KR100425526B1 - 키랄 디포스핀 화합물 및 이를 이용한 비대칭 반응 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 키랄 디포스핀 화합물 및 이를 이용한 키랄 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 키랄 디포스핀 화합물은 전이금속과 금속 착물을 형성함으로 광학선택성 및 전환율이 우수한 키랄 금속촉매로 작용하며 비대칭 반응에 적용되어 고순도의 광학활성 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 새로운 키랄 디포스핀 화합물 및 이를 이용한 키랄 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 키랄 디포스핀 화합물은 전이금속과 금속 착물을 형성함으로 광학선택성 및 전환율이 우수한 키랄 금속촉매로 작용하며 비대칭 반응에 적용되어 고순도의 광학활성 키랄 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 1
상기 화학식 1에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.
광학 이성질체(optical isomer)는 물리적 및 화학적 성질을 같으나 광학적 성질이 서로 다른 물질을 의미한다. 이 세상에 존재하는 화합물 중, 특히 동물이나 식물 내에 존재하면서 생명현상에 중요한 역할을 하는 대부분의 화합물은 광학활성 물질 (Optically active compounds)이다.
광학이성질체는 서로 거울상을 이루는 거울상 이성질체(enantiomer), 거울상을 이루지 않는 다이아스테레오머(diastereomer)로 구분된다. 거울상 이성질체는 물리적, 화학적 성질이 동일하고 편광면을 반대 방향으로 회전시키는 반면에, 다이아스테레오머는 물리적, 화학적 성질이 다른 화합물이다.
거울상 이성질체는 때로 그 비대칭성에 의하여 서로 다른 생리활성을 나타낼 때도 있다. 따라서 거울상 이성질체의 혼합물, 즉 라세미 혼합물을 의약품으로 사용 할 경우 하나의 이성질체는 약효면에서 다른 것에 비해 약하거나 전혀 없는 경우가 많아 약효가 있는 이성질체만을 분리하여 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 이러한 이성질체의 분리는 화학적 성질이 동일하여 통상적인 방법으로 분리할 수 없다. 또한 소량의 불순물로 존재하는 광학 이성질체가 독성을 나타내어 이를 분리하지 않고 그대로 의약품으로 사용하게 되는 경우 인체에 심각한 부작용을 초래할 수 있어 광학적으로 순수한 화합물의 제조 기술의 개발이 전 세계 제약산업에 있어서 최대의 관심사항으로 떠오르고 있다.
그 결과 광학적으로 순수한 화합물을 합성할 수 있는 비대칭 합성기술에 대한 요구가 급속히 증가되고 있는 가운데, 전이금속과 키랄 포스핀 리간드를 배위시킨 키랄 금속착물을 촉매로 하여 비대칭 반응에 적용시 광학선택성이 우수한 키랄 화합물을 제조할 수 있게 되었다. 이때 전이금속으로는 Rh(로듐), Ru(루테늄), Pt(백금), Ni(니켈), Pd(납) 등 다양한 금속이 사용될 수 있으며, 비대칭 수소화 반응, 이성질화 반응, 카르보닐화 반응 및 알킬화 반응 등 여러 비대칭 반응에 상기 키랄 금속촉매를 사용함으로 많은 양의 광학활성 화합물의 합성이 가능하다[I. Ojima,Catalytic Asymmetric Synthesis,1993, VCH Publishers, Inc.]. 비대칭 촉매 반응에 의한 광학활성 화합물의 제조 기술은 소량의 키랄 촉매에 의해서 많은 양의 광학활성 화합물을 제조함으로 경제적일 뿐 만 아니라 환경적인 측면에서도 매우 바람직한 기술이다.
상기 비대칭 촉매반응의 반응성, 특히 전환율 및 제조된 광학활성 화합물의 광학순도는 전이금속과 배위하는 키랄 포스핀 리간드의 특성에 의해 결정되어 지므로, 반응성이 탁월한 키랄 포스핀계 리간드를 개발하고자 하는 시도가 다각적으로 이루어지고 있다. 일반적으로 비대칭 반응에 사용되는 키랄 포스핀계 리간드는 높은 광학 선택성, 키랄 금속촉매의 안정성, 높은 반응성이 요구되고 있으나, 이러한 특성을 모두 만족하는 리간드의 개발은 매우 어렵다.
그중 포스핀기를 2개 포함하는 키랄 디포스핀 리간드는 전이금속과 안정한 착물을 형성하면서 우수한 광학 선택성을 얻을 수 있어, 이에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다[Ojima,Catalytic Asymmetric Synthesis,1993, VCH Publishers, Inc. ; Jacobsen etal.,Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. I, Chapter5-6,1999, Springer-Verlag Berlin Heidelberg]. 대표적인 키랄 디포스핀 리간드를 열거하면 DIOP [Kagan et al., 미국특허 3,798,241 (1974) ], DIPAMP[Knowles et al., 미국특허 4,008,281 1977) ], CHIRAPHOS [Fryzuck et al.,J. Am. Chem. Soc., 77, 6262 (1979) ], PYRPHOS [Beck et al., 미국특허 4,634,775 (1987)], DPCP [Allen etal.,J. Chem. Soc., Chem. Commun., 895 (1983) ], BPPM [Achiwa etal.,J. Am. Chem. Soc., 98, 8265 (1976) ] DuPHOS, BPE [Burk et al., 미국특허 5,008,457 (1991)] , BINAP [Yoshikawa et al., 미국특허 4,691,037 (1987) ; Takaya et al., 미국특허 4,739,084 4,739,084 (1988)], Zhang`s 촉매 [미국특허 5,767,276 (1998) ; 미국특허 5,936,127 (1999) ;WO 99/59721 (1999)], DEGPHOS [Saito et al., 미국특허 5,872,273 (1999)], Sturmer`s 촉매 [미국특허 6,043,396 (2000)] 등이 있다.
구체적으로 키랄 포스핀계 또는 키랄 디포스핀계 리간드를 이용하여 비대칭 수소화 반응을 거쳐 키랄 화합물을 제조하는 반응을 하기 반응식 1에 나타내었다.
상기 반응식 1은 키랄 포스핀계 리간드 또는 키랄 디포스핀계 리간드가 전위금속과 착물을 이룬 키랄 금속촉매를 이용하여 엔아미드 화합물(2)을 N-아세틸 키랄 아민 화합물(3)을 제조함을 나타낸다.
그러나 지금까지 알려진 많은 키랄 디포스핀계 리간드를 사용한 비대칭 수소화 반응의 경우 7.5∼68% ee의 매우 낮은 입체선택성을 가지는 N-아세틸 아민 화합물(3)이 얻어진다. 예를들면, DIOP (56.6 68% ee), BINAP (13.7 15.1% ee), BINAP-Ru (53.7% ee), CHIRPHOS (40.7% ee), SKEWPHOS (7.1% ee)등은 매우 낮은 입체선택성을 나타 내었다 [Burk, M. J.; Wang, Y. M.; Lee, J. R.J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 5142, Kagan, H. B.; Langlois, N.; Dang, T. P.J. Organomet. Chem.1975, 90, 353, Sinou, D.; Kagan, H. B.J. Orgnomet. Chem.1976, 114, 325]. 그리고 PennPhos의 경우에도 불과 75%ee 의 입체선택성을 나타내었다[Zhang, Z.; Zhu, G.; Jiang, Q.; Xiao, D.; Zhang, X.J. Org. Chem.1999, 64, 1774]. 그러나 최근 우수한 입체선택성을 나타내는 것으로 알려진 키랄 디포스핀 리간드인 DuPhos 나 BEP의 경우 94.7∼95.2% ee의 우수한 입체선택성을 나타내며[Burk, M. J.; Wang, Y. M.; Lee, J. R.J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 5142], BICP 리간드의 경우에는 86.3 %ee의 입체선택성을 나타내었다[Zhu, G.; Zhang, X.J. Org. Chem. 1998, 63, 9590]. 뿐만 아니라 지금까지 가장 좋은 입체선택성을 나타내는 리간드로 알려진 BDPAB 또는 H8-BDPAB 리간드의 경우에는 92.9∼96.8 %ee의 입체선택성을 나타내었다[Zhang, F.-Y.; Pai, C.-C.; Chan, A.S.C.J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 5808].
그러나 상기 열거된 키랄 포스핀계 리간드는 광학 선택성이 우수하나 아직까지 촉매의 안정성 및 높은 반응성에 대한 요구에는 만족할만한 결과를 나타내고 있지는 않다.
특히 키랄 트리아릴 포스핀 리간드는 산화에 비교적 안정하나 반응성이 낮아 일반적으로 고온 고압의 격렬한 반응조건이 요구되어지고 있다. 또한 키랄 디알킬 포스핀계 리간드는 반응성이 우수한 하나의 포스핀 원자에 두 개의 알킬기가 치환되어 있기 때문에 산화에 대한 안정성이 매우 낮아서 10-5∼10-6이하의 산소농도 하에서 반응시켜야 한다는 한계성이 있다. 그리고 키랄 모노알킬 포스핀계 리간드는 인 원자에 알킬기가 하나 치환된 것으로 비교적 촉매의 산화에 대한 안정성 및 반응성은 우수하나 대부분의 경우 광학 선택성이 매우 낮은 단점이 있다.
따라서 키랄 포스핀계 리간드의 개발을 위한 연구는 상기 열거한 특성을 모두 만족하는 리간드의 개발에 그 목표를 두고 있으며 최근까지도 높은 광학 선택성을 주면서 반응성이 크고 안정한 포스핀을 개발하기 위한 연구가 지속적으로 이루어지고 있다.
이에 본 발명자는 새로운 키랄 포스핀계 리간드로서 높은 광학 선택성, 반응성 및 안정성을 가진 키랄 리간드를 개발하고자 다년간 노력한 결과, 화학식 1로 표시되는 새로운 키랄 디포스핀 화합물을 개발하고, 상기 키랄 디포스핀 화합물을 전이금속과 배위시켜 키랄 금속착물을 형성시키고 이를 비대칭 반응의 키랄 금속촉매로 비대칭 촉매화 수소반응에 적용한 결과, 반응성이 우수하여 높은 광학 선택성 및 전환율을 가지는 키랄 화합물의 제조가 가능해짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 반응성이 크고 높은 광학 선택성을 나타내는 화학식 1 로 표시되는 새로운 키랄 디포스핀 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 새로운 키랄 디포스핀 화합물을 전이금속과 배위시킨 키랄 금속촉매를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기의 키랄 금속촉매를 다양한 비대칭 반응에 적용시켜 제조되는 높은 광학순도의 광학활성 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 새로운 키랄 디포스핀 화합물을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1 에서
X는 C=O, SO2, C=S, CR'2또는 CR'2CR'2이며
이때 R'는 서로 독립적이며, 수소, C1-C6알킬기, C3-C8고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
R1, R2는 서로 독립적이며, 수소, C1-C24알킬기, C3-C8고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치횐된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
R3, R4는 서로 독립적이며, 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내며, 서로 트랜스에 위치한다.
R5, R6, R7, R8은 서로 독립적이며, 수소, C1-C24알킬, C3-C8고리화 알킬, 벤질, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
R9, R10, R11, R12은 서로 독립적이며, C1-C12알킬 C3-C8고리화 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C8알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
바람직하기로는 상기의 화학식 1에서
X는 C=O, SO2, C=S, CR'2또는 CR'2CR'2이며 R'는 서로 독립적이며, 수소 또는 C1-C6알킬기이고,
R1과 R2, R3과 R4, R5과 R6, R7과 R8, R9과 R10그리고 R11과 R12등 각 쌍들이 서로 동일하여 C2-대칭 구조를 가지며,
R1, R2는 수소, C1-C4의 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 벤질기 또는 페닐기 이고
R3, R4는 수소이며 서로 트랜스 위치이고,
R5,R6, R7, R8은 수소, C1-C4의 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 벤질기 또는 페닐기 이고,
R9, R10, R11, R12는 페닐기 또는 치환된 페닐기이고, 이때 치환체는 C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1 로 표시되는 새로운 키랄 디포스핀 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 새로운 키랄 디포스핀 화합물을 전이금속과 배위시킨 키랄 금속촉매를 제공한다.
또한 본 발명은 상기의 키랄 금속촉매를 다양한 비대칭 반응에 적용시켜 제조되는 높은 광학순도의 키랄 화합물의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
1. 키랄 디포스핀 화합물
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 새로운 키랄 디포스핀 화합물을 포함한다.
구체적으로 화학식 1의 키랄 디포스핀 화합물은 두 개의 거울상 이성질체를 가지며 이러한 이성질체는 하기 화학식 1a 및 화학식 1b로 표시된다.
(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
화학식 1의 키랄 디포스핀 화합물은 바람직하게는, 하기 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4로 표시되는 화합물이며, 이는 이들의 거울상 이성질체를 모두 포함한다(화학식 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b)
(상기 화학식 2에서 R3, R4는 서로 트랜스 위치에 있으며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로 화학식 2의 키랄 디포스핀 화합물은 두 개의 거울상 이성질체를 가지며 이러한 이성질체는 하기 화학식 2a 및 화학식 2b로 표시된다.
(R,R)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(S,S)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 더욱 바람직하기로는 하기 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h 와 같다.
N,N'-디벤질-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 (실시예 1의 화합물)
N,N'-디벤질-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 (실시예 2의 화합물)
N,N'-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 (실시예 3의 화합물)
N,N'-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 (실시예 4의 화합물)
N,N'-디메틸-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 (실시예 5의 화합물)
N,N'-디메틸-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 (실시예 6의 화합물)
(상기 화학식 3에서 R3, R4는 서로 트랜스 위치에 있으며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로 화학식 3의 키랄 디포스핀 화합물은 두 개의 거울상 이성질체를가지며 이러한 이성질체는 하기 화학식 3a 및 화학식 3b로 표시된다.
(R,R)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(S,S)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(상기 화학식 4에서 R3, R4는 서로 트랜스 위치에 있으며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로 화학식 4의 키랄 디포스핀 화합물은 두 개의 거울상 이성질체를 가지며 이러한 이성질체는 하기 화학식 4a 및 화학식 4b로 표시된다.
(R,R)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(S,S)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(상기 화학식 5에서 R3, R4는 서로 트랜스 위치에 있으며, R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다.)
R13및 R14는 서로 독립적이며, 수소, C1-C6알킬기, C3-C8고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이며, 바람직하기로는 R13및 R14는 서로 독립적이며 수소 또는 C1-C4의 알킬기이다.
구체적으로 화학식 5의 키랄 디포스핀 화합물은 두 개의 거울상 이성질체를 가지며 이러한 이성질체는 하기 화학식 5a 및 화학식 5b로 표시된다.
(R,R)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R12, 및 R14는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(S,S)
(상기 화학식 6에서 R3, R4는 서로 트랜스 위치에 있으며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다.
R15, R16, R17및 R18는 서로 독립적이며, 수소, C1-C6알킬기, C3-C8고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐,C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이며, 바람직하기로는 R15, R16, R17및 R18는 서로 독립적이며 수소 또는 C1-C4의 알킬기이다.)
구체적으로 화학식 6의 키랄 디포스핀 화합물은 두 개의 거울상 이성질체를 가지며 이러한 이성질체는 하기 화학식 6a 및 화학식 6b로 표시된다.
(R,R)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R12, R14, R15, R16, R17및 R18는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
(S,S)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R12, R14, R15, R16, R17및 R18는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
2. 키랄 디포스핀 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 (7)의 화합물을 유기용매하에 유기 포스핀계 금속염(8)과 반응시켜 제조된 키랄 디포스핀 화합물(1)의 제조방법을 제공한다.
(상기 반응식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
Z는 치환반응에 적합한 이탈기로서, 바람직하기로는 할로겐 도는 술포닐옥시기이고, 더욱 바람직하기로는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 또는 니트로벤젠술포닐옥시기이다.
M은 금속이온으로, 바람직하기로는 리튬, 소듐 또는 포타슘 이다.
이때 사용되는 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄등이 사용되어지며, 바람직하기로는 테트라하이드로퓨란을 사용한다. 또한 제조시 반응온도는 0∼100 ℃에서 30분∼24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
3. 키랄 금속촉매
본 발명은 새로운 키랄 디포스핀 화합물을 전이금속과 배위시킨 키랄 금속촉매를 제공한다.
상기 식에서 TM은 전이금속이며, 바람직하기로는 로듐(Rh), 루테늄(Ru), 백금(Pt), 니켈(Ni) 또는 팔라듐(Pd) 이다.
L은 음이온이며, 바람직하기로는 BF4, PF6, Cl, OTf, SbF6등이다.
본 발명의 키랄 금속촉매는 반응성이 매우 우수하여 소량의 촉매에 의해서 광학선택성이 우수한 광학활성 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 키랄 금속촉매는 이 분야에서 널리 알려진 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
4. 키랄 금속촉매를 이용한 비대칭 반응
본 발명은 상기의 키랄 금속촉매를 다양한 비대칭 반응에 적용시켜 제조되는 높은 광학순도의 광학활성 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 키랄 금속촉매는 수소화 반응, 카르보닐화 반응, 알킬화 반응 등 다양한 비대칭 반응에 적용시킬 수 있다.
특히 본 발명의 키랄 금속 촉매를 이용한 비대칭 수소화 반응은 수소분위기의 상온, 상압의 비교적 온화한 반응조건 하에서 안정하게 반응이 이루어지며, 반응성이 탁월하여 전환율 및 광학선택성이 매우 우수하다.
구체적으로 본 발명의 키랄 금속 촉매를 이용한 비대칭 촉매화 수소환원 반응은 하기 반응식 3과 같다.
본 발명의 키랄 금속촉매를 이용하여 엔 화합물(9)을 수소 1기압/20℃의 양호한 조건에서 비대칭 촉매화 수소환원 반응을 수행한 결과 고수율의 생성물 및 광학순도가 우수한 화합물(10)를 얻을 수 있다.
본 발명의 키랄 디포스핀 리간드는 상기 수소화 반응 이외에도 카르보닐화 반응 및 알킬화 반응등 이 분야의 통상적인 지식을 가진 자에 의해서 적용되어 반응성이 크고 높은 광학선택성을 부여할 수 있다.
본 발명의 실시 예에 따르면, N,N-디벤질-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온 및 Rh 전이금속을 이용하여 엔아마이드 화합물(11)(N-아세틸 1-아미노-1-페닐에틸렌)의 비대칭 수소화 반응을 수행한 결과, 100% 수율 및 99.9% 이상의 광학순도를 가진 화합물 (12)(N-아세틸 1-페닐에틸아민)을 얻을 수 있었다.
본 발명의 실시 예에 따르면 키랄 디포스핀 리간드를 다양한 엔아마이드 화합물(11)에 대해서 비대칭 촉매화 수소환원 반응을 실시한 결과, 전환율이 100%이었고, 광학순도(%ee)가 대부분이 95% 이상 나타내어 본 발명의 키랄 디포스핀 리간드 및 이를 이용한 키랄 금속촉매가 반응성 및 광학선택성이 매우 우수함을 알 수 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시 예 에서 보다 상세히 설명하였다.
단, 하기 실시 예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> N,N'-디벤질-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온의 합성
1.87 g의 N,N'-디벤질-(4S,5S)-4,5-[(O,O-디메탄술포닐)디히드록시메틸렌]이미다졸리딘-2-온을 30 mL 의 무수 테트라히드로퓨란 용매에 녹인 후 17.05 mL (0.5 M 테트라히드로퓨란 용액)의 포타슘 디페닐포스파이드 (KPPh2)를 0 ℃의 온도에서 첨가한 다음, 실온에서 12 시간동안 교반 하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후 반응액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 감압 증류하여 농축시킨 후 잔사를 실리카 관 크래마토그래피로 정제하여 상기 목적물 (85%)을 얻었다.
M.p. 47-49 ℃
[α]25 D=-33.40 (c=1.47 in chloroform)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.2 (m, 30H), 4.77(d,J= 15.2 Hz, 2H), 3.78 (d,J= 15.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.33 (d,J=12.9 Hz, 2H), 1.91 (dd,J= 13.8, 8.7 Hz, 2H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 159.01, 137.24, 132.86, 132.81, 132.68, 132.54, 132.49, 128.64, 128.58, 128.52, 128.48, 128.47, 128.43, 128.42, 128.39, 128.30, 127.30, 56.32, 45.37, 32.74
31P NMR (121 MHz, CDCl3) -22.97.
<실시예 2> N,N'-디벤질-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온의 합성
출발물질로 N,N'-디벤질-(4R,5R)-4,5-[(O,O-디메탄술포닐)디히드록시미틸렌]이미다졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법에 의해서 상기 목적물을 얻었다.
M.p. 47-49 ℃
[α]25 D=+33.40 (c=1.47 in chloroform)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.2 (m, 30H), 4.77(d,J= 15.2 Hz, 2H), 3.78 (d,J= 15.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.33 (d,J=12.9 Hz, 2H), 1.91 (dd,J= 13.8, 8.7 Hz, 2H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 159.01, 137.24, 132.86, 132.81, 132.68, 132.54, 132.49, 128.64, 128.58, 128.52, 128.48, 128.47, 128.43, 128.42, 128.39, 128.30, 127.30, 56.32, 45.37, 32.74
31P NMR (121 MHz, CDCl3) -22.97.
<실시예 3> (4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온의 합성
출발물질로 (4S,5S)-4,5-[(O,O-디메탄술포닐)디히드록시미틸렌]이미다졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1에서와 동일한 방법에 의해서 상기 목적물(수율:76%)을 얻었다.
<실시예 4> (4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온의 합성
출발물질로 (4R,5R)-4,5-[(O,O-디메탄술포닐)디히드록시미틸렌]이미다졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법에 의해서 상기 목적물(수율:76%)을 얻었다.
<실시예 5> N,N'-디메틸-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온의 합성
출발물질로 N,N'-디메틸-(4S,5S)-4,5-[(O,O-디메탄술포닐)디히드록시미틸렌]이미다졸리딘-2-온을사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법에 의해서 상기 목적물(수율:87%)을 얻었다.
M.p. 39-40 ℃;
[α]25 D=+8.38 (c=0.76 in chloroform);
1H NMR(CDCl3), δ2.26 (dd, J=7.6, 13.9 Hz, 1H), 2.48(dd, J=1.9, 13.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 10H).
13C NMR (CDCl3) δ28.98, 32.32, 32.51, 59.32, 59.49, 59.66, 128.46, 128.51, 128.55, 128.60, 128.73, 128.87, 132.45, 132.75, 132.91, 133.02, 137.40, 137.56, 138.09, 138.25, 159.76;
31P NMR (CDCl3) δ-10.17.
<실시예 6>N,N'-디메틸-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온의 합성
출발물질로 N,N'-디메틸-(4R,5R)-4,5-[(O,O-디메탄술포닐)디히드록시미틸렌]이미다졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법에 의해서 상기 목적물(수율:87%)을 얻었다.
M.p. 39-40 ℃
[α]25 D=-8.38 (c=0.76 in chloroform)
1H NMR(CDCl3), δ2.26 (dd, J=7.6, 13.9 Hz, 2H), 2.48 (dd, J=1.9, 13.9 Hz, 2H), 2.60 (6H, s), 3.49-3.55 (m, 2H), 7.28-7.40(m, 20H,)
13C NMR (CDCl3)δ28.98, 32.32, 32.51, 59.32, 59.49, 59.66, 128.46, 128.51, 128.55, 128.60, 128.73, 128.87, 132.45, 132.75, 132.91, 133.02, 137.40, 137.56, 138.09, 138.25, 159.76
31P NMR (CDCl3) δ-10.17.
<실시예 7> 키랄 금속촉매의 제조
상기 실시예 1∼6에서 제조된 디포스핀 화합물을 전이금속에 배위시켜 키랄 금속촉매를 제조하였다.
0.25 mg (6.2 μmol, 1 mol%)의 [Rh(COD)2]BF4및 5.0 mg (7.4 μmol)의 실시예 1∼6의 디포스핀 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 녹인후 아르곤 분위기에서 1 시간동안 교반하여 금속 착화합물을 형성하였다.
<실시예 8> 비대칭 수소화 반응을 이용한 키랄 화합물의 제조
상기 실시예 7에서 제조된 키랄 금속촉매를 이용하여 엔아미드의 비대칭 수소화 반응을 실시하였다.
상기 실시예 7에서 0.25 mg (6.2 μmol, 1 mol%)의 [Rh(COD)2]BF4및 5.0 mg (7.4 μmol)의 디포스펜에 의해서 제조한 금속착물에 0.62 mmol의 엔아미드 (11)를 첨가한 다음, 1 기압의 수소분위기 하에서 12시간 동안 20 ℃의 상온에서 교반 하였다. 반응종료 후 반응액을 짧은 실리카관을 통과시켜 촉매를 제거하고, 그 여액을 감압 농축한 후 통상적인 후처리 과정을 거쳐 하기의 목적물(12)을 얻었으며, 전환율 및 광학순도는 하기표 1에 나타낸 바와 같다.
이때 전환율을 키랄 GC(CP-Chirasil-Dex CB column) 및 NMR로 측정하였으며,광학선택성은 키랄 HPLC(Chiralcel OD column)를 이용하여 측정하였으며, 입체구조는 광학편광도를 측정하여 확인하였다.
상기표 1에 따르면, N-아세틸 엔아마이드의 비대칭 수소화 촉매반응의 경우3종의 키랄 디포스핀 화합물 모두 100%의 전환율을 나타냈으며, 또한 키랄 디포스핀 1-Bn 은 96.2%ee, 1-Me는 99% 이상의 높은 광학 선택성을 나타내었다. 이들 키랄 디포스핀 리간드 1-Bn, 1-Me 는 지금까지 알려진 대부분의 디포스핀 키랄 리간드 중에서 가장 효능이 탁월한 입체선택성을 나타내었으며 수소 1 기압, 실온의 용이한 반응 조건 하에서 반응이 정량적으로 진행됨을 알 수 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 화학식 1의 키랄 디포스핀 화합물은 전이금속과 배위하여 키랄 금속촉매로서 이용이 가능하고, 상기 키랄 금속촉매는 반응성이 우수하여 다양한 비대칭 반응에 적용됨으로써 전환율 및 광학선택성이 우수한 키랄 화합물의 제조가 가능해졌다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 디포스핀 화합물.화학식 1상기 화학식 1 에서X는 C=O이며R1, R2는 서로 독립적이며, 수소, C1-C24알킬기, C3-C8고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.R3, R4는 서로 독립적이며, 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내며, 서로 트랜스에 위치한다.R5, R6, R7, R8은 서로 독립적이며, 수소, C1-C24알킬, C3-C8고리화 알킬, 벤질, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.R9, R10, R11, R12은 서로 독립적이며, C1-C12알킬, C3-C8고리화 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C8알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은X는 C=O이며R1과 R2, R3과 R4, R5과 R6, R7과 R8, R9과 R10그리고 R11과 R12등 각 쌍들이 서로 동일하여 C2-대칭 구조를 가지며,R1, R2는 수소, C1-C4의 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 벤질기 또는 페닐기 이고R3, R4는 수소이며 서로 트랜스 위치이고,R5,R6, R7, R8은 수소, C1-C4의 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 벤질기 또는 페닐기 이고,R9, R10, R11, R12는 페닐기 또는 치환된 페닐기이고, 이때 치환체는 C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
- 제 1 항에 있어서, 키랄 디포스핀 화합물은 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 디포스핀 화합물.화학식 1a화학식 1b(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
- 제 1 항에 있어서, 키랄 디포스핀 화합물은 하기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 디포스핀 화합물.화학식 2a(R,R)화학식 2b(S,S)(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
- 제 1 항에 있어서, 키랄 디포스핀 화합물은 하기 2c, 2d, 2e, 2f, 2g 또는 2h 로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 디포스핀 화합물.화학식 2cN,N'-디벤질-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온화학식 2dN,N'-디벤질-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온화학식 2e(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온화학식 2f(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온화학식 2gN,N'-디메틸-(4S,5S)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온화학식 2hN,N'-디메틸-(4R,5R)-4,5-[비스(디페닐포스피노메틸렌)]이미다졸리딘-2-온
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 화학식 (7)의 화합물을 유기용매하에 유기 포스핀계 금속염(8)과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 키랄 디포스핀 화합물의 제조방법.반응식 2(상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1-C12알킬기, C3-C8고리화 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C8알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고, Z는 치환반응에 적합한 이탈기로서 할로겐 또는 술포닐옥시기이며, M은 금속이온이다.)
- 제 10 항에 있어서, R은 메틸기 또는 벤질기이고, Z는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 또는 니트로벤젠술포닐옥시기이고, M은 리튬, 소듐 또는 포타슘인 것을 특징으로 하는 키랄 디포스핀 화합물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서, 유기용매는 테트라하이드로퓨란,디에틸에테르, 벤젠 또는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 키랄 디포스핀 화합물의 제조방법.
- 제 1 항의 키랄 디포스핀 화합물 및 전이금속이 배위되어 있는 것을 특징으로 하는 키랄 금속촉매.
- 제 13 항에 있어서, 전이금속은 Rh, Ru, Pt, Ni 또는 Pd인 것을 특징으로 하는 키랄 금속촉매.
- 제 13 항의 키랄 금속촉매를 다양한 비대칭 반응에 적용시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서, 비대칭 반응은 수소화 반응, 카르보닐화 반응 또는 알킬화 반응인 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
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