 0091 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado (S)-2, 2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (6,79 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente (25 °C), durante 30 minutos. A solução do complexo de Rh assim preparada foi adicionada a uma solução de (Z)-α-acetamidocinamato de metilo ((0,10 g, 0,456 mmol) em metanol (4 mL) e a mistura foi submetida a hidrogenação, a 25 °C, durante 24 horas sob pressão de hidrogénio de 1,0 MPa. A mistura reaccional teve uma taxa de conversão de >99,9% e uma pureza óptica de 15,33% de ee (R), como determinado por CG (coluna: CHIRASIL VAL, 0,25 mm x 30 m). 39

Exemplo 2 Síntese de diacetato{(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio (II)

Sob atmosfera de árgon, foi adicionada N, N-dimetilformamida (4 mL), a bis (r|6-benzeno)-tetra-p-clorodirruténio (II) (100,0 mg, 0,200 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (453,1 mg, 0,380 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 5 e a mistura foi agitada, a 100 °C, durante 10 minutos. O solvente da solução reaccional foi removido por destilação. Foi adicionada uma solução de acetato de sódio (640, 4 mg, 7,80 mmoL) em metanol (6 mL) ao resíduo e a mistura foi feita reagir sob irradiação ultrassónica durante 20 minutos. Adicionando tolueno (3 mL) e água (6 mL), a solução reaccional foi deixada a separar em camadas. Foi adicionado tolueno (3 mL), a uma camada aquosa e foi deixada a separar em camadas. Foi adicionada água (6 mL) para combinar as camadas orgânicas e a mistura resultante foi deixada a separar em camadas. O solvente de uma camada orgânica foi removido por destilação. Foi adicionado tolueno (1 mL) e metanol (6 mL) ao resíduo. Após a mistura ter sido deixada à temperatura ambiente, durante 15 horas e, depois, a 4 °C, durante 5 dias, as substâncias insolúveis foram filtradas. A partir do filtrado, foi obtido o composto do título (450 mg, pó castanho) . Rendimento de 80%. RMN de XH (300 MHz, CD2C12, TMS) δ: 1,0 (s, 36H), 1,3 (s, 36H), 1,5 (s, 6H), 3,2 (s, 6H), 3,7 (s, 6H) , 6,0 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,9 (t, 4H, J=5,6 Hz), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H) , 7,5 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,8-7,9 (m, 2H). 40 RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, 85% de H3P04) δ: 67,5 (s) .

Exemplo 3 Síntese de {[(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftil]dicloro ruténio(II)}(N,N- dimetilformamida)n

Sob atmosfera de árgon, foi adicionada N, N-dimetilformamida (4 mL), a bis (r|6-benzeno)-tetra-p-clorodirruténio (II) (101,7 mg, 0,203 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (454,8 mg, 0,382 mmol) sintetizado no Exemplo de Referência 5, e a mistura foi agitada, a 100 °C, durante 60 minutos. O solvente da solução reaccional foi removido por destilação, para obter o composto do título (469 mg, pó castanho avermelhado). Rendimento de 80%. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, 85%H3P04) δ: 56,8 (s), 70,1 (s).

Exemplo 4 Síntese de {(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-l,l'-binaftil}diclororruténio(II)

Sob atmosfera de árgon, foi adicionado ácido clorídrico a 5%-metanol (0,3 mL), a uma solução de diacetato{(S)-2,2' -bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'binaftiljruténio(II) (237 mg, 0,168 mmol) sintetizado no Exemplo 2 em cloreto de metileno (4 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 93 horas. O solvente da solução 41 reaccional foi removido por destilação, para obter o composto do titulo (22 mg, pó castanho). Rendimento de 96%. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, 85% de H3P04) δ: 62,2 (s).

Exemplo 5

Hidrogenação assimétrica de éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiónico

Uma solução de diacetato{(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftiljruténio(II) (30,1 mg, 0,021 mmol) sintetizado no Exemplo 2 e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico (0,966 g, 4,261 mmol) em etanol (9 mL) foi hidrogenada, a 80 °C, sob pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 17,5 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão >99,9%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 18 mL) e carbonato de potássio (1,79 g, 13,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropilico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropilico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica resultante tem uma pureza óptica de 77,5% de 42 ee (2R,3R) e 82,7% de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).

Exemplo Comparativo 2

Hidrogenação Assimétrica de éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico

Uma solução de diacetato{(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil}ruténio(II) (30,6 mg, 0,036 mmol) e éster etílico de ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico (1,62 g, 7,17 mmol) em etanol (15 mL) foi hidrogenada, a 80 °C, sob pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 17,5 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão >99,9%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 30 mL) e carbonato de potássio (2,98 g, 21,56 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropílico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropílico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica resultante tinha uma pureza óptica de 3,9% de ee (2R, 3R) e 85,7% de de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m). 43

Exemplo 6

Hidrogenação assimétrica de éster etilico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiónico

Uma solução (10 mL) de éster etilico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiónico (1,57 g, 6,928 mmol) em etanol foi adicionada a uma solução (5 mL) de {[(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-l,l'-binaftil]diclororruténio(II)}(N,N-dimetilformamida)n (50,5 mg, 0,036 mmol), sintetizado no Exemplo 3, em metanol. A mistura foi hidrogenada, a 80 °C, sob uma pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 16,5 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão de >99,9%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 30 mL) e carbonato de potássio (2,90 g, 20,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropílico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropílico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica resultante tem uma pureza óptica de 79,4% de ee (2R, 3R) e 82,4% de de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m). 44

Exemplo Comparativo 3

Hidrogenação assimétrica do éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiónico

Uma solução de {[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 binaftil]-diclororruténio(II)}(N,N-dimetilformamida)n (27,8 mg, 0,033 mmol) e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil- propiónico (1,586 g, 6,998 mmol ) em etanol (15 mL), foi hidrogenada, a 80 °C, sob uma pressão < de hidrogénio de 1 MPa durante 16,5 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão >99,9%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 30 mL) e carbonato de potássio (2,95 g, 21,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropílico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropílico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica resultante tinha uma pureza óptica de 4,5% de ee (2R, 3R) e 87,7% de de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m). 45

Exemplo 7

Sob atmosfera de árgon, foi adicionada trietilamina (0,3 mL), a uma solução de dicloro (η2,η2-1,5- ciclooctadieno)ruténio(II) (100,9 mg, 0,396 mmol) e (S)-2,2'- bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (467,0 mg, 0,392 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 5, em tolueno (6 mL). A mistura foi submetida a refluxo, sob agitação, a 135 °C, durante 3 horas. O solvente da solução reaccional foi removido por destilação para obter um pó castanho (440 mg). Uma solução do pó castanho assim obtido (50,0 mg, 0,035 mmol) e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico (1,61 g, 7,12 mmol) em etanol (15 mL) foi hidrogenada, a 80 °C, sob pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 15 horas. A mistura reaccional tinha uma taxa de conversão de 86,5%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m)., depois, disso, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 30 mL) e carbonato de potássio (2,93 g, 21,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropílico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada para separar em camadas. Foi adicionado éter isopropílico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e 46 água (30 mL) . A camada orgânica resultante tinha uma pureza óptica de 85,1% de ee (2R, 3R) e 87,8% de de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).

Exemplo Comparativo 4

O O

OH O

Uma solução de um complexo de ruténio-[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo] (33,6 mg, 0, 040 mmol), sintetizado de um modo semelhante ao Exemplo 7 e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico (1,64 g, 7,24 mmol) em etanol (15 mL) foi hidrogenada, a 80 °C, sob uma pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 15 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão >99,9%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 30 mL) e carbonato de potássio (3,02 g, 21,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropílico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropilico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraido de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica resultante tinha uma pureza 47 como óptica de 3,1% de ee (2R, 3R) e 86,6% de de (cis) determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).

Exemplo 8

Hidrogenação assimétrica do éster etilico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiónico

/===< COOEt O

Uma solução de (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (54,7 mg, 0,046 mmol) sintetizado no Exemplo de Referência 5, (η2,η2—1,5— ciclooctadieno)bis-(2-metilalil)ruténio(ll) (12,8 mg, 0,040 mmol) e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil- propiónico d, 71 g, 7,53 mmol) em etanol (15 mL), foi hidrogenada, a O o O co sob uma pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 14 horas. A mistura reaccional tinha uma taxa de conversão de 4,6%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao residuo foi adicionado N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 18 mL) e carbonato de potássio (3,15 g, 22,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropilico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropilico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica resultante tinha uma pureza óptica de 67,6% de 48

ee (2R, 3R) e 69,1% de de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).

Exemplo Comparativo 5

O O

OH O

Uma solução de (R) -2,2 ' -bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (30,3 mg, 0, 049 mmol), (η2, η2-1,5-ciclooctadieno)bis-(2-metilalil)ruténio(II) (13,6 mg, 0,042 mmol) e éster etilico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico (1,71 g, 7,543 mmol) em etanol (15 mL) foi hidrogenada, a 80 °C, sob uma pressão de hidrogénio de 1 MPa durante 14 horas. A mistura reaccional tinha uma taxa de conversão >99,9%, como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m) . Depois, o solvente da mistura reaccional foi removido por destilação. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (conteúdo em água: 1,8%, 18 mL) e carbonato de potássio (3,18 g, 23,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 horas. Por adição de éter isopropílico (30 mL) e água (30 mL), a mistura foi extraída e deixada a separar em camadas. Foi adicionado éter isopropílico (30 mL), a uma camada aquosa e foi extraído de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (30 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica resultante tinha uma pureza óptica de 1,1% de ee (2S, 3S) e 84,9% de de (cis), como determinado por CG (coluna: a-DEX 120, 0,25 mm x 30 m). 49

Exemplo 9

Reacção de Heck assimétrica

A uma solução de acetato de paládio (II) (2,2 mg, 0,0099 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,25 mL, 11,46 mmol) e (S) -2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (35,6 mg, 0,030 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 5 e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 1 hora. Foi determinada a RMN de 31P da mistura reaccional (RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, 85% de H3PO4) δ: 29,24-29,54 (m) ) . À mistura reaccional foi adicionado, sucessivamente, 2,3-di-hidrofurano (0,19 mL, 2,50 mmol) e trifluorometanossulfonato de fenilo (0, 079 mL, 0, 488 mmol) e mistura foi feita reagir a 105 °C, durante 24 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão >99,9%, uma pureza optica de 64,9% de ee(S) e uma proporção de produção (1/2) de 33:1, como determinado por CG (coluna: CP-Chirasil-DEX CB, 0,32 mm x 25 m). 50

Exemplo Comparativo 6 Ό ^T)Tf / * Ό

% 1 A uma solução de acetato de paládio (II) (2,2 mg, 0,0099 mmol) em 1,4-dioxano (2.5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,25 mL, 11,46 mmol) e (S)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (18,6 mg, 0, 030 mmol) e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 1 hora. À mistura foi adicionado, sucessivamente, 2,3-di-hidrofurano (0,19 mL, 2,50 mmol) e trifluorometanossulfonato de fenilo (0,079 mL, 0, 488 mmol) e a mistura foi feita reagir, a 105 °C, durante 24 horas. A mistura reaccional tem uma taxa de conversão >99,9%, uma pureza óptica de 48,8% de ee (S) e uma proporção de produção (1/2) de 6:1, como determinado por CG (coluna: CP-Chirasil-DEX CB, 0,32 mm x 25 m).

Aplicabilidade Industrial

Utilizando o complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino] -1,1'-binaftilo como um ligando da presente invenção em reacção assimétrica (particularmente, redução assimétrica), pode ser obtido, de um modo eficiente, um composto com uma configuração absoluta objectiva.

Lisboa, 25 de Fevereiro de 2010 51

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando.
2. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1, em que o metal de transição é o ródio, ruténio, irídio, paládio, niquel ou cobre.
3. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1, em que o metal de transição é o ródio, ruténio, iridio, paládio ou niquel.
4. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1, em que o metal de transição é o ródio.
5. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1, em que o metal de transição é o ruténio.
6. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1 que é representado por Ru (L) (AcO) 2, em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo e Ac representa acetilo.
7. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1 que é representado por Ru(L)C12, em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo. 1
8. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1 que é representado por Ru (L) Cl2 (dmf) n, em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo e dmf representa N,N-dimetilformamida.
9. Complexo de metal de transição de acordo com a reivindicação 1 que é representado por [Rh(L)(cod)]OTf em que L representa 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, cod representa 1,5-ciclooctadieno e Tf representa trifluorometilsulfonilo.
10. Processo para preparar um composto representado pela fórmula: OH O R

2 R' em que * representa a posição do carbono assimétrico e os outros símbolos são como definido abaixo, ou um seu sal que compreende reduzir um composto representado pela fórmula:

em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R' representa um átomo de halogéneo, 2 alquilsulfonilo opcionalmente substituído ou arilsulfonilo opcionalmente substituído e R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, ou um seu sal, na presença de um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-l,l'-binaftilo como um ligando.
11. Processo para preparar um composto representado pela fórmula:

co2r* em que os símbolos respectivos são como definido abaixo, ou um seu sal que compreende reduzir um composto representado pela fórmula:

em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R' ' representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído ou arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído e R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, ou um seu sal, na presença de um complexo de metal de transição, num solvente seleccionado de um solvente 3 álcool, um solvente hidrocarboneto, um solvente éter, um solvente éster, um solvente cetona, um solvente nitrilo, um solvente sulfóxido e um solvente amida ou um solvente misto de dois ou mais destes tipos, para obter um composto representado pela fórmula: 0 0

R" em que * representa a posição do carbono assimétrico e os outros símbolos são como definido acima, ou um seu sal e, depois, ciclizando o composto resultante na presença de uma base inorgânica.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o composto representado pela fórmula: 0

em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e * representa a posição do carbono assimétrico, é um composto opticamente activo representado pela fórmula: 4 R

2 em que os respectivos símbolos são como definido acima, ou a fórmula:

em que os respectivos símbolos são como definido acima.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o composto representado pela fórmula: OH O R1' *

OR" R" em que R1 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, R'' representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente substituído ou arilsulfoniloxilo opcionalmente substituído, R2 representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, e * representa a posição do carbono assimétrico, é um composto opticamente activo representado pela fórmula: 5 OH Ο

R" em que os respectivos símbolos são como definido acima, ou a fórmula: OH 0

R” em que os respectivos símbolos são como definido acima.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que R" é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a base inorgânica é um carbonato de metal alcalino.
16. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que solvente para redução é um solvente álcool.
17. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que complexo de metal de transição é o complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando.
18. Processo para preparar um composto representado pela fórmula: 6 R3''!) * Κ4 em que * representa a posição do carbono assimétrico e os outros símbolos são como definido abaixo, ou um seu sal, que compreende fazer reagir um composto representado pela fórmula:

em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, ou um seu sal, com um composto representado pela fórmula: R4-R''', em que R4 representa fenilo opcionalmente substituído e R''' representa um grupo de saída, ou um seu sal, na presença de um complexo de metal de transição com 2,2'-bis[bis(3,5-di-tert-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo como um ligando. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2010 7