WO2004089920A2 - Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen - Google Patents

Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen Download PDF

Info

Publication number
WO2004089920A2
WO2004089920A2 PCT/EP2004/050439 EP2004050439W WO2004089920A2 WO 2004089920 A2 WO2004089920 A2 WO 2004089920A2 EP 2004050439 W EP2004050439 W EP 2004050439W WO 2004089920 A2 WO2004089920 A2 WO 2004089920A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
formulas
group
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/050439
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004089920A3 (de
WO2004089920A8 (de
Inventor
Benoît PUGIN
Pierre Martin
Markus Müller
Frédéric NAUD
Felix Spindler
Marc Thommen
Gianpietro Melone
Martin Kesselgruber
Original Assignee
Solvias Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvias Ag filed Critical Solvias Ag
Priority to JP2006505522A priority Critical patent/JP2006523654A/ja
Priority to EP04741445A priority patent/EP1611114A2/de
Priority to CA002521635A priority patent/CA2521635A1/en
Priority to US10/552,066 priority patent/US7589196B2/en
Publication of WO2004089920A2 publication Critical patent/WO2004089920A2/de
Publication of WO2004089920A3 publication Critical patent/WO2004089920A3/de
Publication of WO2004089920A8 publication Critical patent/WO2004089920A8/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/1865—Phosphonites (RP(OR)2), their isomeric phosphinates (R2(RO)P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/1875—Phosphinites (R2P(OR), their isomeric phosphine oxides (R3P=O) and RO-substitution derivatives thereof)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds
    • C07F15/004—Iridium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/323—Hydrometalation, e.g. bor-, alumin-, silyl-, zirconation or analoguous reactions like carbometalation, hydrocarbation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/827—Iridium

Definitions

  • the present invention relates to diphenyldiphosphines with at least one amine substituent in the para position to the phosphine group, processes for their preparation, intermediates, metal complexes with these diphosphines as catalysts for e ⁇ antioselective syntheses, and the use of the metal complexes for enantioselective syntheses.
  • Chiral biaryl-1, 1'-diphosphines are an important class of ligands for metal complexes as catalysts for enantioselective syntheses. Ruthenium and rhodium complexes for enantioselective hydrogenation and rhodium complexes for enantioselective isomerizations have proven particularly useful.
  • Some examples of known chiral biaryl-1, 1'-diphosphines as ligands in metal complexes are BINAP (see S. Akutagawa, Applied Catal. A: General 128 (1995) 171) according to formula (A), bisbenzodioxane-Phos (C.- C. Pai, Y.-M. Li, Z.- Y. Zhou, ASC Chan, Tetrahedron Lett., 43 (2002) 2789) according to formula (B), and diphosphines of formula (C), described in EP -A-0 850945:
  • Ligands of this type can be easily covalently bound to a support or absorbed on a support with the aid of the functional groups -COOH, -OH or -NH 2 , which facilitates separability and enables reuse.
  • a disadvantage of the ligands previously described in the literature, however, is that their catalytic properties can only be influenced by the choice of the radicals bound to the phosphorus.
  • diphenyldiphosphines with an amino group in the para position to the phosphine can be prepared and as ligands in metal complexes are sufficiently stable to be used in catalytic reactions
  • biaryl-diphosphine ligands with at least one amino group in para position to the phosphine group can be prepared and are sufficiently stable to be able to be used in catalysis. Furthermore, it has been found that the electronic properties of the ligands, eg by salt formation or by variation of the substituents on the nitrogen atom, can easily be changed and optimized for certain substrates
  • the present invention relates to compounds of the formulas Ia and Ib,
  • i and X 2 independently of one another represent Seku ⁇ darphosphino
  • Ri and R 2 independently of one another are hydrogen, dC ⁇ -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl -CC-C 4 -alkyl, C 6 -C ⁇ 0 -aryl or C 7 -C ⁇ rAralkyl mean or
  • R 1 and R 2 together are C -C 8 -A! Kylen, 3-oxapentyl-1, 5-ene, - (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 2 -
  • R 3 is hydrogen, CC 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C C 4 alkyl, C e -C ⁇ 0 ary] or
  • R 1 has the meaning given above and R 2 and R 3 together for C 2 -C 8 alkyl, C -
  • R and R 7 independently of one another represent hydrogen, dd-alkyl, CC 4 alkoxy, F, Cl or trifluoromethyl,
  • R 5 denotes hydrogen, R 4 or the group R 3 0-, where groups R 3 0- in the two rings can be the same or different,
  • R 6 is hydrogen, R 7 or the group R ⁇ R means 2 N-, wherein R, R 2 N- may be the same or different in the two rings,
  • One group of preferred substituents is C r C 4 alkyl, dC 4 alkoxy, F, trifluoromethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -COOH, -S0 3 H, -C (0) 0-methyl or -ethyl, -S0 3 -Methyl or -ethyl, -C (0) -NH 2 , -CONHC C 4 -alkyl, -CON (C r C 4 -alkyl) 2 , -S0 3 -NH 2l -S0 2 -NHC C 4 -alkyl, -S0 3 -N (CrC-alkyl) 2 , -0 2 CR 8 , -0 3 SR 8 , -NH- (0) CR 8 , -NH-0 3 SR a , or -NR 9 R 10l where R 8 CC alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 5 -
  • radicals R 1, R 2 , R 3 , R 1, R 5 , R 6 and R 7 can contain chiral C atoms, which can prove to be particularly advantageous in the separation of the optical isomers, since diastereomers are often easier to separate by chromatography ,
  • the individual phosphine groups X 1 and X 2 can contain monovalent hydrocarbon radicals, or the two hydrocarbon radicals can form a 3- to 8-membered ring together with the P atom.
  • the individual phosphine groups X and X 2 preferably contain two identical hydrocarbon radicals, it being possible for X1 and X 2 to be different from one another.
  • X1 and X2 represent identical monovalent secondary phosphine.
  • the hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted and may contain 1 to 22, preferably 1 to 12 C-atoms.
  • the individual phosphine groups are two identical radicals selected from the group consisting of linear or branched dC 12 alkyl; unsubstituted or substituted with dC 6 alkyl or C 6 -C 6 alkoxy C 3 -C 2 cycloalkyl or C 5 -C 2 cycloalkyl-CH 2 -; Phenyl or benzyl; or halogen (for example F, Cl and Br), dC 6 alkyl, CC 6 -Halo- genaikyl (for example, trifluoromethyl), -C 6 alkoxy, CC 6 haloalkoxy (for example, trifluoroacetic ethoxy), (C 6 H 6 ) 3 Si, (CC 12 alkyl) 3 Si, secondary amino or C0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl (for example -CO 2 CH 3 ) substituted phenyl or
  • secondary phosphine groups in which the two hydrocarbon radicals form a 3- to 8-membered ring with the P atom are, in particular, those of the formula
  • phosphine groups are phospholanes in which the two radicals in the phosphine groups X 1 and X 2 each together mean, for example, unsubstiuierf.es or halogen, dC ⁇ - alkyl or dC 6 -alkoxy substituted tetramethylene (or also tri- methylene or pentamethylene).
  • the substituents are preferred in the two orthostelic lungs to the P atom, where the substituents bonded to the C atoms can be hydrogen, dC -alkyl, phenyl, benzyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyloxy or benzyloxy.
  • two adjacent d-substituents can mean C 1 -C 4 -alkylidenedioxyl.
  • the phosphine groups can also be those of the formulas
  • o and p are independently an integer from 2 to 10, and the sum of o + p is 4 to 12 and preferably 5 to 8, and the phenyl rings are unsubstituted or substituted by d-C-alkyl and d-C-alkoxy.
  • Examples are [3.3.1] and [4.2.1] phobyl of the formulas
  • Examples of P substituents as alkyl, which preferably contains 1 to 6 carbon atoms, are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, ⁇ -butyl, i-butyl, t-butyl, and the isomers of pentyl and hexyl
  • Examples of P substituents as cycloalkyl optionally substituted with alkyl are cyclopentyl, cyclohexyl, methyl- and ethylcyclohexyl, and dimethylcyclohexyl.
  • P substituents as substituted with alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and substituted phenyl and benzyl are methylphenyl, dimethylphenyl, trimethylphenyl, ethylphenyl, methylbenzyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, trifluoromethylphenyl, bistrifluoromethylphenyl, tris-trifluoro- methylphenyl, trifluoromethoxyphenyl, bis-trifluoromethoxyphenyl, diethylaminophenyl, 3,5-di-t-butyl-phen-1-yl, 3,5-di-t-butyl-4-methoxy-phen-1-yl, 3,5 -di-t-butyl-4-dimethylamino-phen-1-yI, 3,5-di-i-propyl-phen-1-yl, 3,5-di-i-propyl-4-methoxy-
  • Preferred phosphine groups are those which have the same radicals selected from the group d-Ce-alkyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 dC 4 -alkyl or Ci-d-alkoxy, cyclopentyl or cyclohexyl, benzyl; and particularly, which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 C ⁇ -C 4 alkyl, alkoxy dC (dC 4 alkyl) 2 N, F, Cl, dC fluoroalkyl or C ⁇ -C phenyl - fluoroalkoxy containing.
  • Xi preferably represents the group -P (R) 2 and X2 preferably represents the group -P (R ') 2 , where the R and R' independently of one another are a hydrocarbon radical having 1 to 20 C atoms represent, which is unsubstituted or substituted with halogen, -CC 6 -alkyl, dC 6 -haloalkyl, C, -C 6 -alkoxy, dC 6 -haloalkoxy, -C0 2 -C Ce-alkyl, (CrC 4 -alkyl) 2 N-, (C 6 H 6 ) 3 Si or (C -C 2 alkyl) 3 Si; or in which the R and the R 'are each unsubstiuiert.es or with C 1 -C 4 alkyl and / or C 1 -C 4 alkoxy substituted tetramethylene or pentamethylene.
  • the R and R ' are identical radicals selected from the group consisting of branched C 3 are three dd-alkyl or -CC 4 - alkoxy substituted benzyl, and in particular unsubstituted or with one to three C r C - alkyl, dC 4 alkoxy, -NH 2 , (CC 4 alkyl) NH-, (dC 4 - Alkyl) 2 N-, OH, F, Cl, C, -C 4 -fluoroalkyl or dC -fluoroalkoxy substituted phenyl.
  • R and R ' are particularly preferably identical radicals selected from the group ⁇ -branched C 3 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted with one to three dd-alkyl, C 1 -C 4 alkoxy cyclopentyl, cyclohexyl or unsubstituted or phenyl substituted with one to three dd-alkyl, d- C 4 alkoxy or dd-fluoroalkyl.
  • R 2 preferably independently of one another denotes a substituent on the N atom, for example CC 4 alkyl, Cs-Cs cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl or benzyl.
  • Rt and R 2 together are preferably d-C ⁇ -alkylene, 3-oxapentyl-1,5-ene or - (CH 2 ) 2 - N (methyl) - (CH 2 ) 2 -.
  • Ri preferably represents a hydrogen atom or has the preferred meaning of R 2 , where Ri and R 2 may be the same or different.
  • Some examples are methyl, ethyl, propyl, n-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, tetramethylene, pentamethylene, phenyl and benzyl.
  • R 3 preferably denotes a substituent on the O atom, for example dC 4 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ cycloalkyl dC 2 alkyl, phenyl or benzyl.
  • Some examples are methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexylmethyl.
  • Ri is preferably a substituent on the N atom and R 2 and R 3 together preferably mean C 2 -C alkylidene, C 3 -C 6 cycloalkylidene, C 1 -C 2 alkylene, C 2 -C alk-1,2 -enyl, -C (O) - or a group of the formula
  • Rn is preferably -C 4 alkyl, C 5 -C ⁇ cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkylmethyl, phenyl or benzyl.
  • R 2 and R 3 together are ethylidene, propylidene, butylidene, cyclohexylidene, benzylidene, methylene, 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 1, 2-ethenylene, 1, 2-propenylene and 1, 2-butenylene.
  • R- ⁇ are methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl and benzyl.
  • Suitable protective groups R and R 3 are, for example, radicals which form an ether bond, ester bond, amide bond, carbonate bond, carbamate bond or urethane bond and which can easily be split again hydrolytically or hydrogenolytically.
  • Suitable protecting groups can be radicals of the formula
  • R 14 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic radical having 1 to 8 carbon atoms
  • X is -O-, -NH- or -N (-C-C-alkyl), X 5 -C (O) - or -S0 2 - and x and y are 0, or x is 0 or 1 and y is 1.
  • R and R 3 form a protective group, it can be, for example, -G (O) -.
  • protective groups are acetate, trichloroacetate, triflate, methyl sulfonate, tosylate, benzyl, diphenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, methoxycarbonyl, and methylaminocarbonyl.
  • R and R 7 are preferably hydrogen. If R and R 7 are a substituent, then it is preferably C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy, F, Cl or trifluoromethyl.
  • diphenyldiphosphines according to the invention correspond to the formula Ic
  • R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are independently dC 4 alkyl and preferably methyl or ethyl, or i, 2 and R 3 are independently dd alkyl and preferably methyl or ethyl
  • R 5 is hydrogen or a group OR 3
  • R 6 is hydrogen or a group NR ⁇ R 2
  • X 1 and X 2 are secondary phosphinos.
  • diphenyldiphosphines according to the invention correspond to the formula Id
  • R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are independently C 1 -C 4 -alkyl and preferably methyl or ethyl, or R 1, R 2 and R 3 are independently CC-alkyl and preferably methyl or ethyl, R 5 and R 6 represent hydrogen or R s and R 6 together denote the group -NR ⁇ -R 12 -0-, Xi and X 2 denote secondary phosphino, and R 12 1,2-ethylene, 1, 2-ethenylene, -C (O) - or a group of the formula
  • Rn is branched C 3 -C 8 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl.
  • Rn is branched C 3 -C 8 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl.
  • R 0 is hydrogen, C 8 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, R is phenyl or t-butyl, and X ! and X 2 have the meanings given above, including the preferences.
  • Preferred groups Xi and X 2 are diphenylphosphino, ditoluyiphosphino, dixylylphosphino, di (methoxyphenyl) phosphino, di (trifluoromethylphenyl) phosphino, dicyclohexylphosphino, difurylphosphino, di (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) phosphino, di [(3, 5-bistrifluoromethyl) phenyl] phosphino, and di-t-butylphosphino.
  • the compounds of the formula I can be prepared by processes known per se (Segphos synthesis) and described in the literature mentioned at the outset.
  • R ,, R 2 and R 3 have the meanings given above, and this first with a Grignard metal such as magnesium or lithium alkyl and then with a phosphine oxide of the formula RRP (0) -Hal or a phosphate halide of the formula (R Convert 0) 2 P (0) -Hal, where shark represents Cl, Br or I, R ° represents, for example, dC 6 -alkyl (methyl, ethyl) or phenyl, and R have the meanings given above.
  • Compounds of the formula II can also be reacted directly with (R ° 0) 2 P (0) -Hal using Pd-catalyzed methods. Two equivalents of the compound of formula III obtained for the preparation of symmetrical compounds,
  • Suitable inert solvents such as, for example, ethers, nitriles, carboxamides, or aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons.
  • suitable metal salts are, for example, halides of iron, cobalt and nickel, especially iron (III) chloride and iron (III) bromide.
  • Suitable bases are, for example, open-chain or cyclic, tertiary amines.
  • Catalytic coupling methods as described in [3] can also be used for the production of symmetrical and asymmetrical connections.
  • the compounds of the formulas III and IV are metalated or halogenated and then coupled using catalytic methods, R 5 preferably being hydrogen:
  • the compounds of the formula V can then be converted into the compounds of the formula I according to the invention in a manner known per se by reducing the phosphine oxide group.
  • Metal hydrides for example LiH, NaH, KH or Li (AIH 4 ), can be used as the hydrogenating agent. It is more expedient to use alkyl or chlorosilanes and alkyl or chlorostannanes, for example trichlorosilane or trichlorostannane.
  • R 1 to R 7 in the phosphine oxides of the formula V are not chiral residues, racemates are generally obtained in the preparation, from which the desired enantiomers can be isolated by separation by means of crystallization using a chiral auxiliary reagent or chromatographic processes, the Separation is advantageously carried out with the compounds of formula V. If a radical R 1 to R 7 is optically active, the optical separation is often easier, since diastereomers can also be separated chromatographically even on a preparative scale.
  • Phosphonate compounds V with non-chiral residues RR 7 can be separated into their enantiomers, similarly to the phosphine oxide compounds V, by means of crystallization with a chiral auxiliary reagent or chromatographic methods.
  • the optically pure or optically enriched phosphonate compounds are then converted into the desired phosphate by known methods [1] by reaction with Grignard reagents R-Mg-X. Converts phin oxides and finally reduces them to compounds of the formulas Ia and Ib as described above.
  • the compounds of the formulas Ia and Ib according to the invention can also be prepared in a second method by a new process in which the halogenation and introduction of the phosphine group into the biphenyl skeleton is carried out.
  • the halogenation is surprisingly so regioselective that high yields can be achieved.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formulas Ia and Ib,
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R have the meanings given above, or Ri represents a removable protective group and R 2 is hydrogen or has the previously indicated meanings, or R 3 denotes a removable protective group , or R ⁇ and R 3 form a removable protective group and R 2 is hydrogen or has the meanings given above, with chlorine, bromine or iodine to a compound of formula VII implement where X is chlorine, bromine or iodine, b) optionally to introduce the radicals R 2 and R 3 , splitting off the protective groups to form OH-functional and NH-functional groups and substitution of the H atoms in the OH-functional and NH-functional groups with a reagent R 2 -Y 2 , R 3 -Y 2 or Y 2 -Ri 3 -Y 2 , in which Y 2 is a leaving group, and R 1 for 1, 2-alkylene or 1,2- Cycloalkylene stands for the preparation of compounds of formula VII, and
  • R is X, / X 2 forming radicals, for example a hydrocarbon radical having 1 to 20 C atoms, and R ° is CC 6 alkyl or phenyl, d) oxidation of the phosphine groups in compounds of the formula VIII, Villa or VIIIb with an oxidizing agent to form compounds of the formulas IX, IXa or IXb,
  • the compounds of formula VI can be prepared as follows.
  • Commercially available 2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlorobiphenyl (niclofan) can be catalyzed in a manner known per se with hydrogen and in the presence of hydrogenation catalysts, for example palladium or platinum, to give 2,2 '-Dihydroxy-3,3'-diaminobiphenyl (1) are hydrogenated.
  • the H atoms of the hydroxyl groups and one H atom of the amino group can be substituted with protective groups and the second H atom of the amino group can then be substituted with a radical R 2 .
  • the compounds of formula VI thus obtained can be used in process step a).
  • the H atoms of the hydroxyl groups and the H atoms of the amino group can be substituted in a manner known per se with radicals R ⁇ R 2 and R 3 .
  • the compounds of formula VI thus obtained can be used in process step a).
  • Suitable protective groups are, for example, residues which form an ether bond, ester bond, amide bond, carbonate bond, carbamate bond or urethane bond which can easily be split again hydrolytically or hydrogenolytically.
  • Suitable residues of protective groups can be of the formula
  • R 14 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic radical having 1 to 8 carbon atoms
  • X is -O-, -NH- or -N (-C-d-alkyl)
  • X 5 -C (O) - or -S0 2 - and x stands for 0 or 1
  • y stands for 1 or x and y are each 0 if »means O.
  • Ri and R 3 form a protective group, it can be, for example, -C (O) -.
  • protective groups are acetate, trichloroacetate, triflate, methyl sulfonate, tosylate, benzyl, diphenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, methoxycarbonyl and methylaminocarbonyl. It is pointed out that protecting groups radicals i, R 2 and R 3 can mean in time, and are only substituted if other radicals R 1, R 2 and R 3 are to be introduced.
  • the compounds A are a central intermediate for the preparation of enantiomerically pure biphe ⁇ yldiphosphines with a condensed N.O-heterocyclic six-membered ring. It has proven expedient to carry out the separation of the optical isomers at the stage of the compounds of the formula A. It was found that the chromatographic separation on chiral columns proceeds particularly well if the H atoms of the NH groups are substituted with chiral residues. Carbohydrates or their esters or halides, which can easily be split off hydrolytically and contain a chiral C atom in the ⁇ or ⁇ positions, have proven to be particularly favorable for this.
  • Preferred carboxylic acids and derivatives are ⁇ - and ⁇ -aminocarboxylic acids, especially cyclic aminocarboxylic acids such as proline.
  • the compounds of the formulas B1 and B2 can then be used with lithium and then with halophosphines to form particularly preferred diphosphines of the formulas Ij and Ik according to the invention
  • an auxiliary reagent which acts as a reaction accelerator for example hexamethylphosphoric triamide, can be added to avoid or suppress possible racemization in the reaction with Li-alkyl.
  • Suitable solvents are, for example, aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons (pentane, hexane, hepta ⁇ , petroleum ether, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene), aliphatic halogenated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, di- and tetrachloroethane), nitriles (aceto- nitrile, propionitrile, benzonitrile), ethers (diethyl ether, dibutyl ether, t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, di
  • Reactions with lithium alkyl are mainly carried out in aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • the reactions of process steps a) to d) and f) can be carried out with cooling or heating, for example in a range from -100 ° C. to 200 ° C., preferably -60 to 150 ° C.
  • the skilled worker is familiar with the temperatures used in the individual reactions and can also be found in the examples.
  • Lewis acid for example metal halides such as FeCL 3 or FeBr 3 , which can also be produced in situ.
  • the hydrolytic cleavage (process step b) of protective groups in the basic or acidic reaction medium is known.
  • Alkali metal hydroxides such as NaOH or KOH and mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid are generally used.
  • Hydrogenolytic cleavage is generally carried out using hydrogen in the presence of noble metals such as platinum or palladium as catalysts.
  • the halogenamino bisphenols obtained are not very stable and are expediently not isolated, but are used directly in the subsequent reactions for reaction with reagents RrY 2 , R 2 -Y 2 , R 3 -Y 2 or Y 2 -R ⁇ 3 -Y 2 .
  • the reagents are those for introducing alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl and aralkyl groups. Leaving groups in such reagents are known.
  • Y 2 is essentially halogen such as chlorine, bromine and iodine, and also acid residues such as sulfonate and sulfate. Cyclic sulfates and carbonates with a radical R 3 are also suitable.
  • Racemic compounds can, for example, be separated into their enantiomers using preparative chromatographic methods (for example HPLC) using chiral stationary phases.
  • preparative chromatographic methods for example HPLC
  • the phosphine groups are oxidized in accordance with process step d), because the phosphine oxides often lent easier to separate into the enantiomers.
  • Air, alkali metal peroxides and especially hydrogen peroxide are suitable as oxidizing agents.
  • the resolution of racemates at the phosphonate stage has the advantage that different residues on the phosphorus can then be introduced practically without racemization.
  • the resolution of racemates at the phosphonate stage by crystallization with suitable chiral auxiliary reagents is known.
  • the conversion of phosphonates into phosphine oxides has also been described in the literature [1].
  • racemate according to process stage e) can be carried out by known methods by crystallization in the presence of chiral complexing agents such as, for example, dibenzoyl tartaric acid.
  • chiral complexing agents such as, for example, dibenzoyl tartaric acid.
  • a preparative separation by means of chromatographic methods (for example HPLC) using chiral stationary phases is also advantageous. Such columns with different chiral stationary phases are commercially available.
  • the reduction in process step f) can be carried out with metal hydrides such as LiH, NaH, Li (AIH), or with hydrosilanes or hydrostannanes, if appropriate under pressure.
  • metal hydrides such as LiH, NaH, Li (AIH)
  • hydrosilanes or hydrostannanes if appropriate under pressure.
  • hydrosilanes for example trichlorosilane, tertiary amines, for example trimethylamine or triethylamine, are advantageously added. Up to equimolar amounts can be used based on the silane.
  • the process of the invention gives the compounds of the formula I (racemates) and Ia and Ib (enantiomers) in high yields and high purity.
  • the invention also relates to compounds of the formula VII as diastereomers, a mixture of diastereomers, pure diastereomers, or enantiomers in optically enriched or in optically pure form,
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, R 7 and X have the meanings given above, or R 1 or R 2 denotes a protective group which can be removed or R 2 and R 3 together form a protective group which can be removed and R 1, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and X or R ⁇ R 4 , R 6 , R ⁇ , R 7 and X have the meanings given above, and X represents chlorine, bromine or iodine.
  • Particularly preferred compounds of the formula VII are those of the formulas VIII (racemate), VIII or VIII (mixtures of diastereomers, pure diastereomers, or enantiomers in optically enriched or in optically pure form),
  • R 001 represents the radical Ri or a chiral auxiliary group
  • X and R4 have the meanings given above, including the preferences.
  • chiral auxiliary groups carbamide residues of ⁇ - and especially ⁇ -aminocarboxylic acid are preferred, very particularly preferably of proline.
  • Particularly preferred intermediates are also those of the formula VI If, as a racemate, as mixtures of diastereomers, pure diastereomers, or enantiomers in optically enriched or in optically pure form),
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , d ⁇ e for the compounds of the formulas I and la have the meanings given, including the preferences, R ° for dC 6 alkyl or phenyl, and R for X ⁇ / X 2 forming radicals, for example a hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms
  • the compounds of the formula I according to the invention are ligands for metal complexes selected from the group of TM8 metals, in particular from the group Ru, Rh and Ir, which are excellent catalysts or catalyst precursors for asymmetric syntheses, for example the asymmetric hydrogenation of prochiral, unsaturated, organic compounds represent. If prochiral unsaturated organic compounds are used, a very large excess of optical isomers can be induced in the synthesis of organic compounds and a high chemical conversion can be achieved in short reaction times.
  • the invention further relates to metal complexes of metals selected from the group of TM8 metals with compounds of the formulas I and Ia as ligands.
  • suitable metals are Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir, Ru and Pt.
  • Preferred metals are rhodium and iridium as well as ruthenium, platinum and palladium.
  • Particularly preferred metals are ruthenium, rhodium and iridium.
  • the metal complexes can contain further ligands and / or anions. It can also be cationic metal act complex. Such analog metal complexes and their preparation have been described many times in the literature.
  • the metal complexes can, for example, correspond to the general formulas XI and XII,
  • Ai is a compound of the formulas la or Ib
  • L represents identical or different monodentate, anionic or non-ionic ligands, or two L represents identical or different bidentate, anionic or non-ionic ligands; n is 2, 3 or 4 if L is a monodentate ligand, or n is 1 or 2 if L is a bidentate ligand; z represents 1, 2 or 3;
  • Me represents a metal selected from the group Rh and Ir; the metal having the oxidation states 0, 1, 2, 3 or 4;
  • E is the anion of an oxygen acid or complex acid; and the anionic ligands balance the charge of oxidation states 1, 2, 3 or 4 of the metal.
  • Monodentates of non-ionic ligands can, for example, be selected from the group of olefins (for example ethylene, propylene), allyls (allyl, 2-methallyl), solvating solvents (nitriles, linear or cyclic ethers, optionally N-alkylated amides and lactams, Amines, phosphines, alcohols, carboxylic acid esters, sulfonic acid esters), nitrogen monoxide and carbon monoxide.
  • olefins for example ethylene, propylene
  • allyls allyl, 2-methallyl
  • solvating solvents nitriles, linear or cyclic ethers, optionally N-alkylated amides and lactams
  • Amines, phosphines, alcohols, carboxylic acid esters, sulfonic acid esters nitrogen monoxide and carbon monoxide.
  • Monodentate anionic ligands can, for example, be selected from the group consisting of halide (F, Cl, Br, I), pseudohalide (cyanide, cyanate, isocyanate) and anions of carboxylic acids, sulfonic acids and phosphonic acids (carbonate, formate, acetate, propionate, methyl sulfonate, trifluoromethyl sulfonate , Phenyl sulfonate, tosylate).
  • halide F, Cl, Br, I
  • pseudohalide cyanide, cyanate, isocyanate
  • carboxylic acids sulfonic acids and phosphonic acids
  • Bidentate non-ionic ligands can for example be selected from the group of linear or cyclic diolefins (for example hexadiene, cyclooctadiene, norbornadiene), Dinitriles (Malo ⁇ dinitril), optionally N-alkylated carboxylic acid diamides, diamines, diphosphines, diols, acetonylacetonates, dicarboxylic acid diesters and disulfonic acid diesters.
  • Bidentate anionic ligands can be selected, for example, from the group of the anions of dicarboxylic acids, disulfonic acids and diphosphonic acids (for example oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, methylene disulfonic acid and methylene diphosphonic acid).
  • Preferred metal complexes are also those in which E is -Cl “ , -Bf, -I “ , CIO 4 -, CF 3 SO 3 “ , CH 3 SO 3 -, HSO 4 -, BF -, B (phenyl) “ , B (C e F 6 ) 4 “ , B (3,5-bistrifluoromethyl-phenyl) 4 -, PF 6 ' , SbCle “ , AsF 6 “ or SbF 6 " .
  • a 1 represents a compound of the formulas Ia or Ib
  • Mei means rhodium or iridium
  • Y represents two olefins or one diene
  • Z represents Cl, Br or I
  • Y as olefin can be C 2 -C 12 , preferably C 2 -C 6 and particularly preferably C 2 -C olefins. Examples are propene, but-1-ene and especially ethylene.
  • the diene can contain 5 to 12 and preferably 5 to 8 C atoms and can be open-chain, cyclic or polycyclic dienes.
  • the two olefin groups of the diene are preferably connected by one or two CH 2 groups.
  • Examples are 1,3-pentadiene, cyclopentadiene, 1,5-hexadiene, 1,4-cyclohexadiene, 1, 4- or 1,5-heptadiene, 1, 4- or 1,5-cycloheptadiene, 1, 4- or 1 , 5-octadiene, 1,4- or 1,5-cyclooctadiene and norbornadiene.
  • Y preferably represents two ethylene or 1,5-hexadiene, 1, 5-cyclooctadiene or norbornadiene.
  • Z preferably stands for Cl or Br.
  • Examples of egg in formula XIV are CI0 4 " , CF3SO3 “ , CH3SO3 “ , HSO4 “ , BF 4 “ , B (Phenyiy, PF 6 “ , SbCI 6 “ , AsF ⁇ “ or SbF 6 " .
  • Ruthenium complexes according to the invention can, for example, correspond to the formula XV
  • Z represents Cl, Br or I;
  • a 1 represents a compound of the formulas I or LA;
  • L represents the same or different ligands;
  • E is the anion of an oxygen acid, mineral acid or complex acid;
  • S represents a coordinatable solvent as ligand; and a 1 to 3, b 0 to 4, c 0 to 6, d 1 to 3, e 0 to 4, f 1 to 3, g 1 to 4, h 0 to 6 and k 1 to 4, the total charge of the complex being neutral.
  • the ligands L can additionally be arenes or heteroarenes (for example benzene, naphthalene, methylbenzene, xylene, cumene, 1, 3.5 -Mesitylene, pyridine, biphenyl, pyrrole, benzimidazole or cyclopentadienyl) and metal salts with Lewis acid function (for example ZnCl 2 , AICI 3 , TiCI 4 and SnCI 4 ) act.
  • the solvent ligands can be, for example, alcohols, amines, acid amides, lactams and sulfones.
  • ruthenium complexes are: [Ru (acetate) 2 (A ⁇ )], [Ru (OOCCF 3 ) 2 (A,)], [RuCI 2 (A ⁇ )], [RuBr 2 (A ⁇ )], [Rul 2 (A 1 )] l [Ru 2 CI 4 (A 1 ) 2 ] (NEthyl 3 ), [Ru ⁇ A,),] - (NEthyl 3 ) (xylene), [RuCI (benzene) (A 1 )] CI , [RuBr (benzene) (A 1 )] Br, [Rul (benzene) (A ⁇ )] l, [RuCI (p- CumoIX A JCI, [RuBr (p-cumene) (A ⁇ )] B ⁇ , [Ru p- Cumo ⁇ A,)] !, [Ru (2-methallyl) 2 (A 1 )] ] [RuCI 2 - (PhenylCN) 2 (A,)], [Ru
  • dpen and daipe ⁇ stands for a chiral ethylenediamine, for example 1,2-diphenylethylene-1,2-diamine or 1, 1-di (p-methoxyphenyl) 2-isopropylethylene-1,2-diamine.
  • the metal complexes according to the invention are prepared by methods known in the literature (see also US Pat. Nos. 5,371,256, 5,446,844, 5,583,241, and E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetry Catalysis 1 to III, Springer Verlag, Berlin, 1999, and literature cited therein).
  • the metal complexes according to the invention are homogeneous catalysts or catalyst precursors which can be activated under the reaction conditions and which can be used for asymmetric addition reactions to prochiral, unsaturated, organic compounds.
  • the metal complexes can be used, for example, for the asymmetric hydrogenation (addition of hydrogen) of prochiral compounds with carbon / carbon or carbon / heteroatom double bonds.
  • Such hydrogenations with soluble homogeneous metal complexes are for example in Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 (1996).
  • metal complexes of ruthenium, rhodium and iridium are preferably used for the hydrogenation.
  • the metal complexes according to the invention can also be used as catalysts for asymmetric hydroboration (addition of borohydrides) of prochiral organic compounds with carbon / carbon double bonds.
  • asymmetric hydroboration addition of borohydrides
  • Such hydroborizations are described, for example, by Tamio Hayashi in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetrie Catalysis I to III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pages 351 to 364.
  • Suitable borohydrides are, for example, catechol boranes.
  • the chiral boron compounds can be used in syntheses and / or can be converted in a manner known per se to other chiral organic compounds which are valuable building blocks for the production of chiral intermediates or active substances.
  • An example of such a reaction is the preparation of 3-hydroxy-tetrahydrofuran (according to DE 19,807,330).
  • the metal complexes according to the invention can also be used as catalysts for the asymmetric hydrosilylation (addition of silanes) of prochiral organic compounds with carbon / carbon or carbon heteroatom double bonds.
  • asymmetric hydrosilylation addition of silanes
  • Such hydrosilylations are described, for example, by G. Pioda and A. Togni in Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093 or by S. Uemura, et al. in Chem. Commun. 1996, 847.
  • Suitable silanes are, for example, trichlorosilane or diphenylsilane.
  • the chiral silyl compounds can be used in syntheses and / or can be converted in a manner known per se to other chiral organic compounds which are valuable building blocks for the production of chiral intermediates or active substances. Examples of such reactions are hydrolysis to alcohols.
  • the metal complexes according to the invention can also be used as catalysts for asymmetric allylic substitution reactions (addition of C nucleophiles to allyl compounds).
  • asymmetric allylic substitution reactions additional of C nucleophiles to allyl compounds.
  • Suitable precursors for allyl compounds are, for example, 1,3-diphenyl-3-acetoxy-1-prope ⁇ or 3-acetoxy-1-cyclohexene.
  • Metal complexes of palladium are preferably used for this reaction.
  • the chiral allyl compounds can be used in syntheses for the production of chiral intermediates or active substances.
  • the metal complexes according to the invention can also be used as catalysts for asymmetric amination (addition of amines to allyl compounds) or etherification (addition of alcohols or phenols to allyl compounds).
  • asymmetric amination addition of amines to allyl compounds
  • etherification addition of alcohols or phenols to allyl compounds
  • suitable amines are primary and secondary amines.
  • suitable alcohols are phenols and aliphatic alcohols.
  • Metal complexes of palladium are preferably used for the amination or etherification of the allyl compounds.
  • the chiral amines and ethers can be used in syntheses for the production of chiral intermediates or active substances.
  • the metal complexes according to the invention can also be used as catalysts for asymmetric isomerization, see M. Beller et al. in Transition Metals for Organic Synthesis, Volume 1, Wiley-VCH, Weinheim 1998, pages 147-156.
  • Another object of the invention is the use of the metal complexes according to the invention as homogeneous catalysts for the production of chiral organic compounds by asymmetric addition of hydrogen, borohydrides or silanes to a carbon or carbon heteroatom multiple bond in prochiral organic compounds, or the asymmetric addition of C-nucleophiles or Amines on allyl compounds.
  • Another aspect of the invention is a process for the preparation of chiral organic compounds by asymmetric addition of hydrogen, borohydrides or silanes to a carbon or carbon heteroatom multiple bond in prochiral organic compounds, or the asymmetric addition of C-nucleophiles, alcohols or amines to allyl compounds in The presence of a catalyst which is characterized in that the addition is carried out in the presence of catalytic amounts of at least one metal complex according to the invention.
  • the prochiral unsaturated compounds can be alkenes, cycloalkenes, heterocycloalkenes, and also open-chain or cyclic ketones, ketimines and kethydrazones. For example, you can use Formula XV
  • R 15 R ⁇ eC D (XVI), wherein R «and R-ie are selected such that the compound is prochiral, and independently of one another an open-chain or cyclic hydrocarbon radical or heterocarbon radical with heteroatoms, selected from the group O, S and N represent which contain 1 to 30 and preferably 1 to 20 C atoms; D represents O or a radical of the formulas CR17R18 or NR19; R 17 and R 18 independently of one another have the same meaning as R 15 and R 6 , R 19 is hydrogen, C 2 -C 2 -alkyl, C.
  • R 15 and R-ie together with the carbon atom to which they are attached form a hydrocarbon ring or heterohydrocarbon ring with 3 to 12 ring members;
  • the heteroatoms in the heterocyclic rings are selected from the group O, S and N; and
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are unsubstituted or with C 1 -C 6 -alkyl, CrC ⁇ -alkoxy, cyclohexyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 12 aralkyl, C ⁇ - C 4 alkyl-C 6 -C ⁇ 0 aryl, d-Ce-Cio-C
  • R 15 and R « can be, for example, -C 20 alkyl and preferably CC 12 alkyl, CC 20 heteroalkyl and preferably dC 12 heteroalkyl with heteroatoms selected from the group 0, S and N, C 3 - d 2 -cycloalkyl and preferably C 4 -C a -cycloalkyl, C-bonded C 3 - Cn-heterocycloalkyl and preferably C 4 -C 8 heterocycloalkyl with heteroatoms selected from the group O, S and N, C 3 -C ⁇ 2 - Cycloalkyl -CC- ⁇ - alkyl and preferably C 4 -C 8 -cycloalkyl-d- C ⁇ -alkyl, C 3 -C ⁇ -heterocycloalkyl -CC-C 6 -alkyl and preferably C 4 -C 8 -heterocycloalkyl-C ⁇ -C 6 -AI-
  • R 15 and R-i ⁇ , R 15 and R 1 , or R 15 and R i9 together with the group to which they are attached form a hydrocarbon ring or heterocarbon ring the ring preferably contains 4 to 8 ring members.
  • the heterocarbon ring may contain, for example, 1 to 3, and preferably one or two heteroatoms.
  • R 19 preferably are hydrogen, C 6 -alkyl, C 6 alkoxy, C 4 -C 8 cycloalkyl, C 8 -C -Cyc- loalkyl-C r C alkyl, C 0 -C ⁇ heterocycloalkyl, C -C 10 heterocycloalkyl -CC 4 alkyl, C 6 -C 0 aryl, Cs-Cg heteroaryl, C 7 -C 12 aralkyl and C 5 -Ci 3 heteroaralkyl.
  • unsaturated organic compounds are acetophenone, 4-methoxy-acetophenone, 4-trifluoromethylacetophenone, 4-nitroacetophenone, 2-chloroacetophenone, corresponding, if appropriate, N-substituted acetophenone benzylimines, unsubstituted or substituted benzocyclohexanone, imine and imineclohexophenone or benzoeyophenone the group of unsubstituted or substituted tetrahydroquinoline, tetrahyropyridine and dihydropyrrole, and unsaturated carboxylic acids, esters, amides and salts such as, for example, ⁇ - and optionally ⁇ -substituted acrylic acids or crotonic acids.
  • Preferred carboxylic acids are those of the formula
  • R 23 -CH C (R 24 ) -C (0) OH
  • R 23 d-C ⁇ -alkyl, unsubstituted or substituted by 1 to 4 d-C ⁇ -alkyl, Ci-Ce-alkoxy, CrC 6 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy-substituted C 3 -C 8 -Cycloalkyl, or unsubstituted or with 1 to 4 Ci-Ce-alkyl, dC 6 -alkoxy, -C-C 6 -alkoxy-dd-alkoxy sub- stitutechnischs C6 0 aryl, and preferably phenyl, and R 24 is linear or branched Ci C ⁇ alkyl (for example isopropyl), unsubstituted or substituted as defined above, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or protected amino (for example acetylamino) means.
  • suitable substrates for the hydrogenation are, for example, prochiral allyl alcohols and ⁇ -enamides.
  • Particularly suitable substrates for the hydrogenation with ruthenium complexes are, for example, prochiral ⁇ - and ⁇ -ketocarboxylic acid salts, esters and amides, 1,3-diketones and prochiral ketones, ⁇ - and ⁇ -alkoxy- and ⁇ - and ß-hydroxyketones, ⁇ - and ß-haloketones, and ⁇ - and ß-aminoketones.
  • the process according to the invention can be carried out at low or elevated temperatures, for example temperatures from -20 to 150 ° C., preferably from -10 to 100 ° C., and particularly preferably from 10 to 80 ° C.
  • the optical yields are generally better at lower temperatures than at higher temperatures.
  • the method according to the invention can be carried out under normal pressure or overpressure.
  • the pressure can be, for example, from 10 6 to 2 x 10 7 Pa (Pascal). Hydrogenations are preferably carried out under excess pressure.
  • Catalysts are preferably used in amounts of 0.00001 to 10 mol%, particularly preferably 0.0001 to 10 mol%, and particularly preferably 0.001 to 5 mol%, based on the compound to be hydrogenated.
  • the preparation of the catalysts as well as hydrogenations and addition can be carried out without or in the presence of an inert solvent, it being possible to use a solvent or mixtures of solvents. Suitable solvents have been mentioned previously.
  • the reactions can be carried out in the presence of cocatalysts, for example quaternary ammonium halides (tetrabutylammonium iodide) and / or in the presence of protonic acids, for example mineral acids (see for example US-A-5,371,256, US-A-5,446,844 and US-A -5,583,241 and EP-A-0691 949).
  • cocatalysts for example quaternary ammonium halides (tetrabutylammonium iodide) and / or in the presence of protonic acids, for example mineral acids (see for example US-A-5,371,256, US-A-5,446,844 and US-A -5,583,241 and EP-A-0691 949).
  • cocatalysts are particularly suitable for hydrogenations.
  • the metal complexes used as catalysts can be added as separately prepared isolated compounds, or can also be formed in situ before the reaction and then mixed with the substrate to
  • ligands in the reaction may be advantageous to additionally add ligands in the reaction using isolated metal complexes, or to use an excess of the ligands in the in situ preparation.
  • the excess can be, for example, 1 to 10 and preferably 1 to 5 mol, based on the metal compound used for the preparation.
  • Salts of the diphosphine ligands, for example halides or tetrafluoroborates, can also be used for the in situ preparation of the catalysts.
  • the process according to the invention is generally carried out by initially introducing the catalyst and then adding the substrate, optionally reaction auxiliaries and the compound to be added, and then starting the reaction.
  • Gaseous compounds to be added such as hydrogen or ammonia, are preferably pressed on.
  • the process can be carried out continuously or batchwise in various reactor types.
  • the chiral organic compounds which can be produced according to the invention are active substances or intermediates for the production of such substances, in particular in the field of the production of pharmaceuticals and agrochemicals.
  • o o-Dialkyl-arylketamine derivatives, especially those with alkyl and / or alkoxyalkyl groups, as fungicides, especially as herbicides.
  • the derivatives can be amine salts, acid amides, e.g. deal with chloroacetic acid, tertiary amines and ammonium salts (see e.g. EP-A-0 077755 and EP-A-0 115470).
  • reaction mixture diluted with water is extracted twice with CH 2 CI 2 and washed with 2x water.
  • the organic phase is dried with MgS0 4 , and evaporated to dryness.
  • 56 g of crude product are separated on 500 g of silica gel (40-63 ⁇ m) with CH 2 CI 2 / petroleum ether (4: 1).
  • the substance is then taken up in 60 g of silica gel (CH 2 CI 2 ).
  • the combined pure fractions (22.5 g) are digested with cold methanol, suction filtered and dried for 3 days at 50 ° C. under a high vacuum. 20.9 g of pure white crystals of compound (7) are obtained (55% of theory).
  • the reaction mixture is slowly warmed to room temperature in the cooling bath with stirring, the resulting suspension is mixed with methylene chloride and filtered, the solution is extracted with a saturated aqueous NaHC0 3 solution and methylene chloride, the organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. While stirring, ethyl acetate is added until the product precipitates, which is filtered off, washed with methanol / ethyl acetate (5: 1) and under high vacuum The product (8) is obtained as a white powder.
  • Z is benzyloxycarbonyl 37.44 g of compound 15 and 36.1 ml of Hünig base are stirred in 300 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are dried over sodium sulfate, stirred with activated carbon and a little silica gel, suction filtered and concentrated on a rotary evaporator. 78 g 16 are obtained as a light brown foam.
  • Rf 0.33 (CH 2 CI 2 / acetone 9: 1).
  • Diastereomers (17) and (18) 130 ml HBr / glacial acetic acid 33% are added to a solution of 76.8 g of compound 16 in 250 ml of glacial acetic acid.
  • the mixture stops foaming 15 minutes
  • it is concentrated on a rotary evaporator then coevaporated with toluene and finally stirred with acetonitrile at 80 ° C. for 20 minutes.
  • the solidified mass is well crushed and sucked off.
  • the amine is released by extraction with aqueous Na 2 CO 3 solution against CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1.
  • Column chromatography on 1.1 kg of silica gel 40-63 ⁇ m (eluent CH2CI2 / methanol / NEt3 100: 10: 3) gives the two pure diastereomers 17 and 18 practically quantitatively.
  • this crude product can be further purified by digesting in 100 ml of methylene chloride / 50 ml of ethyl acetate, distilling off the methylene chloride at 600 mbar in a rotary evaporator, filtering off and washing with ethyl acetate of the precipitated solid product.
  • the mixture is allowed to warm to RT and then the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, extracted twice between water and dichloromethane, the organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator.
  • the crude product is chromatographed under exclusion of light with 250 g of 40-63 ⁇ m silica gel (covered with 30 g of Alox IV), eluent: Toluo 1 / MTB 98: 2 with 1% NEt3 and a little BHT.
  • the pure fractions are evaporated on a rotary evaporator.
  • racemate Any residues of racemate can be crystallized away by dissolving them in 20 ml of ethyl acetate / diethyl ether and seeding with racemate, since the optically pure product is much more soluble in this solvent mixture than the racemate.
  • the product is digested with hot isopropanol. After cooling, it is crushed. The powder thus obtained is filtered off and dried at 70 ° C. under a high vacuum.
  • the product 30 is obtained as a yellowish powder which is stable in air.
  • Example B2 The procedure is as in Example B2 using di-3,5-xylylchlorophosphi ⁇ instead of diphenylchlorophosphine.
  • Diphosphine 31 is obtained as a yellowish powder with a melting point of 143-150 ° C.
  • Example C1 Preparation of a ruthenium complex
  • 0.253 g (2.53 mmol) of acetylacetone, 5 ml of degassed ethanol and 60 ⁇ l of 1N HCl are introduced successively into a Schlenk vessel under argon.
  • This solution and the catalyst solution according to Example C2 are then transferred successively by means of a steel capillary into a 50 ml steel autoclave under argon.
  • the ratio s / c (substrate / catalyst) is 200.
  • the autoclave is closed and a pressure of 50 bar is set with 4 rinsing cycles (pressing on 20 bar hydrogen).
  • the autoclave is now heated to 80 ° C, and after 30 minutes the reactor pressure is set to 80 bar.
  • the autoclave is stirred for 16 hours.
  • the procedure is analogous to example D2. Instead of the ligand (29), 10.3 mg (0.0133 mmol) of the diphosphine (31) according to Example B3 are used.
  • the substrate solution consists of 0.502 mg (2.53 mmol) ethyl cyclohexyl-3-ketopropionate, 60 ml 1N HCl and 5 ml ethanol.
  • the conversion is complete (determined by means of GC and 1 H-NMR). After removing the solvent on a rotary evaporator, quantitative (S) -ethyl-3-hydroxy-3-cyclohexylpropionate with an enantiomeric purity of 96.4% ee is obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1,1'-Diphenyl-2,2'-diphosphine mit wenigstens einem Aminsubstituenten in Parastellung zur Phosphingruppe mit den Formeln sind Liganden für Metallkomplexe, die als Katalysatoren für asymmetrische Anlagerungsreaktionen von prochiralen organischen Verbindungen dienen, und deren katalytischen Eigenschaften durch die Substitution der Amingruppe spezifisch auf Substrate eingestellt werden können.

Description

Amin-substituierte Diphenyldiphosphine
Die vorliegende Erfindung betrifft Diphenyldiphosphine mit wenigstens einem Aminsubstituenten in Parastellung zur Phosphingruppe, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte, Metall komplexe mit diesen Diphosphinen als Katalysatoren für eπantioselektive Synthesen, und die Verwendung der Metallkomplexe für enantioselektive Synthesen.
Chirale Biaryl-1 ,1'-diphosphine sind eine wichtige Klasse von Liganden für Metallkomplexe als Katalysatoren für enantioselektive Synthesen. Besonders bewährt haben sich Ruthenium- und Rhodiumkomplexe für die enantioselektiven Hydrierung und Rhodiumkomplexe für enantioselektive Isomerisierungen. Einige Beispiele für bekannte chirale Biaryl-1 ,1'-diphos- phine als Liganden in Metallkomplexen sind BINAP (siehe S. Akutagawa, Applied Catal. A: General 128 (1995) 171) gemäss Formel (A), BisbenzodioxanPhos (C.-C. Pai, Y.-M. Li, Z.- Y. Zhou, A.S.C. Chan, Tetrahedron Lett., 43 (2002) 2789) gemäss Formel (B), und Diphos- phine der Formel (C), beschrieben in EP-A-0 850945:
Figure imgf000002_0001
Genannt seien weiterhin die nachfolgenden Beispiele für funktionalisierte Biaryldiphosphin- Liganden der Formeln (D), (E) und (F); siehe D. J. Bayston, J. L. Fräser, M. R. Ashton, A. D. Baxter, E. C. Polywka, E. Moses, J. Org. Che ., 63 (1998) 3137 zu Formel (D); EP-A-1 002 801 zu Formel (E); R. ter Halle, B. Colasson, E. Schulz, M. Spagnol, M. Lemaire, Tetrahedron Lett., 41 (2000) 643 zu Formel (F):
Figure imgf000002_0002
Liganden dieser Art können mit Hilfe der funktioneilen Gruppen -COOH, -OH oder -NH2 leicht an einen Träger kovalent gebunden oder an einem Träger absorbiert werden, was die Abtrennbarkeit erleichtert und eine Wiederverwendung ermöglicht. Ein Nachteil der bisher in der Literatur beschriebenen Liganden ist aber, dass sie nur über die Wahl der am Phosphor gebundenen Reste in Bezug auf ihre katalytischen Eigenschaften zu beeinflussen sind.
Obwohl somit schon ein relativ breites Spektrum an Liganden des Typs der Biaryldiphosphi- ne bekannt sind, besteht immer noch ein Bedürfnis für Verbesserungen im Bezug auf Synthese, katalytische Eigenschaften (Aktivität, Produktivität, Enantioselektivität), Möglichkeit zur Feinabstimmung bestimmter Basisstrukturen durch Variation der Reste an der Basisstruktur („tuning") oder Handhabbarkeit („handling"). Da es beim heutigen Wissensstand ohne Experiment nicht voraussagbar ist, welcher Ligand für ein vorgegebenes Substrat die besten Resultate liefern wird, ist es für die Praxis interessant, eine möglichst breite Palette verschiedener Ligandeπ zur Verfügung zu haben, um experimentell optimale Liganden für ein bestimmtes Substrat zu ermitteln.
Chirale Biphenyldiphosphine mit direkt an die Benzolringe gebundenen Amingruppen sind bislang nur wenige bekannt geworden, da sie synthetisch schwer zugänglich sind. Ausser- dem werden anilinische Verbindungen als instabil angesehen, da sie oxidativ zersetzbar sind, was sowohl bei Zwischenprodukten zur Synthese als auch beim amino-substituierten Biphenyldiphosphin als störend angesehen wird. Ihre katalytischen Eigenschaften sind auch noch nicht untersucht worden. Die einzige bekannte Verbindung, welche bisher hergestellt wurde, (R. Schmid, M. Cereghetti, B. Heiser, P. Schönholzer, H . Hansen, Helv. Chim. Ac- ta, 71 (1988) 897) ist folgender Ligand der Formel (G)
Figure imgf000003_0001
Mit der in den MetaStellungen gebundenen Dimethylamingruppe können jedoch die elektronischen Eigenschaften der sich im katalytischen Zentrum der Metallkomplexe befindenden Phosphingruppen nur geringfügig beeinflusst werden. Es ist äusserst wünschenswert, mit Amingruppen substituierte Biphenyldiphosphine als Liganden zur Verfügung zu haben, bei denen die elektronischen Eigenschaften an den Phosphoratomen und damit die katalytischen Eigenschaften der Metallkomplexe, zum Beispiel durch Substitution der N-Atome oder durch Salzbildung, gezielt beeinflusst werden können
Es ist aus obigen Gründen aber nicht vorhersehbar, ob Diphenyldiphosphine mit einer Aminogruppe in Parastellung zum Phosphin herstellbar und als Liganden in Metallkomplexen ausreichend stabil sind, um in katalytischen Reaktionen verwendet werden zu können
Es wurde nun überraschend gefunden, dass Biaryl-Diphosphm Liganden mit wenigstens einer Aminogruppe in Parastellung zur Phosphingruppe herstellbar und ausreichend stabil sind, um in der Katalyse verwendet werden zu können Ausserdem wurde gefunden, dass mit Hilfe der Aminogruppe die elektronischen Eigenschaften der Liganden, z B durch Salzbildung oder durch Variation der Substituenten am Stickstoffatom, einfach verändert und für bestimmte Substrate optimiert werden können
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formeln la und Ib,
Figure imgf000004_0001
worin i und X2 unabhängig voneinander Sekuπdarphosphino darstellen,
Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl-Cι-C4-Alkyl, C6-Cι0-Aryl oder C7-CιrAralkyl bedeuten, oder
R1 und R2 zusammen C -C8-A!kylen, 3-Oxa-pentyl-1 ,5-en, -(CH2)2-NH-(CH2)2- oder -(CH2)2-
N(CrC4Alkyl)-(CH2)2- sind,
R3 Wasserstoff, C C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C C4-Alkyl, Ce-Cι0-Ary] oder
Cy-Cn-Aralkyl bedeuten, oder
R1 die zuvor angegebene Bedeutung hat und R2 und R3 zusammen für C2-C8-Alkylιden, C -
C8-Cycloalkylιden, CrC -Alkylen, C2-C8-Alk-1 ,2-enyl, -C(O)- oder eine Gruppe der Formel //
"ιι— stehen, oder
RιR2N und R30 zusammen die Gruppe der Formel
CH-0 es NN
bedeuten, oder
Ri, R3, oder R-i und R3 zusammen für eine Schutzgruppe stehen und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen hat,
R und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-d-Alkyl, C C4-Alkoxy, F, Cl oder Trifluormethyl stehen,
R5 Wasserstoff, R4 oder die Gruppe R30- bedeutet, wobei Gruppen R30- in den beiden Ringen gleich oder verschieden sein können,
R6 Wasserstoff, R7 oder die Gruppe RιR2N- bedeutet, wobei Gruppen R,R2N- in den beiden Ringen gleich oder verschieden sein können,
R5 und R6 zusammen für Trimethylen, Tetramethylen, oder-CH=CH-CH=CH- stehen, und
Rn d-Cs-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4-Alkyl, Cβ-Cι0-Aryl oder C -d Aral- kyl bedeutet, wobei R1( R2, R3, R4 und R7 unsubstituiert sind oder mit d-d-Alkyl, C C4-Alkoxy, OH, F, Cl, Br, Trifluormethyl, C C4-Hydroxyalkyl, -COOH, -S03H, -C(0)0-C C4-Alkyl, -S03-Cι-C4-Al- kyl, -C(0)-NH2, -CONHd-C4-Alkyl, -C0N(d-C4-Alkyl)2l -S03-NH2, -S02-NHd-C4-Alkyl, -S03-N(Cι-C4-Alkyl)2, -02C-R8, -03S-R8, -NH-(0)C-R8, -NH-03S-R8, -NH2, -NHR9 oder -NR9R10 substituiert sind, worin R8 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-CycIoalkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl-C1-C4-Alkyl, Cθ-Cιo-Aryl oder C7-Cl Aralkyl bedeutet, und R9 und R10 unabhängig voneinander d-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl oder Rg und R10 zusammen Tetramethylen, Penta- methylen, 3-Oxa-1,5-pentan oder -(CH2)2-N(d-C4-A]kyl)-(CH2)2- darstellen.
Eine Gruppe bevorzugter Substituenten ist CrC4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, F, Trifluormethyl, Hy- droxymethyl, Hydroxyethyl, -COOH, -S03H, -C(0)0-Methyl oder -ethyl, -S03-Methyl oder -ethyl, -C(0)-NH2, -CONHC C4-Alkyl, -CON(CrC4-Alkyl)2, -S03-NH2l -S02-NHC C4-Alkyl, -S03-N(CrC -Alkyl)2, -02C-R8, -03S-R8, -NH-(0)C-R8, -NH-03S-Ra, oder -NR9R10l worin R8 C C -Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkyl-CrC4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Phenylethyl bedeutet, und R9 und R™ unabhängig voneinander Cι-C -Alkyl, Phenyl oder Benzyl darstellen. Bei Alkyl kann es sich zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl und n-, i- odert-Butyl handeln.
Die Reste R-i, R2, R3, R», R5, Rβ und R7 können chirale C-Atome enthalten, was sich als besonders vorteilhaft bei der Trennung der optischen Isomeren erweisen kann, da Diastereo- mere oft chromatographisch besser trennbar sind.
Die einzelnen Phosphingruppen X1 und X2 können monovalente Kohlenwasserstoffreste enthalten, oder die beiden Kohlenwasserstoffreste können zusammen mit dem P-Atom einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden. Bevorzugt enthalten die einzelnen Phosphingruppen X und X2 zwei gleiche Kohlenwasserstoffreste, wobei X1 und X2 voneinander verschieden sein können. Bevorzugt stellen X1 und X2 identische monovalente Sekundärphosphingruppen dar. Die Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder substituiert sein und sie können 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 12 C-Atome enthalten. Unter den Verbindungen der Formeln I und la sind solche besonders bevorzugt, worin die einzelnen Phosphingruppen zwei gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes d-C12-Alkyl; unsubstituiertes oder mit d-C6-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes C3-Cι2-Cycloalkyl oder C5-Cι2-Cycloalkyl-CH2-; Phenyl oder Benzyl; oder mit Halogen (zum Beispiel F, Cl und Br), d-C6-Alkyl, C C6-Halo- genaikyl (zum Beispiel Trifluormethyl), CrC6-Alkoxy, C C6-Halogenalkoxy (zum Beispiel Tri- fluor ethoxy), (C6H6)3Si, (C C12-Alkyl)3Si, Sekundäramino oder C02-Cι-C6-Alkyl (zum Beispiel -CO2CH3) substituiertes Phenyl oder Benzyl enthalten.
Beispiele für sekundäre Phosphingruppen, in denen die beiden Kohlenwasserstoffreste mit dem P-Atom einen 3- bis 8-giiedrigen Ring bilden, sind insbesondere solche der Formel
Figure imgf000006_0001
Bei diesen Phosphingruppen handelt es sich um Phospholane, in denen die beiden Reste in den Phosphingruppen X1 und X2 je zusammen zum Beispiel unsubstiuierf.es oder mit Halogen, d-Cβ-Alkyl oder d-C6-Alkoxy substituiertes Tetramethylen bedeuten (oder auch Tri- methylen oder Pentamethylen). Die Substituenten sind bevorzugt in den beiden Orthostel- lungen zum P-Atom gebunden, wobei es sich bei den an die C-Atome gebundenen Substitu- enten um Wasserstoff, d-C -Alkyl, Phenyl, Benzyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyloxy oder Benzylo- xy handeln kann. Ferner können zwei benachbarte dSubstituenten Cι-C4-Alkylidendioxyl bedeuten.
Bei den Phosphingruppen kann es sich auch um solche der Formeln
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
oder
handeln, worin o und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10 sind, und die Summe von o+p 4 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 ist, und die Phenylringe unsubstituiert oder mit d-C -Alkyl und d-C -Alkoxy substituiert sind. Beispiele sind [3.3.1]- und [4.2.1]-Phobyl der Formeln
Figure imgf000007_0003
Beispiele für P-Substituenten als Alkyl, das bevorzugt 1 bis 6 C-Atome enthält, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, π-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, und die Isomeren von Pentyl und Hexyl. Beispiele für P-Substituenten als gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Cycloalkyl sind Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Methyl- und Ethylcyclohexyl, und Dimethylcyclohexyl. Beispiele für P- Substituenten als mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy und substituiertes Phenyl und Benzyl sind Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Bistrifluormethylphenyl, Tris-trifluor- methylphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Bis-trifluormethoxyphenyl, Di ethylaminophenyl, 3,5- di-t-butyl-phen-1-yl, 3,5-di-t-butyl-4-methoxy-phen-1-yl, 3,5-di-t-butyl-4-dimethylamino-phen- 1-yI, 3,5-di-i-propyl-phen-1-yl, 3,5-di-i-propyl-4-methoxy-phen-1-yl, 3,5-di-i-propyl-4-dimethyl- amino-phen-1-yl, 3,5-di-methyl-4-methoxy-phen-1-yl, 3,5-di-methyl-4-dimethylamino-phen-1- yl, und 3,4,5-Trimethoxy-phen-1-yl.
Bevorzugte Phosphingruppen sind solche, die gleiche Reste ausgewählt aus der Gruppe d- Ce-Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 d-C4-Alkyl oder Ci-d-Alkoxy substituiertes Cyc- lopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl; und besonders Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Cι-C4-Alkyl, d-C -Alkoxy, (d-C4-Alkyl)2N-, F, Cl, d-C -Fluoralkyl oder Cι-C - Fluoralkoxy, enthalten.
In den Verbindungen der Formeln la und Ib stellen Xi bevorzugt die Gruppe -P(R)2 und X2 bevorzugt die Gruppe -P(R')2 dar, worin die R und R' unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellen, der unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, d-C6-Halogenalkyl, C,-C6-Alkoxy, d-C6-Halogenalkoxy, -C02-C Ce-Alkyl, (CrC4-Alkyl)2N-, (C6H6)3Si oder (C Cι2-Alkyl)3Si; oder worin die R und die R' je zusammen unsubstiuiert.es oder mit Cι-C4-Alkyl und/oder Cι-C -Alkoxy substituiertes Tetramethylen oder Pentamethylen bedeuten.
Bevorzugt sind die R und die R' gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe verzweigtes C3- C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei Cι-C4-Alkyl oder C C -Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei d-d-Alkyl oder Cι-C4- Alkoxy substituiertes Benzyl, und insbesondere unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC - Alkyl, d-C4-Alkoxy, -NH2, (C C4-Alkyl)NH-, (d-C4-Alkyl)2N-, OH, F, Cl, C,-C4-Fluoralkyl oder d-C -Fluoralkoxy substituiertes Phenyl.
Besonders bevorzugt bedeuten R und R' gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe α-ver- zweigtes C3-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei d-d-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy substituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl oder unsubstituiertes oder mit ein bis drei d-d-Alkyl, d- C4-Alkoxy oder d-d-Fluoralkyl substituiertes Phenyl.
R2 bedeutet bevorzugt unabhängig voneinander einen Substituenten am N-Atom, zum Beispiel C C4-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, C5-C6-CycIoalkyl-Cι-C2-Alkyl, Phenyl oder Benzyl. Rt und R2 zusammen sind bevorzugt d-Cβ-Alkylen, 3-Oxapentyl-1,5-en oder -(CH2)2- N(Methyl)-(CH2)2-. Ri stellt bevorzugt ein Wasserstoffatom dar oder hat die bevorzugte Bedeutung von R2, wobei R-i und R2 gleich oder verschieden sein können. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Tetramethylen, Pentamethylen, Phenyl und Benzyl.
R3 bedeutet bevorzugt einen Substituenten am O-Atom, zum Beispiel d-C4-Alkyl, C5-C6- Cycloalkyl, C6-Cβ-Cycloalkyl-d-C2-Alkyl, Phenyl oder Benzyl. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohexylmethyl.
Ri ist bevorzugt ein Substituent am N-Atom und R2 und R3 bedeuten bevorzugt zusammen C2-C -Alkyliden, C3-C6-Cycloalkyliden, Cι-C2-Alkylen, C2-C -Alk-1,2-enyl, -C(O)- oder eine Gruppe der Formel
worin Rn bevorzugt Cι-C4-Alkyl, C5-Cβ-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkyl-methyl, Phenyl oder Benzyl darstellt.
Einige Beispiele für R2 und R3 zusammen sind Ethyliden, Propyliden, Butyliden, Cyclohexy- liden, Benzyliden, Methylen, 1,2-Ethylen, 1,2-Propylen, 1 ,2-Ethenylen, 1 ,2-Propenylen und 1 ,2-Butenylen.
Einige Beispiele für R-π sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl und Benzyl.
Geeignete Schutzgruppen R und R3 sind zum Beispiel Reste, die eine Etherbindung, Esterbindung, Amidbindung, Carbonatbindung, Carbamatbindung oder Urethanbindung bilden, die leicht wieder hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden können. Geeignete Schutzgruppen können Reste der Formel
Figure imgf000009_0001
entsprechen, worin R14 ein aliphatischer, cycloaliphatischer, aromatischer oder araliphatisch- er Rest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, X für -O-, -NH- oder -N(Cι-C -Alkyl) steht, X5 -C(O)- oder -S02- darstellt, und x und y 0 sind, oder x für 0 oder 1 und y für 1 stehen. Wenn R und R3 eine Schutzgruppe bilden, so kann es sich zum Beispiel um -G(O)- handeln. Weitere Beispiele für Schutzgruppen stnd Acetat, Trichloractetat, Triflat, Methylsulfonat, Tosylat, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Trimethylsilyl, Methoxycarbonyl, und Methylaminocarbonyl.
R, und R7 sind bevorzugt Wasserstoff. Wenn R und R7 einen Substituenten bedeuten, dann handelt es bevorzugt um Cι-C2-Alkyl, Cι-C2-Alkoxy, F, Cl oder Trifluormethyl.
Im Rahmen der Erfindung sind solche Verbindungen bevorzugt, die symmetrisch sind und in den Formeln la und Ib X und X2 identisch sind, sowie R5 der Gruppe R30- und R6 der Gruppe RιR2N- entspricht.
In einer bevorzugten Ausführungsform entsprechen die erfindungsgemässen Diphenyldiphosphine der Formel Ic,
Figure imgf000010_0001
worin Ri Wasserstoff und R2 und R3 unabhängig voneinander d-C4-Alkyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl darstellen, oder i, 2 und R3 unabhängig voneinander d-d-Alkyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl darstellen, R5 Wasserstoff oder eine Gruppe OR3, R6 Wasserstoff oder eine Gruppe NRιR2, oder R5 und R6 zusammen -CH=CH-CH=CH- sind, und X1 und X2 Sekundärphosphino bedeuten. Für X-i und X2 gelten die vorangehenden Ausführungsformen und Bevorzugungen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform entsprechen die erfindungsgemässen Diphenyldiphosphine der Formel Id,
Figure imgf000010_0002
worin worin Ri Wasserstoff und R2 und R3 unabhängig voneinander Cι-C4-Alkyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl darstellen, oder Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander C C - Alkyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl darstellen, R5 und R6 für Wasserstoff stehen oder Rs und R6 zusammen die Gruppe -NRι-R12-0- bedeuten, Xi und X2 Sekundärphosphino bedeuten, und R12 1,2-Ethylen, 1 ,2-Ethenylen, -C(O)- oder eine Gruppe der Formel
4'
darstellt, worin Rn verzweigtes C3-C8-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet. Für X, und X2 gelten die vorangehenden Ausführungsformen und Bevorzugungen.
Einige bevorzugte spezifische erfindungsgemasse Verbindungen entsprechen den Formeln le, If, Ig, Ih und li,
Figure imgf000011_0001
worin R0ι Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, R» für Phenyl oder t-Butyl steht, und X! und X2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, ein- schliesslich der Bevorzugungen. Bevorzugte Gruppen Xi und X2 sind Diphenylphosphino, Ditoluyiphosphino, Dixylylphosphino, Di(methoxyphenyl)phosphino, Di(trifluormethylphenyl)- phosphino, Dicyclohexylphosphino, Difurylphosphino, Di(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)- phosphino, Di[(3,5-bistrifluormethyl)phenyl]phosphino, und Di-t-butylphosphino. Die Verbindungen den Formel I können nach an sich bekannten (Segphos Synthese) und in der eingangs erwähnten Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Weitere Einzelheiten zum Herstellungsverfahren können entnommen werden: [1] R. Schmid, E.A. Broger, M. Cereghetti, Y. Crameri, J. Foricher, M. Lalonde, R. K. Müller, M. Scalone, G. Schoettel and U. Zutter, Pure & Appl. Chem., 68 (1996) 131 - 388. [2] EP 0926 152 A1
[3] H. Geissler in Transition Metals for Organic Synthesis (Eds.: M. Beller.C. Bolm), Wiley- VCH, Weinheim, 1998,158 - 183, sowie in den Publikationen erwähnte Literatur.
In einer ersten Methode kann man zum Beispiel von Verbindungen der Formel II
Figure imgf000012_0001
ausgehen, worin R-,, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, und diese zunächst mit einem Grignardmetall wie zum Beispiel Magnesium oder Lithiumalkyl und danach mit einem Phosphinoxid der Formel RRP(0)-Hal oder einem Phosphathalogenid der Formel (R°0)2P(0)-Hal umsetzen, wobei Hai für Cl, Br oder I steht, R° zum Beispiel d-C6-Alkyl (Methyl, Ethyl) oder Phenyl darstellt, und R die zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Verbindungen der Formel II können mit Pd-katalysierten Methoden auch direkt mit (R°0)2P(0)-Hal umgesetzt werden. Zwei Äquivalente der erhaltenen Verbindung der Formel III zur Herstellung symmetrischer Verbindungen,
Figure imgf000012_0002
worin X' für RRP(O)- oder (R°0)2P(0)- steht, oder ein Äquivalent einer Verbindung der Formel III und ein Äquivalent einer Verbindung der Formel IV, die gemäss dem ersten Verfahrensschritt hergestellt werden kann und worin R5, R6 sowie X' die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, X' in Formel IV vom X' in Formel III verschieden sein kann,
Figure imgf000012_0003
zunächst in Orthostellung zur Gruppe X' metalliert, zum Beispiel mit Lithiumamiden, und dann in Gegenwart einer Metallsalzes wie zum Beispiel CuCI2 oder FeCI3 zu Verbindungen der Formel V
Figure imgf000013_0001
umsetzt. Mit dieser Synthese sind auch Verbindungen der Formeln la und Ib erhältlich, in denen die Gruppen Xi und X2 verschieden sind (R ist verschieden von R' in den Gruppen - PR2 und PR'2).
Die Umsetzungen werden zweckmässig in geeigneten inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wie zum Beispiel Ethern, Nitrilen, Carbonsäureamiden, oder aliphatischen, cycloaliphati- schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen. Geeignete Metallsalze sind zum Beispiel Halogenide von Eisen, Cobalt und Nickel, besonders Eisen(lll)chlorid und Eisen(lll)bromid. Geeignete Basen sind zum Beispiel offenkettige oder cyclische, tertiäre Amine.
Für die Herstellung von symmetrischen wie für unsymmetrische Verbindungen können auch katalytische Kupplungsmethoden verwendet werden, wie sie in [3] beschrieben sind. Hierzu werden die Verbindungen der Formeln III und IV metalliert oder halogeniert und anschlies- send mit katalytischen Methoden gekuppelt, wobei R5 bevorzugt Wasserstoff ist:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Die Verbindungen der Formel V können dann in an sich bekannter Weise mittels Reduktion der Phosphinoxidgruppe in die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Als Hydriermittel können Metallhydride, zum Beispiel LiH, NaH, KH oder Li(AIH4) verwendet werden. Zweckmässiger ist die Verwendung von Alkyl- oder Chlorsilanen und Alkyl- oder Chlorstannanen, zum Beispiel Trichlorsilan oder Trichlorstannan.
Falls Ri bis R7 in den Phosphinoxiden der Formel V keine chiralen Reste sind, werden bei der Herstellung im allgemeinen Racemate erhalten, aus denen die gewünschten Enantio- meren durch Trennung mittels Kristallisation mit einem chiralen Hilfsreagenz, oder chromatographischen Verfahren isoliert werden können, wobei die Trennung vorteilhaft mit den Verbindungen der Formel V durchgeführt wird. Falls ein Rest Ri bis R7 optisch aktiv ist, ist auch die optische Trennung oft leichter, da Diastereomere leichter chromatographisch auch im präparativen Masstab getrennt werden können.
Phosphonat-Verbindungen V mit nicht-chiralen Reste R R7 können ähnlich wie die Phos- phinoxid-Verbindungen V mittels Kristallisation mit einem chiralen Hilfsreagenz oder chromatographischen Verfahren in ihre Enantiomeren getrennt werden. Anschliessend werden die optisch reinen oder optisch angereicherten Phosphonat-Verbindungen nach bekannten Methoden [1] durch Umsetzung mit Grignard-Reagenzien R-Mg-X in die gewünschten Phos- phin-Oxide überführt und schliesslich wie oben beschrieben zu Verbindungen der Formel la und Ib reduziert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln la und Ib können in einer zweiten Methode auch nach einem neuen Verfahren hergestellt werden, bei dem die Halogenierung und Einführung der Phosphingruppe im Biphenylgerüst vorgenommen wird. Die Halogenierung verläuft überraschend so regioselektiv, dass man hohe Ausbeuten erzielen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln la und Ib,
Figure imgf000015_0001
worin Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Xi und X2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umfassend die Schritte: a) Halogenierung einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000015_0002
worin Ri, R2, R3, R4, R5, R6 und R die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, oder Ri eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff ist oder die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, oder R3 eine abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, oder R^ und R3 eine abspaltbare Schutzgruppe bilden und R2 Wasserstoff ist oder die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, mit Chlor, Brom oder lod zu einer Verbindung der Formel VII
Figure imgf000016_0001
umsetzt, worin X für Chlor, Brom oder lod steht, b) gegebenenfalls zur Einführung der Reste R2und R3 ein Abspalten der Schutzgruppen zur Bildung von OH-funktionellen und NH-funktionellen Gruppen und Substitution der H-Atome in den OH-funktionellen und NH-funktionellen Gruppen mit einem Reagenz R2-Y2, R3-Y2 oder Y2-Ri3-Y2, worin Y2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und R« für 1 ,2-Alkylen oder 1,2- Cycloalkylen steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII, und
gegebenfalls Trennung der Racemate der Formel VII (durch bekannte Methoden wie Kristallisation mit einem chiralen Hilfsreagenz oder chromatographischen Verfahren mit chiralen Säulen. Besonders vorteilhaft für die Herstellung optisch reiner Liganden sind Verbindungen der Formel VII, in welchen mindestens einer der Reste R^ bis R7 optisch aktiv ist. In diesen Fällen werden Gemische von Diastereomeren erhalten, welche sich durch an sich bekannte Methoden wie Chromatographie oder Kristallisation trennen lassen. Die optisch aktiven Reste können bei Bedarf als Hilfs- oder Schutzgruppen verwendet werden und an- schliessend durch andere Reste ersetzt werden) in die Enantiomeren der Formeln Vlla und Vllb
Figure imgf000016_0002
c) Metallierung der Verbindungen der Formel VII, Vlla oder Vllb zum Beispiel mit einem Lithiumalkyl und anschliessend Umsetzung mit einem Halogenphosphin der Formel X3-PRR (X3 steht für Halogen) zu Diphosphinen der Formeln VIII, la oder Ib, oder mit einem Halo- genphosphinoxid der Formel X3-P(0)RR zu Diphosphinoxiden der Formel IX, IXa oder IXb, oder mit einem Phosphonat der Formel X3-P(0)(OR°)2 zu Phosphonaten der Formel X, Xa oder Xb:
Figure imgf000017_0001
wobei R für X,/X2 bildende Reste, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C- Atomen darstellt, und R° für C C6-Alkyl oder Phenyl steht, d) Oxidation der Phosphingruppen in Verbindungen der Formel VIII, Villa oder Vlllb mit einem Oxidationsmittel unter Bildung von Verbindungen der Formeln IX, IXa oder IXb,
e) falls von racemischem Edukt der Formel VII ausgegangen wird, Trennung der Racemate der Formel VIII in die Enantiomere la und Ib, oder Trennung der Racemate der Formel IX in die Enantiomeren der Formeln IXa und IXb, oder Trennung der Racemate der Formel X in die Enantiomere der Formeln Xa und Xb, und Ueberführen von Verbindungen der Formeln Xa und Xb mit R-Mg-X zu Phosphinoxiden der Formel IXa und IXb, und f) Reduktion der Phosphinoxidgruppe in den Verbindungen der Formeln IXa und IXb zur Herstellung von Verbindungen der Formeln la und Ib.
Die Verbindungen der Formel VI können folgendermassen hergestellt werden. Käufliches 2,2'-Dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlorbiphenyl (Niclofan) kann in an sich bekannter Weise katalytisch mit Wasserstoff und in Gegenwart von Hydrierkatalysatoreπ, zum Beispiel Palladium oder Platin, zu 2,2'-Dihydroxy-3,3'-diaminobiphenyl (1) hydriert werden. Die H-Atome der Hydroxygruppen und ein H-Atom der Aminogruppe kann mit Schutzgruppen substituiert werden und das zweite H-Atom der Aminogruppe kann dann mit einem Rest R2 substituiert werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI können in der Verfahrensstufe a) eingesetzt werden.
Alternativ können in den Verbindungen (1) die H-Atome der Hydroxygruppen und die H-Atome der Aminogruppe in an sich bekannter Weise mit Resten R^ R2 und R3 substitutiert werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI können in der Verfahrensstufe a) eingesetzt werden.
Methoden und Reagenzien zur Substitution von OH- und NH2-Gruppen sind Stand der Technik und sind in den Beispielen näher erläutert. Auch die Einführung und Abspaltung von Schutzgruppeπ sowie Methoden und Reagenzien hierfür sind Stand der Technik und werden hier nicht näher erläutert. Geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel Reste, die eine Etherbindung, Esterbindung, Amidbindung, Carbonatbindung, Carbamatbindung oder Ure- thanbindung bilden, die leicht wieder hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden können. Geeignete Reste von Schutzgruppen können der Formel
Figure imgf000018_0001
entsprechen, worin R14 ein aliphatischer, cycloaliphatischer, aromatischer oder araliphati- scher Rest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, X für -O-, -NH- oder -N(Cι-d-Alkyl) steht, X5 -C(O)- oder -S02- darstellt, und x für 0 oder 1 und y für 1 stehen oder x und y je 0 sind, wenn » O bedeutet. Wenn Ri und R3 eine Schutzgruppe bilden, so kann es sich zum Beispiel um -C(O)- handeln. Weitere Beispiele für Schutzgruppen sind Acetat, Trichloractetat, Triflat, Methylsulfonat, Tosylat, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Trimethylsilyl, Methoxycar- bonyl, und Methylaminocarbonyl. Es wird darauf hingewiesen, dass Schutzgruppen gleich- zeitig Reste i, R2 und R3 bedeuten können, und nur substituiert werden, wenn andere Reste R-i, R2, und R3 eingeführt werden sollen.
Ein besonders vorteilhaftes Herstellverfahren für ausgewählte cyclische Verbindungen der Formeln la und Ib startet mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
die in Gegenwart von Alkalimetalbasen mit 1 ,2-Dihalogenethan, zum Beispiel 1,2-Dibrom- ethan, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
umgesetzt werden kann, die man zunächst halogeniert, zum Beispiel mit Brom, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0003
die unter Einwirkung von Alkalimetallhydroxiden zu Verbindungen der Formel A cyclisiert werden können:
Figure imgf000020_0001
Die Verbindungen A sind ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung von enantiomeren- reinen Bipheπyldiphosphinen mit einem kondensierten N.O-heterocyclischen Sechsring. Hierbei hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Trennung der optischen Isomeren auf der Stufe der Verbindungen der Formel A durchzuführen. Es wurde gefunden, dass die chromatographische Trennung an chiralen Säulen besonders gut verläuft, wenn man die H-Atome der NH-Gruppen mit chiralen Resten substituiert. Als besonders günstig haben sich hierfür hydrolytisch leicht wieder abspaltbare Carbonsäuren oder deren Ester beziehungsweise Halogenide erwiesen, die in den α- oder ß-Stellungen ein chirales C-Atom enthalten. Bevorzugte Carbonsäuren und Derivate sind α- und ß-Amiπocarbonsäuren, besonders cyclische Aminocarbonsäuren wie zum Beispiel Prolin. Nach der optischen Trennung werden die Hilfs- gruppeπ wieder abgespalten und man erhält optische Isomere der Formeln A1 und A2,
Figure imgf000020_0002
in denen man, wenn gewünscht, in an sich bekannter Weise die H-Atome mit Gruppen Ri zu Verbindungen der Formeln B1 und B2 substituieren kann:
Figure imgf000020_0003
Die Verbindungen der Formeln B1 und B2 können dann mit Lithium und danach mit Halogenphosphinen zu besonders bevorzugten erfindungsgemässen Diphosphinen der Formeln Ij und Ik
Figure imgf000021_0001
umgesetzt werden. Sowohl bei der zuvor genannten Einführung von Phosphingruppen als auch in der Verfahrensstufe c) kann zur Vermeidung beziehungsweise Unterdrückung einer möglichen Racemisierung bei der Umsetzung mit Li-Alkyl ein Hilfsreagenz zugegeben werden, die als Reaktionsbeschleuniger wirken, zum Beispiel Hexamethyiphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionen der Verfahrensstufen a) bis d) und f) können ohne Lösungsmittel oder in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder Gemische von Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel ali- phatische, cycloaliphatiche und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Heptaπ, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Aceto- nitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylen- glykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofu- ran, Dioxan, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethyether), Ketone (Aceton, Methyliso- butylketoπ), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolac- ton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (Dimethylacetamid, Dimethylformamid), acyclische Harnstoffe (Dimethylimidazolin), Sulfoxide und Sulfone (Di- methylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmono- ethylether, Diethylenglykolmonomethylether), Nitromethan und Wasser. Umsetzungen mit Lithiumalkyl werden hauptsächlich in aliphatischen beziehungsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Ethern durchgeführt. Die Reaktionen der Verfahrensstufen a) bis d) und f) können unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt werden, zum Beispiel in einem Bereich von -100 °C bis 200 °C, bevorzugt -60 bis 150 °C. Welche Temperaturen bei den einzelnen Reaktionen angewendet werden, ist dem Fachmann geläufig und kann auch den Beispielen entnommen werden.
Bei der Halogenierung der Verfahrensstufe a) werden zweckmässig Lewissäureπ mitverwendet, zum Beispiel Metallhalogenide wie FeCL3 oder FeBr3, die auch in situ erzeugt werden können.
Die hydrolytische Abspaltung (Verfahrensstufe b) von Schutzgruppen im basischen oder sauren Reaktionsmedium ist bekannt. Im allgemeinen verwendet man Alkalimetallhydroxide wie NaOH oder KOH und Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Die hydroge- nolytische Abspaltung wird im allgemeinen mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallen wie Platin oder Palladium als Katalysatoren vorgenommen. Die erhaltenen Halogenamino- bisphenole sind nicht sehr stabil und werden zweckmässig nicht isoliert, sondern direkt in den Folgereaktionen zur Umsetzung mit Reagenzien RrY2, R2-Y2, R3-Y2 oder Y2-Rι3-Y2 eingesetzt. Bei den Reagenzien handelt es sich um solche zur Einführung von Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- und Aralkylgruppen. Abgangsgruppen in solchen Reagenzien sind bekannt. Bei Y2 handelt es sich im wesentlichen um Halogen wie Chlor, Brom und lod, sowie Säurereste wie zum Beispiel Sulfonat und Sulfat. Geeignet sind auch cyclische Sulfate und Carbonate mit einem Rest Rι3.
Racemische Verbindungen können zum Beispiel mit Hilfe einer präparativen chromatographischen Methoden (zum Beispiel HPLC) unter Verwendung chiraler stationärer Phasen in ihre Enantiomere getrennt werden.
Die Einführung von sekundären Phosphingruppen zur Herstellung von chiralen Diphosphin- liganden für enantioselektive Katalysatoren gemäss Verfahrensstufe c) ist seit längerem bekannt. Als Lithiumalkyl werden bevorzugt käufliches Lithiummethyl oder Lithiumbutyl verwendet. Bei Verfahrensstufe c) werden bereits verwendbare Diphosphinliganden erhalten, die jedoch, falls die Racematspaltung nicht bereits auf der Vorstufe erfolgte, noch in die gewünschten Enantiomeren aufgetrennt werden müssen.
Falls es einfacher ist, die Racematspaltung über die Phosphinoxide durchzuführen, werden die Phosphingruppen gemäss Verfahrensstufe d) oxidiert, weil die Phosphinoxide oft erheb- lieh leichter in die Enantiomeren getrennt werden können. Als Oxidationsmittel eignen sich Luft, Alkalimetallperoxide und insbesondere Wasserstoffperoxid.
Die Racematspaltung auf der Stufe von Phosphonaten hat den Vorteil, dass anschliessend praktisch ohne Racemisierung verschiedene Reste am Phosphor eingeführt werden können. Die Racematspaltung auf der Phosphonatstufe durch Kristallisation mit geeigneten chiralen Hilfsreagenzien ist bekannt. Ebenso ist die Ueberführung von Phosphonaten in Phosphinoxide in der Literatur beschrieben [1].
Die Racematspaltung gemäss Verfahrensstufe e) kann nach bekannten Methoden durch Kristallisation in Gegenwart von chiralen Komplexbildnern wie zum Beispiel Dibenzoylwein- säure vorgenommen werden. Vorteilhaft ist auch eine präparative Trennung mittels chroma- tographischeπ Methoden (zum Beispiel HPLC) unter Verwendung chiraler stationärer Phasen. Solche Säulen mit unterschiedlichen chiralen stationären Phasen sind käuflich.
Die Reduktion gemäss Verfahrensstufe f) kann mit Metallhydriden wie zum Beispiel LiH, NaH, Li(AIH ), oder mit Hydrosilanen oder Hydrostannanen durchgeführt werden, gegebenenfalls unter Druck. Bei der bevorzugten Reduktion mit Hydrosilanen, zum Beispiel Tri- chlorsilan, gibt man vorteilhaft tertiäre Amine zu, zum Beispiel Trimethyl- oder Triethylamin. Hierbei können bezogen auf das Silan bis zu äquimolaren Mengen verwendet werden.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I (Racemate) sowie la und Ib (Enantiomere) in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten.
Beim erfindungsgemässen Verfahren durchlaufene Zwischenstufen sind neu. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel VII als Diastereomere, Gemisch von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form,
Figure imgf000023_0001
worin Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ, R7 und X die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, oder Ri oder R2 eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet oder R2 und R3 zusammen eine abspaltbare Schutzgruppe bilden und Ri, R3, R4, R5, R6, R7 und X beziehungsweise R^ R4, R6, Rβ, R7 und X die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, und X für Chlor, Brom oder lod steht.
Für die Verbindungen der Formel VII gelten auch die für Verbindungen der Formeln la und Ib angegebenen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind solche der Formeln Vllc (Racemat), Vlld oder Vlle (Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form),
Figure imgf000024_0001
worin R001 für den Rest Ri steht oder eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, und X und R4 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, einschliesslich der Bevorzugungen. Als chirale Hilfsgruppen sind Carbamidreste von ß- und besonders α-Aminocarbonsäureπ bevorzugt, ganz besonders bevorzugt von Prolin.
Besonders bevorzugte Zwischenprodukte sind auch solche der Formel VI If, als Racemat, als Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form),
Figure imgf000024_0002
worin X für Chlor, Brom oder lod steht und Ri, 4 und R die für Verbindungen der Formeln la und Ib angegebenen Bedeutungen haben, einschhesslich der Bevorzugungen
Ein weiterer Gegenstand sind auch die Vorprodukte der Formel IX (Racemate) und der Formeln IXa, IXb (Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form),
Figure imgf000025_0001
und die Vorprodukte der Formel X (Racemate), Verbindungen der Formeln Xa und Xb (Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form),
Figure imgf000025_0002
worin Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7,dιe für die Verbindungen der Formeln I und la angegebenen Bedeutungen haben, einschhesslich der Bevorzugungen, R° für d-C6-Alkyl oder Phenyl steht, und R für Xι/X2 bildende Reste, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellt
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln IX, IXa, IXb, X, Xa und Xb, worin Rfl für Methyl steht, R2 und R3 zusammen 1,2-Ethylen darstellen, und R4, R5, R8l R7 und R die für Verbindungen der Formeln I und la angegebenen Bedeutungen haben, einschliesslich der Bevorzugungen, und R° für C C6-Alkyl oder Phenyl steht, und R für X1/X2 bildende Reste, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellt Nachfolgend werden mögliche Herstellverfahren zur Veranschaulichung als Formelschemata wiedergegeben. Verbindungen der Formeln VII, la und Ib, worin R R2N und R30 zusammen die Gruppe der Formel
CHr-0 bedeuten:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Dlmensierung
Figure imgf000026_0003
Sandmeyer
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0005
Herstellung von symmetrischen Verbindungen (Weg 1 über Kupplung):
R, R4 I )
O^O-R" P-O-R» s
H.2J
Rt
O
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0003
Weg 2, über vorgebildetes Biaryl:
Figure imgf000028_0001
Weg 2' über Biaryl mit alternatvem Ringschluss und Racematspaltung über Diastereomere:
Figure imgf000029_0001
Weg 3 über Biaryl: Alternative Racematspaltungen (zum Beispiel chirale HPLC)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Herstellung von unsymmetrischen Verbindungen:
Trennung
Figure imgf000031_0001
Unsymmetrisch substituierte Verbindungen können auch nach folgendem Schema erhalten werden:
Melallieren R,R2N L(0)RR R y "P(0)RR
M
Figure imgf000032_0001
Kupplung von
R,0 Λ7-"7f (0)RR
Figure imgf000032_0002
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind Liganden für Metallkomplexe ausgewählt aus der Gruppe der TM8-Metalle, besonders aus der Gruppe Ru, Rh und Ir, die hervorragende Katalysatoren oder Katalysatorvorläufer für asymmetrische Synthesen, zum Beispiel die asymmetrische Hydrierung von prochiralen, ungesättigten, organischen Verbindungen darstellen. Werden prochirale ungesättigte organische Verbindungen eingesetzt, kann ein sehr hoher Überschuss optischer Isomerer bei der Synthese organischer Verbindungen induziert und ein hoher chemischer Umsatz in kurzen Reaktionszeiten erzielt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Metallkomplexe von Metallen ausgewählt aus der Gruppe der TM8-Metalle mit Verbindungen der Formeln I und la als Liganden.
Als Metalle kommen zum Beispiel Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir, Ru und Pt in Frage. Bevorzugte Metalle sind Rhodium und Iridium sowie Ruthenium, Platin und Palladium.
Besonders bevorzugte Metalle sind Ruthenium, Rhodium und Iridium.
Die Metallkomplexe können je nach Oxidationszahl und Koordinationszahl des Metallatoms weitere Liganden und/oder Anionen enthalten. Es kann sich auch um kationische Metall- komplexe handeln. Solche analoge Metallkomplexe und deren Herstellung sind vielfach in der Literatur beschrieben.
Die Metallkomplexe können zum Beispiel den allgemeinen Formeln XI und XII entsprechen,
A-iMeL (XI), (A1MeL„)(z+»(E-):. (XII),
worin Ai für eine Verbindung der Formeln la oder Ib steht,
L für gleiche oder verschiedene monodentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht, oder zwei L für gleiche oder verschiedene bidentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht; n für 2, 3 oder 4 steht, wenn L einen monodentaten Ligaπden bedeutet, oder n für 1 oder 2 steht, wenn L einen bidentaten Liganden bedeutet; z für 1 , 2 oder 3 steht;
Me ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rh und Ir bedeutet; wobei das Metall die Oxida- tionsstufen 0, 1, 2, 3 oder 4 aufweist;
E" das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist; und die anionischen Liganden die Ladung der Oxidationsstufen 1, 2, 3 oder 4 des Metalls ausgleichen.
Für die Verbindungen der Formel XI und XII gelten die zuvor beschriebenen Bevorzugungen und Ausführungsformen.
Monodentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Olefine (zum Beispiel Ethylen, Propylen), Allyle (Allyl, 2-Methallyl), solvatisierenden Lösungsmitteln (Nitrile, lineare oder cyclische Ether, gegebenenfalls N-alkylierte Amide und Lactame, Amine, Phosphine, Alkohole, Carbonsäureester, Sulfonsäurester), Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid.
Monodentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe Halogenid (F, Cl, Br, I), Pseudohalogenid (Cyanid, Cyanat, Isocyanat) und Anionen von Carbonsäuren, Sulfonsäuren und Phosphonsäuren (Carbonat, Formiat, Acetat, Propionat, Methylsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Phenylsulfonat, Tosylat).
Bidentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der linearen oder cyclischen Diolefine (zum Beispiel Hexadien, Cyclooctadien, Norbornadien), Dinitrile (Maloπdinitril), gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäurediamide, Diaminen, Diphos- phinen, Diolen, Acetonylacetonate, Dicarbonsäurediester und Disulfonsäurediester.
Bidentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Anionen von Dicarbonsäuren, Disulfonsäuren und Diphosphonsäuren (zum Beispiel von Oxalsäure, Malons ure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methylendisulfonsäure und Methylen- diphosphonsäure).
Bevorzugte Metallkomplexe sind auch solche, worin E für -Cl", -Bf, -I", CIO4-, CF3SO3 ", CH3SO3-, HSO4-, BF -, B(Phenyl) ", B(CeF6)4 ", B(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)4-, PF6 ', SbCle", AsF6 " oder SbF6 " steht.
Insbesondere bevorzugte Metallkomplexe, die besonders für Hydrierungen geeignet sind, entsprechen den Formeln XIII und XIV,
[A,Me1YZ] (XIII), [AiMeiY E (XIV),
worin
A1 für eine Verbindung der Formeln la oder Ib steht;
Mei Rhodium oder Iridium bedeutet;
Y für zwei Olefine oder ein Dien steht;
Z Cl, Br oder I bedeutet; und
Ei/ das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt.
Für die Verbindungen der Formeln la und Ib gelten die zuvor beschriebenen Ausführungsformen und Bevorzugungen.
Bei Y in der Bedeutung als Olefin kann es sich um C2-C12-, bevorzugt C2-C6- und besonders bevorzugt C2-C -Olefine handeln. Beispiele sind Propen, But-1-en und besonders Ethylen. Das Dien kann 5 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 C-Atome enthalten und es kann sich um of- fenkettige, cyclische oder polycyclische Diene handeln. Die beiden Olefingruppen des Diens sind bevorzugt durch ein oder zwei CH2-Gruppen verbunden. Beispiele sind 1,3-Pentadien, Cyclopentadien, 1,5-Hexadien, 1 ,4-Cyclohexadien, 1 ,4- oder 1,5-Heptadien, 1 ,4- oder 1,5- Cycloheptadien, 1 ,4- oder 1,5-Octadien, 1,4- oder 1,5-Cyclooctadien und Norbornadien. Bevorzugt stellt Y zwei Ethylen oder 1,5- Hexadien, 1 ,5-Cyclooctadien oder Norbornadien dar. In Formel XIII steht Z bevorzugt für Cl oder Br. Beispiele für Ei in Formel XIV sind CI04 ", CF3SO3", CH3SO3", HSO4", BF4 ", B(Phenyiy, PF6 ", SbCI6 ", AsFβ " oder SbF6 ".
Erfindungsgemasse Rutheniumkomplexe können zum Beispiel der Formel XV entsprechen,
[RuaHbZc(A1)αLe]l(Ek)g(S)h (XV),
worin
Z Cl, Br oder I bedeutet; A1 für eine Verbindung der Formeln l oder la steht; L für gleiche oder verschiedene Liganden steht; E" das Anion einer Sauerstoffsäure, Mineralsäure oder Komplexsäure ist; S für ein koordinationsfähiges Lösungsmittel als Ligand steht; und a 1 bis 3, b 0 bis 4, c 0 bis 6, d 1 bis 3, e 0 bis 4, f 1 bis 3, g 1 bis 4, h 0 bis 6 und k 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gesamtladung des Komplexes neutral ist.
Für die Verbindungen der Formel XV gelten die zuvor dargestellten Bevorzugungen für Z, Ai, L und E\ Bei den Liganden L kann es sich zusätzlich um Arene oder Heteroarene (zum Beispiel Benzol, Naphthalin, Methylbenzol, Xylol, Cumol, 1 ,3,5-Mesitylen, Pyridin, Biphenyl, Pyrrol, Benzimidazol oder Cyclopentadienyl) und Metallsalze mit Lewissäurefunktion (zum Beispiel ZnCI2, AICI3, TiCI4 und SnCI4) handeln. Bei den Lösungsmittelliganden kann es sich zum Beispiel um Alkohole, Amine, Säureamide, Lactame und Sulfone handeln.
Komplexe dieser Art sind in der nachfolgend erwähnten Literatur und der darin zitierten Literatur beschrieben:
D. J. Ager, S. A. Laneman, Tetrahedron: Asymmetry, 8, 1997, 3327 - 3355; T. Ohkuma, R. Noyori in Comprehensive Asymmetrie Catalysis (E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.), Springer, Berlin, 1999, 199-246;
J. M. Brown in Comprehensive Asymmetrie Catalysis (E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.), Springer, Berlin, 1999, 122 - 182;
T. Ohkuma, M. Kitamura, R. Noyori in Catalytic Asymmetrie Synthesis, 2nd Edition (I. Ojima, Ed.), Wiley-VCH New York, 2000, 1 - 110; N. Zanetti, et al. Organometallics 15, 1996, 860.
Spezifischere Rutheniumkomplexe sind mit entsprechenden Formeln, aber anderen Diphos- phiπliganden, in der nachfolgenden Literatur beschrieben: [RuaHDCI0(A1)dArenθ] (Amin)h: EP-A1-0269395 und EP-A1-0174057; [Rua(A1)]E", spezifischer [Ru(Aή)] E" und
Figure imgf000036_0001
EP-A1-0256634; [Ru(A1)(Carboxylat)2]: US-A-4739084 und AP-A1-0245959; [Ru(Aι)2(Lewissäure)](NC2H5)3, [Ru(A1)2(Lewissäure](Acetat): EP-A1-0307 168; [RuZ(Aren)(A1)]halogenid, [Ru(Z)(Aren)(A1)]E': EP-A1-0366390; [RuZ2(A (chirales Amin): H. Doucet et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1998, 1703; T. Ohkuma, et al., J. Am. Chem. Soc, 120, 1998 13529; T. Ohkuma, et al., J. Am. Chem. Soc, 122, 2000, 6510. [RuZ2(Aι)(Pyridin)2: O. M. Akotsi et al., Chirality, 12 (2000) 514.
Einige spezifische und bevorzugte Rutheniumkomplexe sind: [Ru(Acetat)2(Aι)], [Ru(OOCCF3)2(A,)], [RuCI2(Aι)], [RuBr2(Aι)], [Rul2(A1)]l [Ru2CI4(A1)2](NEthyl3), [Ru^A,),]- (NEthyl3)(Xylol), [RuCI(Benzol)(A1)]CI, [RuBr(Benzol)(A1)]Br, [Rul(Benzol)( Aι)]l, [RuCI(p- CumoIX A JCI, [RuBr(p-Cumol)( Aι)]Bτ, [Ru p-Cumo^A,)]!, [Ru(2-methallyl)2(A1)]] [RuCI2- (PhenylCN)2(A,)], [Ru(A,)(AcO)2(Ethanol)2], [(Cp)Ru(A1)]CI, [(Cp)Ru(A1)]PF6, [RuCl(PPhe- nyl3)( Aι)]2(η-Cl)2, [RuCI2(Aι)(dpen)], und
Figure imgf000036_0002
Cp steht für Cyclopentadienyl. dpen und daipeπ steht für ein chirales Ethylendiamin, zum Beispiel 1,2-Diphenylethylen-1,2- diamin oder 1 ,1-Di(p-methoxyphenyl)2-isopropyl-ethylen-1,2-diamin.
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe werden nach in der Literatur bekannten Methoden hergestellt (siehe auch US-A-5,371,256, US-A-5,446,844, US-A-5,583,241, und E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetrie Catalysis l bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, und darin zitierte Literatur).
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe stellen homogene Katalysatoren oder unter den Reaktionsbedingungen aktivierbare Katalysatorvorläufer dar, die für asymmetrische Additionsreaktionen an prochirale, ungesättigte, organische Verbindungen eingesetzt werden können.
Die Metallkomplexe können zum Beispiel zur asymmetrischen Hydrierung (Addition von Wasserstoff) von prochiralen Verbindungen mit Kohlenstoff/Kohlenstoff- oder Kohlenstoff- /Heteroatomdoppelbindungen verwendet werden. Derartige Hydrierungen mit löslichen homogenen Metallkomplexen sind zum Beispiel in Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 (1996) beschrieben. Bevorzugte zu hydrierende ungesättigte Verbindungen ent- halten die Gruppen C=C, C=N und/oder C=0. Für die Hydrierung werden erfindungsgemäss bevorzugt Metallkomplexe von Ruthenium, Rhodium und Iridium verwendet.
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Hydroborierung (Addition von Borhydriden) von prochiralen organischen Verbindungen mit Kohlenstoff/Kohlen-stoffdoppelbindungen eingesetzt werden. Derartige Hydroborie- rungen sind zum Beispiel von Tamio Hayashi in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetrie Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, Seiten 351 bis 364 beschrieben. Geeignete Borhydride sind zum Beispiel Katecholborane. Die chiralen Borverbindungen können in Synthesen eingesetzt und/oder in an sich bekannter Weise zu anderen chiralen organischen Verbindungen umgesetzt werden, die wertvolle Bausteine für die Herstellung chiraler Zwischenprodukte oder Aktivsubstanzen darstellen. Ein Beispiel für eine solche Umsetzung ist die Herstellung von 3-Hydroxy-tetrahydrofuran (gemäss DE 19,807,330).
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Hydrosilylierung (Addition von Silanen) von prochiralen organischen Verbindungen mit Kohlenstoff/Kohlenstoff- oder Kohlenstoffheteroatomdoppelbindungen eingesetzt werden. Derartige Hydrosilylierungen sind zum Beispiel von G. Pioda und A. Togni in Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093 oder von S. Uemura, et al. in Chem. Commun. 1996, 847 beschrieben. Geeignete Silane sind zum Beispiel Trichlorsilan oder Diphenylsilan. Zur Hydrosilylierung von zum Beispiel C=0- und C=N-Gruppen verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Rhodium und Iridium. Zur Hydrosilylierung von zum Beispiel C=C-Gruppen verwendet man bevorzugt Metall komplexe von Palladium. Die chiralen Silylverbindungen können in Synthesen eingesetzt und/oder in an sich bekannter Weise zu anderen chiralen organischen Verbindungen umgesetzt werden, die wertvolle Bausteine für die Herstellung chiraler Zwischenprodukte oder Aktivsubstanzen darstellen. Beispiele für solche Umsetzungen sind die Hydrolyse zu Alkoholen.
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren für asymmetrische allylische Substitutionsreaktionen (Addition von C-Nukleophilen an Allylverbindungen) eingesetzt werden. Derartige Allylierungen sind zum Beispiel von A. Pfaltz und M. Lautens in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetrie Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, Seiten 833 bis 884 beschrieben. Geeignete Vorläufer für Allylverbindungen sind zum Beispiel 1,3-Diphenyl-3-acetoxy-1-propeπ oder 3-Acetoxy-1-cyclo- hexen. Für diese Reaktion verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Palladium. Die chiralen Allylverbindungen können in Synthesen zur Herstellung von chiralen Zwischenprodukten oder Aktivsubstanzen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Aminierung (Addition von Aminen an Allylverbindungen) oder Veretherung (Addition von Alkoholen oder Phenolen an Allylverbindungen) eingesetzt werden. Derartige Aminierungen und Veretherungen sind zum Beispiel von von A. Pfaltz und M. Lautens in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetrie Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, Seiten 833 bis 884 beschrieben. Geeignete Amine sind neben Ammoniak primäre und sekundäre Amiπe. Geeignete Alkohole sind Phenole und aliphatische Alkohole. Zur Aminierung oder Veretherung der Allylverbindungen verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Palladium. Die chiralen Amine und Ether können in Synthesen zur Herstellung von chiralen Zwischenprodukten oder Aktivsubstanzen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Isomerisierung verwendet werden, siehe M. Beller et al. in Transition Metals for Organic Synthesis, Band 1, Wiley-VCH, Weinheim 1998, Seiten 147-156.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Metallkomplexe als homogene Katalysatoren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen oder Aminen an Allylverbindungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen, Alkoholen oder Amine an Allylverbindungen in Gegenwart eines Katalysators, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Anlagerung in Gegenwart katalytischer Mengen wenigstens eines erfindungsgemässen Metallkomplexes durchführt.
Bevorzugte zu hydrierende prochirale, ungesättigte Verbindungen können ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Gruppen C=C, C=N und/oder C=0, in offenkettigen oder cycli- sehen organischen Verbindungen enthalten, wobei die Gruppen C=C, C=N und/oder C=0 Teil eines Ringsystems sein können oder exoeyclische Gruppen darstellen. Bei den prochiralen ungesättigten Verbindungen kann es sich um Alkene, Cycloalkene, Heterocycloalkene, sowie um offenkettige oder cyclische Ketone, Ketimine und Kethydrazone handeln. Sie können zum Beispiel der Formel XV entsprechen,
R15RιeC=D (XVI), worin R« und R-ie so ausgewählt sind, dass die Verbindung prochiral ist, und unabhängig voneinander einen offenkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder Heterokohlen- wasserstoffrest mit Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N darstellen, die 1 bis 30 und bevorzugt 1 bis 20 C-Atome enthalten; D für O oder einen Rest der Formeln CR17R18 oder NR19 steht; R17 und R18 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R15 und Rι6 haben, R19 Wasserstoff, C Cι2-Aikyl, C.|-C12-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkyl-CrCβ-AI- kyl, C3-Cn-Heterocycloalkyl, C3-Cιι-Heterocycloalkyl-Cι-C6-Alkyl, C6-Cι4-Aryl, C5-Cι3-Hete- roaryl, C7-Cι6-Aralkyl oder C6-Cι4-Heteroaralkyl bedeutet,
R15 und R-ie zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden; R 5 und R17 je zusammen mit der C=C-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden; R15 und R19 je zusammen mit der C=N-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden; die Heteroatome in den heterocyclisehen Ringen ausgewählt sind aus der Gruppe O, S und N; und R15, R16, R17, R18 und R19 unsubstituiert oder mit Cι-C6-Alkyl, CrCβ-Alkoxy, Cyclohexyl, C6-C10-Aryl, C7-C12-Aralkyl, Cι-C4-Alkyl-C6-Cι0-Aryl, d-CrAlkoxy-Ce-Cio-Ary], C C4-Alkyl- C -Ci2-Aralkyl, Cι-C -Alkoxy-C7-Cι2-Aralkyl, -OH, =0, -NR21R122, -CO-OR20, oder -CO- NR2ιR22 substituiert sind, worin R20 für H, ein Alkalimetall, C Cβ-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl steht, und R2ι und R__ unabhängig voneinander Waserstoff, Cι-Cβ-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellen, oder R2ι und R_z zusammen Tetramethylen, Pen- tamethylen oder 3-Oxapentylen bedeuten.
Beispiele und Bevorzugungen für Substituenten sind zuvor genannt worden. Bei R15 und R« kann es sich zum Beispiel um Cι-C20-Alkyl und bevorzugt C C12-Alkyl, C C20-Heteroalkyl und bevorzugt d-C12-Heteroalkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe 0, S und N, C3-d2-Cycloalkyl und bevorzugt C4-Ca-Cycloalkyl, C-gebundenes C3- Cn-Hetrocycloalkyl und bevorzugt C4-C8-Heterocycloalkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C3-Cι2-Cycloalkyl-Cι-Cβ-Alkyl und bevorzugt C4-C8-Cycloalkyl-d- Cβ-Alkyl, C3-Cιι-Hetrocycloalkyl-Cι-C6-AIkyl und bevorzugt C4-C8-Heterocycloalkyl-Cι-C6-AI- kyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C8-Cι4-Aryl und bevorzugt Cβ-Cio-Aryl, Cs-Ci3-Heteroaryl und bevorzugt Cs-Cg-Heteroaryl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C7-Cι5-Aralkyl und bevorzugt d-Cn-Aralkyl, C6-C12-He- teroaralkyl und bevorzugt Ce-do-Heteroaralkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N.
Wenn R15 und R-iβ, R15 und R1 , oder R15 und Ri9 je zusammen mit der Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring bilden, so enthält der Ring bevorzugt 4 bis 8 Ringglieder. Der Heterokohlenwasserstoffring kann zum Beispiel 1 bis 3, und vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome enthalten.
R19 bedeutet bevorzugt Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C4-C8-Cycloalkyl, C -C8-Cyc- loalkyl-CrC -Alkyl, C -Cι0-Heterocycloalkyl, C -C10-Heterocycloalkyl-Cι-C4-Alkyl, C6-Cι0- Aryl, Cs-Cg-Heteroaryl, C7-C12-Aralkyl und C5-Ci3-Heteroaralkyl.
Einige Beispiele für ungesättigte organische Verbindungen sind Acetophenon, 4-Methoxy- acetophenon, 4-Tri-fluormethylacetophenon, 4-Nitroacetophenon, 2-Chloracetophenon, ent- spechende gegebenenfalls N-substituierte Acetophenonbenzylimine, unsubstituiertes oder substituiertes Benzocyclohexanon oder Benzoeyclopentanon und entsprechende Imine, Imine aus der Gruppe unsubstituiertes oder substituiertes Tetrahydrochinolin, Tetrahyropyridin und Dihydropyrrol, und ungesättigte Carbonsäuren, ester, -amide und -salze wie zum Beispiel α- und gegebenfalls ß-substituierte Acrylsäuren oder Crotonsäuren. Bevorzugte Carbonsäuren sind solche der Formel
R23-CH=C(R24)-C(0)OH
sowie ihre Salze, Ester und Amide, worin R23 d-Cβ-Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 4 d-Cβ-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, CrC6-Alkoxy-CrC4-alkoxy substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes oder mit 1 bis 4 Ci-Ce-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkoxy-d-d-alkoxy sub- stituiertes C6-C 0-Aryl und bevorzugt Phenyl darstellt, und R24 lineares oder verzweigtes Ci- Cβ-Alkyl (zum Beispiel Isopropyl), unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder geschütztes Amino (zum Beispiel Acetylamino) bedeutet.
Weitere geeignete Substrate für die Hydrierung sind zum Beispiel prochirale Allylalkohole und ß-Enamide. Besonders geeignete Substrate für die Hydrierung mit Rutheniumkomplexen sind zum Beispiel prochirale α- und ß-Ketocarbonsäuresalze, -ester und -amide, 1,3- Diketone und prochirale Ketone, α- und ß-Alkoxy- und α- und ß-Hydroxyketone, α- und ß- Haloketone, und α- und ß-Aminoketone.
Das erfindungsgemasse Verfahren kann bei tiefen oder erhöhten Temperaturen, zum Beispiel Temperaturen von -20 bis 150 °C, bevorzugt von -10 bis 100 °C, und besonders bevorzugt von 10 bis 80 °C durchgeführt werden. Die optischen Ausbeuten sind im allgemeinen bei tieferer Temperatur besser als bei höheren Temperaturen.
Das erfindungsgemasse Verfahren kann bei Normaldruck oder Überdruck durchgeführt werden. Der Druck kann zum Beispiel von 106 bis2x107 Pa (Pascal) betragen. Hydrierungen werden bevorzugt bei Überdruck durchgeführt.
Katalysatoren werden bevorzugt in Mengen von 0,00001 bis 10 Mol-%, besonders bevorzugt 0,0001 bis 10 Mol-%, und insbesondere bevorzugt 0,001 bis 5 Mol-% verwendet, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung.
Die Herstellung der Katalysatoren sowie Hydrierungen und Anlagerung können ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder Gemische von Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zuvor genannt worden.
Die Reaktionen können in Gegenwart von Cokatalysatoren durchgeführt werden, zum Beispiel quaternären Ammoniumhalogeniden (Tetrabutylammoniumiodid) und/oder in Gegenwart von Protonensäuren, zum Beispiel Mineralsäuren, durchgeführt werden (siehe zum Beispiel US-A-5,371,256, US-A-5,446,844 und US-A-5,583,241 und EP-A-0691 949). Die Cokatalysatoren sind besonders für Hydrierungen geeignet. Die als Katalysatoren verwendeten Metallkomplexe können als getrennt hergestellte isolierte Verbindungen zugegeben werden, oder auch in situ vor der Reaktion gebildet und dann mit dem zu hydrierenden Substrat vermischt werden. Es kann vorteilhaft sein, bei der Reaktion unter Verwendung von isolierten Metallkomplexen zusätzlich Ligaπden zuzugeben, oder bei der in situ Herstellung einen Überschuss der Liganden einzusetzen. Der Überschuss kann zum Beispiel 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 5 Mol betragen, bezogen auf die zur Herstellung verwendete Metallverbindung. Für die in situ Herstellung der Katalysatoren können auch Salze der Diphosphinliganden verwendet werden, zum Beispiel Halogenide oder Tetra- fluoroborate.
Das erfindungsgemasse Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, dass man den Katalysator vorlegt und dann das Substrat, gegebenenfalls Reaktionshilfsmittel und die anzulagernde Verbindung zugibt, und danach die Reaktion startet. Gasförmige anzulagernde Verbindungen, wie zum Beispiel Wasserstoff oder Ammoniak, werden vorzugsweise aufpresst. Das Verfahren kann in verschiedenen Reaktortypen kontinuierlich oder satzweise durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren chiralen organischen Verbindungen sind aktive Substanzen oder Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Substanzen, insbesondere im Bereich der Herstellung von Pharmazeutika und Agrochemikalien. So wirken z.B. o,o-Dialkyl- arylketaminderivate, insbesondere solche mit Alkyl- und/oder Alkoxyalkylgruppen, als Fungizide, besonders als Herbizide. Bei den Derivaten kann es sich um Aminsalze, Säureamide, z.B. von Chloressigsäure, tertiäre Amine und Ammoniumsalze handeln (siehe z.B. EP-A- 0 077755 und EP-A-0 115470).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A) Herstellung von Zwischenprodukten
Beispiel A1 : Herstellung von Verbindungen der Formel:
Figure imgf000042_0001
a) Herstellung von 2,2'-Dihydroxy-3,3'-diaminobiphenyl (2):
Figure imgf000043_0001
10 g Niclofolan (1) werden in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) und 17,6 g Triethylamin gelöst. Nach Zugabe von 4 g Palladiumkohle 5% und weiteren 4 g nach 40 h wird während total etwa 88 Stunden (h) bis zur Sättigung hydriert. Die über Hyflo filtrierte Lösung wird ohne einzuengen sofort weiterverarbeitet. Angenommene Ausbeute an (2): 100%. Rf 0,11 (CH2CI2/Methanol/NH4OH 25% (60:10:1). 1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO): 6,68 (2 H, m), 6,48 (4 H, m).
b) Herstellung von Verbindung (3):
Figure imgf000043_0002
Zur filtrierten Lösung aus der Hydrierung enthaltend (2), die bereits genügend Triethylamin enthält, wird unter Eiskühlung rasch eine Lösung von 5,67 g Triphosgen in 10ml THF getropft. Man gerührt bei zunächst 0°C während 30 Minuten und anschliessend bei Raumtemperatur (RT) während 1 Stunde. Das Produkt wird mit Wasser gefällt, mit 4N HCI angesäuert und dann abfiltriert. Die getrockneten Kristalle werden mit Methanol digeriert und abgenutscht. Man erhält 4,9 g braune Kristalle der Verbindung (3) (64% der Theorie), Schmelzpunkt. >270 °C; Rf 0,45 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 25% (60:10:1). 1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO): 11,85 (2 H, s), 7,35 (2 H, d), 7,29 (2 H, t), 7,15 (2 H, d). c Herstellung der Verbindung (4V
Figure imgf000044_0001
35 g des Carbamats (3) werden in 700 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und bei 15 — 20 °C (Eisbad) portionsweise mit 32,2 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach einer Stunde rühren bei RT wird bei 8 °C 17,9 ml Methyliodid zugegeben. Die Temperatur steigt dabei auf 12°C. Es wird während 2 Tagen bei RT gerührt und dann nochmals je 0,1 Äquivalente Base und Methyljodid zgegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei RT und nachfolgendem kurzem Erwärmen auf 50 °C wird die Suspension eingeengt. Der Rückstand wird mit etwa 500 ml Wasser verrührt und abgenutscht. Man erhält 37,07 g der Verbindung (4) in Form eines feinen braunen Pulvers (96% der Theorie).
Schmelzpunkt >270°C; Rf 0,60 (Toluol/Ethylacetat/CH2CI2/Ameisensäure (24:40:40:4). 1H-NMR (300 MHz, (CDCI3): 7,59 (2 H, d), 7,40 (2 H, t) 7,0 (2 H, d), 3,45 (6H, s).
d) Herstellung von Verbindung (5):
Figure imgf000044_0002
37 g des methylierten Carbamats (4) werden bei 200°C in 260 ml Nitrobenzol gelöst. Nach Zusatz von 250 mg Eisenpulver werden 14 ml Brom in wenig Nitrobenzol gelöst, während 25 Minuten bei 150-180 °C zugetropft und bei 160 °C-100 °C 2 h gerührt. Es werden nun weitere 5 ml Brom nachgegeben und während 1h bei 80 °C weitergerührt. Nach Abkühlen auf RT, wobei das Produkt auszufallen beginnt, wird durch Zugabe von 300 ml Petrolether und 300 ml Diethylether und anschliessender Filtration praktisch quantitativ das Rohprodukt isoliert. Dieses wird kurz mit 150 ml Acetonitril erhitzt und dann bei RT abgenutscht. Nach Trocknen am Hochvakuum/80 °C erhält man 37,1 g (65% der Theorie) des isomerenreinen Produktes (5) als braune feine Kristalle.
Schmelzpunkt >270 °C; R, 0,65 (ToluoI/Ethylacetat CH2CI2/Ameisensäure (24:40:40:4)]. 1H-NMR (300 MHz, (CDCI3): 7,56 (2 H, d), 6,95 (2 H, d), 3,43 (6 H, s).
e) Herstellung von Verbindung (7):
Figure imgf000045_0001
38 g des Dibromocarbamats (5) werden zusammen mit 400 mg 2,6-Di-t-butyl-4-methyi- phenol (BHT) in 590 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) bei 95 °C gelöst und unter Argon / Lichtausschluss mit 200 ml 2 N Natronlauge während 15-30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt (HPLC Kontrolle). Die so erhaltene Aminophenol-Zwischeπstufe (6) wird sofort weiterverarbeitet, zunächst gekühlt und bei 7 °C Innentemperatur mit 144 ml Dibromethan versetzt. Nach 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und bei RT 21 h weitergerührt. Dann lässt man 2 h bei 95 °C reagieren. Das mit Wasser verdünnte Reaktionsgemisch extrahiert man 2x mit CH2CI2 und wäscht mit 2x Wasser nach. Die organische Phase wird mit MgS04 getrocknet, und bis zur Trockne eingedampft. 56 g Rohprodukt werden an 500g Kieselgel (40-63 μm) getrennt mit CH2CI2 / Petrolether (4:1). Die Substanz wird danach in 60g Kieselgel aufgenommen (CH2CI2). Die vereinigten reinen Fraktionen (22,5 g) werden noch mit kaltem Methanol digeriert, abgenutscht und 3 Tage bei 50 °C am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 20,9 g reine weisse Kristalle der Verbindung (7) (55% der Theorie). Schmelzpunkt 211-213 °C; R, 0.39 [CH2CI2/Petrolether (30-504:1)]. 1H-NMR (300 MHz, (CDCI3): 7,12 (2 H, d), 6,58 (2 H, d), 4,23 (4 H, t), 3,38 - 3,28 (4 H, m), 2,95 (6 H, m).
f) Herstellung von Verbindung (81:
Figure imgf000046_0001
Zu einem Gemisch von 3 g der Dibromverbindung (7) und 1 ,8 ml (Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in 50 ml Toluol wird unter Rühren bei 0-5 °C langsam 10 ml n-ButylLi (1 ,6 molare Lösung in Hexan) zugetropft. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird das Gemisch auf -60 °C gekühlt und es werden 4,2 ml Chlo- rodiphenylphosphin unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei -60 °C lässt man das Reaktionsgemisch im Kühlbad unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die resultierende Suspension wird mit Methylenchlorid versetzt und filtriert. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen NaHC03-Lösung und Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man versetzt unter Rühren mit Ethylacetat, bis das Produkt ausfällt. Dieses wird abfiltriert, mit Methanol / Ethylacetat (5 : 1) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Produkt (8) wird als weisses Pulver erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,28-6,95 (20 H, m); 6,55 (4 H, m0); 3,73-3,64 (2 H, 2J=10.5, m); 3,50 (2 H, ddd, 3J=7,5, 3,5); 3,16 (2 H, ddd, 2J=10,5, 3J=7,5, 3,5); 2,81-2,78 (2 H, m); 2,78 (6 H, s). 3 P-NMR (121.5 MHz, CDCI3): -14.9
Q) Herstellung von Verbindungen der Formel (9), Ph steht für Phenyl:
Figure imgf000046_0002
Zu einem Gemisch von 1,8 g des Diphosphins (8) in 25 ml THF werden bei 0-5 °C langsam 0,6 ml Wasserstoffperoxid (30% in Wasser) zugetropft Die Reaktion ist exotherm Nach Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 0-5 °C gerührt, dann lasst man langsam auf Raumtemperatur erwarmen Nach Abdampfen des Losungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt (9) als heller fester Schaum erhalten
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 7,65-7,55 (4 H, m), 7,45-7,21 (12 H, m), 7,21-7,09 (4 H, m), 6,55 (2 H, dPd, 3J=15,0, 7,5), 6,35 (2 H, dPd, 3J=7,5, J=3,5), 3,60 (2 H, ddd, 2J=11,3, 3J=3,5), 3,41 (2 H, ddd, 2J=11,25, 3J=7,5, 3,5), 3,13 (2 H, ddd, 2J=11,3, 3J=3,5), 2,85 (2 H, ddd, 2J=11,3, 3J=3,5), 2,77 (6 H, s) 31 -NMR (121,5 MHz, CDCl3) + 30,93
h) Enantiomerentrennung der Verbindungen (91
Racemat Spaltung
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
0) (11 )
Die Racematspaltung wird über praparative Saulenchromatographie (HPLC), Säule Chira- cell OD 250 x 50 mm, Partikelgrosse = 10 mm durchgeführt Als Eluent wird Hexan / Iso- propanol (55 45) verwendet
Beispiel A2: Herstellung von
Figure imgf000048_0001
a) Herstellung von
Figure imgf000048_0002
Eine Lösung von 20g Verbindung 3 in 150ml DMF wird 15 Minuten mit 22,6g Kaliumcarbo- nat verrührt. Dann werden 64ml Dibromethan zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser digeriert, getrocknet und durch nochmaliges Digerieren mit Acetonitril gereinigt. Man erhält 13 als violettbraunes feines Pulver. 1H NMR (CDCI3): 7,60 (dd, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 4,30 (t, 4H), 3,71 (t, 4H).
b) Herstellung von
Figure imgf000048_0003
9,9 g 13 werden in 90 ml Dichlormethan suspendiert und mit 115mg Eisenspulver und 2,6 ml Brom versetzt. Nach 3 Tagen Rühren wird zusätzliche 0,5 ml Brom zugegeben und nach weiteren 5 Tagen Rühren wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Die flüssige Phase wird vom teerartigen Rückstand abgegossen und mit Wasser und NaHS03 Lösung gewaschen. Dann wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle und Kieselgel verrührt, abfiltriert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Durch Digerieren in Ethylacetat erhält man 14 als hellrosa Kristalle. 1H NMR (CDCI3): 7,57 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,26 (dt, 4H), 3,70 (t, 4H).
c) Herstellung von
Figure imgf000049_0001
Zu einer Suspension von 513 g 14 und 1 g 2,6-Di-tert.-butyl-4-methyl-phenol (BHT) in 3 I Methanol und 31 THF werden innerhalb 10 Minuten 846 ml wassrige Natronlauge (25%) zugegeben. Die Temperatur steigt dabei auf 45 °C, man heizt weiter bis zum Rückfkuss und rührt 5h bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer teilweise eingeengt, mit 1,71 Wasser versetzt, abgenutscht und mit Wasser und wenig Methanol gewaschen. Man erhält 15 als braunes Pulver. 1H NMR (DMSO-d6): 6,91 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 5,92 (s, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,25 (q, 4H).
d) Herstellung von
Figure imgf000049_0002
(16), Z ist Benzyloxycarbonyl 37,44 g Verbindung 15 und 36,1 ml Hünig Base werden in 300 ml Dichlormethan gerührt. Unter Kühlung (0-5°C) wird eine Lösung von 51,75 g (S)-Z-Prolinsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt über Nacht und wäscht das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHC03-Lösung und 1N HCI. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle und etwas Kieselgel verrührt, abgenutscht und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 78g 16 als hellbrauner Schaum erhalten. Rf = 0,33 (CH2CI2/Aceton 9:1).
e) Herstellung von
Figure imgf000050_0001
Diastereomere (17) und (18) Zu einer Lösung von 76,8 g Verbindung 16 in 250ml Eisessig werden 130ml HBr / Eisessig 33% gegeben. Sobald die Mischung aufhört zu schäumen (15 Minuten) wird diese am Rotationsverdampfer eingeengt, anschliessend mit Toluol coevaporiert und schliesslich 20 Minuten bei 80°C mit Acetonitril verrührt. Bei RT wird die erstarrte Masse gut zerstossen und abgenutscht. Man erhält auf diese Weise das Dihydrobromid der Verbindungen 17/18 welches frei ist von Benzylbromid. Das Amin wird durch Extraktion mit wässeriger Na2C03-Lö- sung gegen CH2CI2/MeOH 9:1 freisetzt. Durch Säulenchromatographie an 1,1kg Kieselgel 40-63 μm, (Eluiermittel CH2CI2 / Methanol / NEt3 100 : 10 : 3) erhält man praktisch quantitativ die beiden reinen Diastereomeren 17 und 18.
1H NMR 18 (DMSO-d6): 7,90 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,23 (q, 4H), 4,06 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1 ,82 (m, 2H), 1 ,69 (m, 4H). Rf 17 = 0,35; Rf 18 = 0,20 (CH2CI2/Methanol/NH4OH 25% = 80:10:1)
f) Herstellung von
Figure imgf000050_0002
Zu einer Lösung von 20,0 g Verbindung 18 in 200ml Methanol und 20 ml THF, werden 17,1 ml wassrige Natronlauge (50%) zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgenutscht und mit Methanol gewaschen. Das gewünschte Produkt 19 wird als rosa Kristallnadeln erhalten. Rr = 0,45 (CH2CI2/lsoprapanol 20:1). e) Herstellung von
Figure imgf000051_0001
Zu einer Suspension von 10,53 g Verbindung 19 in 130ml Methanol und 25 ml THF werden unter Rühren 4ml wassrige Salzsäure 37% und 7,5 ml Formalin 36% gegeben. Unter Kühlung (0-5°C) werden portionenweise 3,4 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben und anschliessend 2h bei RT gerührt. Das Reaktioπsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Dann wird es zweimal mit Dichlormethan gegen Wasser extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach Trocknen über Blaugel am Hochvakuum bei 70 °C erhält man 20 als weis- sen Schaum. 1H NMR (CDCI3): 7,13 (d, 2H), 6,57 (d, 2H), 4,23 (t, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,90 (s, 6H).
Beispiel A3: Herstellung von
Figure imgf000051_0002
0,5 g Verbindung 15 wird mit 442 μl Hünigbase und 307 μl Benzylbromid in 10ml DMF bei 60 °C 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser / Diethylether extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird an 14 g Kieselgel 40-63μm chromatographiert (Eluiermittel: Petrolether / Ethylacetat 4:1). Nach Digerieren mit Methanol erhält man 20 als bräunlichen Schaum.
1H NMR (CDCI3): 7,30 (m, 10H), 7,08 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 4,46 (s, 4H), 4,23 (t, 4H), 3,37 (m, 4H). Beispiel A4: Herstellung von
Figure imgf000052_0001
a) Herstellung von
Figure imgf000052_0002
Eine Lösung von 6 g (19,4 mmol) Verbindung 22 wird in Gegenwart von 1,35 g Raney-Nick- el (mit Ethanol benetzt) bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren mit 1 bar Wasserstoff hydriert. Nach 1,5 h kommt die Hydrierung zum Stillstand (keine Wasserstoffaufnahme mehr). Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhält ein bräunliches kristallines Produkt in quantitativer Ausbeute. Die Hydrierlösung kann auch ohne Aufarbeitung für die nächste Stufe verwendet werden. 1H-NMR (DMSO): 6,64 (d), 6,35 (d).
b) Herstellung von
Figure imgf000052_0003
Zu einer Lösung von 14,2 g (50 mmol) Verbindung 23 in 300 ml THF werden unter Rühren unter Argon zunächst 20,2 g (0,2 mol) Triäthylamin und anschliessend bei 0-5°C eine Lösung von 10,4 g (35 mmol) Triphosgen innert 15 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser versetzt und das THF anschliessend am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die resultierende dunkle Suspension wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei reduziertem Druck bei 60°C im Trockenschrank getrocknet. Das trockene braune Rohprodukt wird mit 100ml Acetonitril versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Es werden 14,5 g braunes Produkt erhalten (Ausbeute 86%). 1H-NMR (DMSO): 12,1 (s, breit, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
c) Herstellung von
Figure imgf000053_0001
Zu 6,5 g (19,4 mmol) Verbindung 24 in 65 ml DMF werden 35,7 g (190 mmol) 1,2-Dibrom- ethan und 10,8 (78 mmol) Kaliumcarbonat (Pulver) gegeben und das Gemisch während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wird anschliessend bei 10 mbar am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, filtiriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei reduziertem Druck bei 40°C während 3 Stunden getrocknet. Es wird ein violettbraunes Rohprodukt erhalten, welches 30 Minuten in 50 ml Acetonitril verührt wird. Die resultierend, deutlich hellere, feine Suspension wird filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Produkt schliesslich bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer getrocknet. Es werden 7,3 g Produkt erhalten (Ausbeute 69%). 1H-NMR (DMSO): 7,77 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,33 (t, 4H), 3,88 (t, 4H). e) Herstellung von
Figure imgf000053_0002
Ein Gemisch von 2,55g (4,6 mmol) Verbindung 25 und 1 ,05 g (18,5 mmol) Natriummethylat (95%) in 50 ml Methanol wird 1,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die resultierende dunkle Lösung wird anschliessend am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und die Wasserphasen einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingedampft und getrocknet. Man erhält 2,07 g violetten Schaum (Ausbeute 99%). 'H-NMR (DMSO): 7,85 (s, breit, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,10 (t, 4H) 3,82 (t, 4H), 3,78 (s, 6H). f) Herstellung von
Figure imgf000054_0001
Zu einer Lösung von 3,25 g (7,16 mmol) Verbindung 26 in 75 ml Dichlormethan werden 20 mg Eisenpulver und anschliessend 2,86 g (17,9 mmol) Brom bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer Stunde werden weitere 0,3 g Brom zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird vom dunklen Eisensalz-Rückstaπd abdekanntiert, mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingedampft. Es werden 3,77 g gelbes kristalines Material erhalten (Ausbeute 86%). Bei Bedarf kann dieses Rohprodukt durch Digerieren in 100 ml Methylenchlorid / 50 ml Essigsäure- thylester, abdestillieren des Methylenchlorids bei 600 mbar im Rotationsverdampfer, Abfiltrieren und Waschen mit Essigsäureethylester des ausgefallenen festen Produkts weiter gereinigt werden. 1H-NMR (CDCI3): 8,15 (s, breit, 2H), 4,08 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 3,78 (s, 6H). g) Herstellung von
Figure imgf000055_0001
Ein Gemisch von 3,05 g (5 mmol) Verbindung 27, 50 ml Methanol und 50 ml THF wird unter Argon mit 20 ml wässriger Natronlauge (15%) versetzt und während 2,5 Stunden am Rück- fluss erhitzt. Dann werden am Rotationsverdampfer das Methanol und das THF abdestilliert. Die zurückbleibende helle Suspension wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank unter reduziertem Druck bei 50°C getrocknet. Man erhält 2,36 g kristallines Produkt (Ausbeute 95%). 1H-NMR (DMSO): 6,79 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 4,11 - 3,91 (m, 4H), 3,26 (m, 4H).
h) Herstellung von
Figure imgf000055_0002
Zu 1,98 g (4 mmol) Verbindung 28 in 50 ml Methanol und 5 ml THF werden unter Rühren 1,52 ml (20 mmol) Formaldehyd-Lösuπg (36%), 0,215 ml (10 mmol) konzentrierte Salzsäure (37%) und 725 mg (1 mmol) Cyanborhydrid portionenweise zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Methanol und das THF werden am Rotationsverdampfer abdestilliert, die Suspension mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat-Lδsung versetzt und verrührt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 40-50 °C im Trockenschrank werden 2,05 g farbloses, kristallines Produkt erhalten (Ausbeute 98%). 1H-NMR (CDCI3): 6,72 (s, 2H), 4,13 (t, 4H), 3,33-3,13 (m, 4H), 2,85 (s, 6H). Bl Herstellung von Diphosphinliganden
Beispiel B1: Herstellung des Diphosphinliganden (29), Ph steht für Phenyl
HSiCI,
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0001
In einem Stahlautoklav werden 200 mg des Diphosphinoxids (10), 5 ml Toluol, 1,6 ml Tri- chlorsilan und 0,43 ml Triethylamin gegeben, der Autoklav verschlossen und das Reaktionsgemisch während 12 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird mit etwas Eis versetzt und mit einer gesättigten wässerigen NaHC03-Lösung und Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt (12) wird durch Flashchromatographie (Kieselgel Merck 60; Laufmittel: Toluol mit 2% Triethylamin) gereinigt und als weisses Pulver erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,28-6,95 (20 H, m); 6,55 (4 H, m0); 3,73-3,64 (2 H, 2J=10,5, m);
3,50 (2 H, ddd, 3J=7,5, 3,5); 3,16 (2 H, ddd, 2J=10,5, 3J=7,5, 3,5); 2,81-2,78 (2 H, m); 2,78 (6
H, s).
31P-NMR (121,5 MHz, CDCI3): -14,9.
Beispiel B2: Herstellung des Diphosphinliganden 30
Figure imgf000056_0003
Eine Lösung von 10,23g Verbindung 12 in 140ml trockenem THF und 7.9ml trockenem Hexamethyiphosphorsäuretriamid (HMPA) wird 1h mit 2g Molekularsieb 4A unter Argon verrührt. Anschliessend werden bei -76° bis -64°C 60ml tert.-Butyllithium (1,5m in Pentan) zugetropft und 12 Minuten bei -75° gerührt. Dann wird innerhalb von 1 ,5 Minuten eine Lösung von 8,1 ml Diphenylchlorphosphin in 25ml THF zugetropft wobei die Temperatur bis auf -43°C ansteigt. Man lässt auf RT erwärmen und engt dann das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, extrahiert zweimal zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft am Rotationsverdampfer ein. Das Rohprodukt wird unter Lichtauschluss chromatographiert mit 250g Kieselgel 40-63 μm (überschichtet mit 30g Alox IV), Eluier ittel: Toluo 1/ MTB 98:2 mit 1%NEt3 und etwas BHT. Die reinen Fraktionen werden am Rotatioπsverdampfer eingedampft. Allfällige Reste Racemat können durch Lösen in 20ml Ethylacetat/Diethylether und Animpfen mit Racemat wegkristallisiert werden, da in diesem Lösungmitttelgemisch das optisch reine Produkt viel besser löslicher ist als das Racemat. Das Produkt wird noch mit heissem Isopropanol digeriert. Nach dem Abkühlen wird es zerstossen. Das so erhaltene Pulver wird abfiltriert und am Hochvakuum bei 70°C getrocknet. Man erhält das Produkt 30 als ein an der Luft stabiles gelbliches Pulver.
1H NMR (CDCI3): 7,0-7,4 (m, 20H), 6,60 (t, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,80 (s,6H). 31 P (CDCI3): -15,3 (s).
Beispiel B3: Herstellung des Diphosphinliganden 31
Figure imgf000057_0001
Es wird wie in Beispiel B2 verfahren unter Verwendung von Di-3,5-xylylchlorphosphiπ anstelle von Diphenylchlorphosphin. Man erhält das Diphosphin 31 als gelbliches Pulver mit einem Schmelzpunkt von 143-150 °C.
1H NMR (C6D6): 7,47 (d, 4H), 7,36 (d, 4H), 7,24 (dd, 2H), 6,88 (d, 4H), 6,56 (d, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,46 ( , 2H), 2,72 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,20 (s, 24H). 31 P (C6D6): -14.5 (s).
Beispiel B4: Herstellung des Diphosphinliganden 32
Figure imgf000058_0001
Es wird wie in Beispiel B2 verfahren unter Verwendung von Di-Cyclohexylchlorphosphin anstelle von Diphenylchlorphosphin. Man erhält man das Verbindung 32 als beiges Pulver. Rr=0,63 (CH2CI2 / Methanol / NH4OH 25% 100:10:1. ESI-MS: M+H 689.
Beispiel B5: Herstellung des Diphosphinliganden 33
Figure imgf000058_0002
Es wird wie in Beispiel B2 verfahren unter Verwendung von Verbindung 21 und Diphenylchlorphosphin und erhält Verbindung 33.
Beispiel B6: : Herstellung des Diphosphinliganden 34
Figure imgf000058_0003
Es wird wie in Beispiel B2 verfahren unter Verwendung von Verbindung 20 und Umsetzung mit Diphenylchlorphosphin.
1H NMR (CDCI3): 7,0-7,4 (m, 30H), 6,50-6,70 (m, 4H), 4,40 (q, 4H), 3,75 ( , 2H), 3,26 ( , 4H), 2,88 (m,2H). 3 P (CDCI3): -15,1 (s). ESI-MS: M+H 817. C) Herstellung von Metallkomplexen
Beispiel C1 : Herstellung eines Rutheniumkomplexes
1,47 mg (0,0015 mmol) [Rul2(p-Cumol)]2 und 2,14 mg (0,0032 mmol) Diphosphinligand (29) gemäss Beispiel B1 werden in ein unter einer Argonatmosphäre stehendes Schlenckgefäss eingetragen. Anschliessend werden 5 ml Ethanol (entgast) dazu gegeben und die Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird direkt zur Hydrierung eingesetzt.
Beispiel C2: Herstellung eines Rutheniumkomplexes
6,3 mg (0,0063 mmol) [Rul2(p-Cumo!)]2 und 8,8 mg (0,0133 mmol) Diphosphinligand (29) gemäss Beispiel B1 werden in ein unter einer Argonatmosphäre stehendes Schlenckgefäss eingetragen. Anschliessend werden 5 ml Ethanol (entgast) dazu gegeben und die Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird direkt zur Hydrierung eingesetzt.
Beispiel C3: Herstellung eines Rutheniumkomplexes
11,4 mg (0,0115 mmol) [Rul2(p-Cumol)]2 und 15,9 mg (0,024 mmol) Diphosphinligand (29) gemäss Beispiel B1 werden in ein unter einer Argonatmosphäre stehendes Schlenckgefäss eingetragen. Anschliessend werden 20 ml Ethanol (entgast) dazu gegeben und die Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird direkt zur Hydrierung eingesetzt.
Beispiel C4: Herstellung eines wasserlöslichen Rhodium-Komplexes
Figure imgf000059_0001
11,6 mg (0,0175 mmol) Ligand (29) und 6,9 mg (0,017 mmol) [Rh(COD)2]BF werden in einem Schlenk Gefäss mit Magnetrührer unter Argon gesetzt und mit 0,9 ml entgastem Methanol gelöst. Nach 10 Minuten Rühren wird das Methanol im Vakuum bei Raumtemperatur abgezogen. Zum zurückbleibenden roten, festen Rh-Ko plex werden 2 ml ent- gastes Wasser gegeben und intensiv gerührt. Der Komplex löst sich nicht und das Wasser bleibt farblos. Unter Rühren wird anschliessend langsam Methansulfonsäure zugegeben. Dabei beginnt sich der Komplex zu lösen. Nach Zugabe von 320 Mikroliter Methansulfonsäure wird eine klare orange Lösung erhalten, mit der Hydrierungen in wässriger Lösung durchgeführt werden können.
D) Anwendungsbeispiele
Beispiel D1 : Hydrierung von 3-Ketobuttersäureethylester
O O H2 OH O
Kat. In ein unter Argon stehendes Schlenkgefäss werden nacheinander 30 g Ethylacetocetat, 5 ml entgastes Ethanol und 0,9 ml 1N HCI eingetragen. Diese Lösung und die Karalysatoriö- sung gemäss Beispiel C1 werden nun nacheinander mittels einer Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklaven transferiert. Das Verhältnis s/c (Substrat/Katalysator) beträgt 75OO0. Der Autoklav wird verschlossen und mit 4 Spülzyklen (aufpressen auf 20 bar Wasserstoff) wird ein Druck von 50 bar eingestellt. Der Autoklav wird nun auf 80°C aufgeheizt, und nach 30 Minuten wird der Reaktordruck auf 80 bar eingestellt. Der Autoklav wird während 19 h gerührt. Anschliessend wird die Heizung abgestellt und der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Entspannen wird eine rötliche Reaktionslösung isoliert. Der Umsatz beträgt >98% (bestimmt mittels GC und 1H-NMR). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man quantitativ (R)-Ethyl-3-hydroxy- butyrat mit einer Enantiomerenreinheit von 97,1% ee. (bestimmt mittels GC nach Derivati- sierung mit Trifluoroessigsäureanhydrid; Säule Lipodex E, 50 m).
Beispiel D2: Hydrierung von Benzoylessigsäureethylester
Figure imgf000060_0001
In ein unter Argon stehendes Schlenkgefäss werden nacheinander 0,498 g (2,53 mmol) Ethylbenzoylacetat, 5 ml entgastes Ethanol und 60 μl 1N HCI eingetragen. Diese Lösung und die Katalysatorlösung gemäss Beispiel C2 werden nun nacheinander mittels einer Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklaven transferiert. Das Verhältnis s/c (Substrat/Katalysator) beträgt 200. Der Autoklav wird verschlossen und mit 4 Spülzyklen (aufpressen auf 20 bar Wasserstoff) wird ein Druck von 50 bar eingestellt. Der Autoklav wird nun auf 80°C aufgeheizt, und nach 30 Minuten wird der Reaktordruck auf 80 bar eingestellt. Der Autoklav wird während 21 h gerührt. Anschliessend wird die Heizung abgestellt und der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Entspannen wird eine rötliche Reaktionslösung isoliert. Der Umsatz beträgt >98% (bestimmt mittels GC und 1H-NMR). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man quantitativ (S)-Ethyl-3-hydroxy-phenylpropionat mit einer Enantiomerenreiπheit von 98% ee. (bestimmt mittels HPLC; Säule Chiralcel OD-H, 250 mm, Hexan/i-Propanol 93:7, Flussrate: 0,8 ml/min.).
Vergleichsbeispiel:
Es wird analog Beispiel D2 verfahren. Anstelle des Liganden (29) werden 7,73 mg (0,0133 mmol) (R)-Meθbiphep eingesetzt. Der Umsatz beträgt >98%. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man quantitativ (S)-Ethyl-3-hydroxy-phenylpro- pionat mit einer Enantiomerenreinheit von 92% ee.
Beispiel D3: Hydrierung von Acetylaceton
o O OH OH
Kat.
In ein unter Argon stehendes Schlenkgefäss werden nacheinander 0,253 g (2,53 mmol) Acetylaceton, 5 ml entgastes Ethanol und 60 μl 1N HCI eingetragen. Diese Lösung und die Katalysatorlösung gemäss Beispiel C2 werden nun nacheinander mittels einer Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklaven transferiert. Das Verhältnis s/c (Substrat/Katalysator) beträgt 200. Der Autoklav wird verschlossen und mit 4 Spülzyklen (aufpressen auf 20 bar Wasserstoff) wird ein Druck von 50 bar eingestellt. Der Autoklav wird nun auf 80°C aufgeheizt, und nach 30 Minuten wird der Reaktordruck auf 80 bar eingestellt. Der Autoklav wird während 16 h gerührt. Anschliessend wird die Heizung abgestellt und der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Entspannen wird eine rötliche Reaktionslösung isoliert. Der Umsatz beträgt >98% (bestimmt mittels GC und 1H-NMR). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotatioπsverdampfer erhält man quantitativ (2R,4R)-Pen- tan-2,4-diol mit einer Enantiomerenreinheit von 99% ee (Verhältnis dl:meso; 98:2; bestimmt mittels GC nach Derivatisierung mit Trifluoroessigsäureanhydrid; Säule Lipodex E, 50 m).
Beispiel D4: Hydrierung von Benzoylessigsäureethylester
Es wird analog Beispiel D2 verfahren. Anstelle des Liganden (29) werden 10,3 mg (0,0133 mmol) des Diphosphins (31) gemäss Beispiel B3 verwendet. Die Substratlösung wird ohne HCI-Zusatz verwendet. Der Umsatz ist vollständig (bestimmt mittels GC und 1H-NMR). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man quantitativ (S)-Ethyl- 3-hydroxy-phenylpropionat mit einer Enantiomerenreinheit von 98.2% ee.
Beispiel D5: Hydrierung von Cyclohexyl-3-ketopropionsäureethylester
Figure imgf000062_0001
Es wird analog Beispiel D2 verfahren. Anstelle des Liganden (29) werden 10,3 mg (0,0133 mmol) des Diphosphins (31 ) gemäss Beispiel B3 verwendet. Die Substratlösung besteht aus 0,502 mg (2,53 mmol) Cyclohexyl-3-ketopropionsäureethylester, 60 ml 1N HCI und 5 ml Ethanol. Der Umsatz ist vollständig (bestimmt mittels GC und 1H-NMR). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man quantitativ (S)-Ethyl-3-hydroxy- 3-cyclohexylρropionat mit einer Enantiomerenreinheit von 96.4% ee.
Beispiel D6: Hydrierung von Acetylaceton
Es wird analog Beispiel D3 verfahren. Anstelle des Liganden (29) werden 10,3 mg (0,0133 mmol) des Diphosphins (31) gemäss Beispiel B3 verwendet. Der Umsatz beträgt >98% (bestimmt mittels GC und 1H-NMR). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man quantitativ (2R,4R)-Pentan-2,4-diol mit einer Enantiomerenreinheit von 99.4% ee (Verhältnis dl:meso; 98.5:1.5).

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel la oder Ib,
Figure imgf000063_0001
Xi und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen;
Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl-Cι-C4-Alkyl, C6-Cιo-Aryl oder C7-Cn-Aralkyl bedeuten, oder
Ri und R2 zusammen C4-C8-Alkylen, 3-Oxa-pentyl-1,5-en, -(CH2)2-NH-(CH2)2- oder -(CH2)2-
N(d-C4Alkyl)-(CH2)2- sind,
R3 Wasserstoff, C C8-Alkyl, C3-C8-CycloalkyI, Cs-Cs-Cycloalkyl-d-d-Alkyl, C6-C10-Aryl oder
C7-Cn-Aralkyl bedeuten, oder
Ri die zuvor angegebene Bedeutung hat und R2 und R3 zusammen für C∑-d-Alkyliden, C -
Cs-Cycloalkyliden, Cι-C -Alkylen, C2-C8-Alk-1,2-enyl, -C(O)- oder eine Gruppe der Formel
stehen, oder
RιR2N und R30 zusammen die Gruppe der Formel
CH=-0 d bedeuten, oder
Ri, R3, oder Ri und R3 zusammen für eine Schutzgruppe stehen und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen hat,
R» und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-d-Alkyl, d-C4-Alkoxy, F, Cl oder Trifluormethyl stehen, R5 Wasserstoff, f^ oder die Gruppe R30- bedeutet, wobei Gruppen R30- in den beiden Ringen gleich oder verschieden sein können,
Rβ Wasserstoff, R oder die Gruppe RιR2N- bedeutet, wobei Gruppen RiR2N- in den beiden Ringen gleich oder verschieden sein können,
R5 und R8 zusammen für Trimethylen, Tetramethylen, oder-CH=CH-CH=CH- stehen, und
Ru d-Cs-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C C -Alkyl, C6-Cι0-Aryl oder C7-Cn-Aral- kyl bedeutet, wobei Ri, R2, R3, R» und R7 unsubstituiert sind oder mit d-d-Alkyl, CrC -Alkoxy, OH, F, Cl, Br, Trifluormethyl, d-d-Hydroxyalkyl, -COOH, -S03H, -C(0)0-d-C4-Alkyl, -S03-d-C4-AI- kyl, -C(0)-NHZ, -CONHd-C4-Alkyl, -CON(d-C4-Alkyl)2, -S03-NH2, -S02-NHCrC4-Alkyl, -S03-N(Cι-C4-Alkyl)2, -02C-R8, -03S-Rβ, -NH-(0)C-R8, -NH-03S-R8, -NH2, -NHR9 oder -NR9R10 substituiert sind, worin R8 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-CycloaIkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl-Cι-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl oder C7-d Aralkyl bedeutet, und R9 und R10 unabhängig voneinander d-d-Alkyl, Phenyl oder Benzyl oder R9 und R10 zusammen Tetramethylen, Pentamethylen, 3-Oxa-1,5-pentan oder -(CH2)2-N(d-C -Alkyl)-(CH2)2- darstellen.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Xi die Gruppe -P(R)2 und X2 die Gruppe -P(R')2 darstellt, worin die R und R' unabhängig voneinander für X1/X2 bildende Reste, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellen, der unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, d-C6-Alkyl, d-C6- Halogenalkyl, d-C8-Alkoxy, d-Cβ-Halogenaikoxy, -C02-C C6-Alkyl, (C6Hs)3Si oder (d-Cι2- Alkyl)3Si,; oder worin die R und die R' je zusammen unsubstiuiertes oder mit d-Ct-Alkyl oder d-d-Alkoxy substituiertes Tetramethylen oder Pentamethylen bedeuten.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel Ic entsprechen,
Figure imgf000064_0001
worin i Wasserstoff ist oder die Bedeutung von R2 hat, oder Ri R2 und R3 unabhängig voneinander d-d-Alkyl darstellen, R5 Wasserstoff oder eine Gruppe OR3, Rβ Wasserstoff oder eine Gruppe -NRιR2, oder Rδ und Re zusammen -CH=CH-CH=CH- sind, und Xi und X2 Sekundärphosphino bedeuten.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel Id entsprechen,
Figure imgf000065_0001
worin Ri Wasserstoff oder d-d-AIkyl darstellt, R5 und R8 für Wasserstoff stehen oder R5 und R6 zusammen die Gruppe -NR Rι2-0- bedeuten, Xi und X2 Sekundärphosphino bedeuten, und Rι2 1,2-Ethylen, 1 ,2-Ethenylen, -C(O)- oder eine Gruppe der Formel
darstellt, worin Ru verzweigtes C3-C8-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Formeln le, If, Ig, Ih und li entsprechen,
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
worin R0ι Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, Cδ-C6-CycIoalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, Ru für Phenyl oder t-Butyl steht, und Xi und X2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, ein- schliesslich der Bevorzugungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln la und Ib,
Figure imgf000066_0002
worin Ri, R2, R3, R , R_, R_, R7, Xi und X2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umfassend die Schritte: a) Halogenierung einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000066_0003
worin Ri, R2, R3, R4, R5, R. und R7 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, oder Ri eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff ist oder die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, oder R3 eine abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, oder Ri und R3 eine abspaltbare Schutzgruppe bilden und R2 Wasserstoff ist oder die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, mit Chlor, Brom oder lod zu einer Verbindung der Formel VII
Figure imgf000067_0001
umsetzt, worin X für Chlor, Brom oder lod steht, b) gegebenenfalls zur Einfuhrung der Reste R2und R3 ein Abspalten der Schutzgruppen zur Bildung von OH-funktionellen und NH-funktionellen Gruppen und Substitution der H-Atome in den OH-funktionellen und NH-funktionellen Gruppen mit einem Reagenz R2-Y2, R3-Y2 oder Y2-Rι3-Y2, worin Y2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und Rι3 für 1 ,2-Alkylen oder 1 ,2- Cycloalkylen steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII, und
gegebenfalls Trennung der Racemate der Formel VII in die Enantiomeren der Formeln Vlla und Vllb
Figure imgf000067_0002
Vlla Vllb c) Metallierung der Verbindungen der Formel VII, Vlla oder Vllb zum Beispiel mit einem Lithiumalkyl und anschliessend Umsetzung mit einem Halogenphosphin der Formel X3-PRR (X3 steht für Halogen) in Gegenwart von Lithiumalkyl zu Diphosphinen der Formeln VIII, la oder Ib, oder mit einem Halogenphosphinoxid der Formel X3-P(0)RR zu Diphosphmoxiden der Formel IX, IXa oder IXb, oder mit einem Phosphonat der Formel X3-P(0)(OR°)2 zu Phosphonaten der Formel X, Xa oderXb
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000068_0001
wobei R für Xι/X2 bildende Reste, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C- Atomeπ darstellt, und R° für Cι-C6-Alkyl oder Phenyl steht, d) falls von einer racemischen Verbindung der Formel VII ausgegangen wird, Oxidation der Phosphingruppen in Verbindungen der Formel VIII, Villa oder Vlllb mit einem Oxidationsmit- tel unter Bildung von Verbindungen der Formeln IX, IXa oder IXb,
e) Trennung der Racemate der Formel VIII in die Enantiomere la und Ib, oder Trennung der Racemate der Formel IX in die Enantiomeren der Formeln IXa und IXb, oder Trennung der Racemate der Formel X in die Enantiomere der Formeln Xa und Xb, und Ueberführen von Verbindungen der Formeln Xa und Xb mit R-Mg-X zu Phosphinoxiden der Formel IXa und IXb, und
f) Reduktion der Phosphinoxidgruppe in den Verbindungen der Formeln Xa und Xb zur Herstellung von Verbindungen der Formeln la und Ib.
7. Verbindungen der Forme] VII in Form der Racemate, Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form,
Figure imgf000069_0001
worin Ri, R2, R3, R4, Re, Rβ und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder
R2 eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet oder R2 und R3 zusammen eine abspaltbare
Schutzgruppe bilden und Ri, R3, R4, R5, R6 und R beziehungsweise Ri, R4, Rs, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
X für Chlor, Brom oder lod steht.
8. Verbindungen der Formel IX (Racemate) und Verbindungen der Formeln IXa und IXb (Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form),
Figure imgf000069_0002
und die Vorprodukte der Formel X (Racemate), Verbindungen der Formeln Xa und Xb (Gemische von Diastereomeren, reine Diastereomere, oder Enantiomere in optisch angereicherter oder in optisch reiner Form),
Figure imgf000069_0003
worin Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7,die für die Verbindungen der Formeln I und la angegebenen Bedeutungen haben, einschliesslich der Bevorzugungen, R° für Cι-C6-Alkyl oder Phenyl steht, und R für Xι/X2 bildende Reste, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellt.
9. Metallkomplexe von Metallen ausgewählt aus der Gruppe der TM8-Metalle mit Verbindungen der Formeln la und Ib gemäss Anspruch 1 als Liganden.
10. Metallkomplexe gemäss Anspruch 9, die den allgemeinen Formeln XI und XII entsprechen,
AιMeLn (XI), (AιMeLn)(z+)(E-)z (XII),
worin Ai für eine Verbindung der Formeln la oder Ib gemäss Anspruch 1 steht, L für gleiche oder verschiedene monodentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht, oder zwei L für gleiche oder verschiedene bidentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht; n für 2, 3 oder 4 steht, wenn L einen monodentaten Liganden bedeutet, oder n für 1 oder 2 steht, wenn L einen bidentaten Liganden bedeutet; z für 1 , 2 oder 3 steht;
Me ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rh und Ir bedeutet; wobei das Metall die Oxi- dationsstufen 0, 1 , 2, 3 oder 4 aufweist; E' das Anioπ einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist; und die anionischen Ligaπden die Ladung der Oxidationsstufen 1 , 2, 3 oder 4 des Metalls ausgleichen.
11. Metallkomplexe gemäss Anspruch 9, die den Formeln XIII und XIV entsprechen,
[A,MeιYZ] (XIII), [AιMeιY]+Eι" (XIV), worin
Ai für eine Verbindung der Formeln la oder Ib gemäss Anspruch 1 steht;
Mei Rhodium oder Iridium bedeutet;
Y für zwei Olefine oder ein Dien steht;
Z Cl, Br oder I bedeutet; und
E das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt.
12. Verfahren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff- Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen, Alkoholen oder Aminen an Allylverbindungen in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlagerung in Gegenwart katalytischer Mengen wenigstens eines Metallkomplexes gemäss Anspruch 9 durchführt.
13. Verwendung der Metallkomplexe gemäss Anspruch 9 als homogene Katalysatoren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydrideπ oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehr- fachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen oder Aminen an Allylverbindungen.
PCT/EP2004/050439 2003-04-07 2004-04-05 Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen WO2004089920A2 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006505522A JP2006523654A (ja) 2003-04-07 2004-04-05 アミン置換ジフェニルホスフィン
EP04741445A EP1611114A2 (de) 2003-04-07 2004-04-05 Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen
CA002521635A CA2521635A1 (en) 2003-04-07 2004-04-05 Amine-substituted diphenyldiphosphines and the use thereof in metal complexes for asymmetric syntheses
US10/552,066 US7589196B2 (en) 2003-04-07 2004-04-05 Amine-substituted biphenyldiphosphines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH6242003 2003-04-07
CH0624/03 2003-04-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2004089920A2 true WO2004089920A2 (de) 2004-10-21
WO2004089920A3 WO2004089920A3 (de) 2005-03-17
WO2004089920A8 WO2004089920A8 (de) 2005-05-26

Family

ID=33136751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/050439 WO2004089920A2 (de) 2003-04-07 2004-04-05 Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7589196B2 (de)
EP (1) EP1611114A2 (de)
JP (1) JP2006523654A (de)
CN (1) CN1768046A (de)
CA (1) CA2521635A1 (de)
WO (1) WO2004089920A2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8704002B2 (en) 2003-06-23 2014-04-22 Grünenthal GmbH Process for the dehydration of substituted 4-dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol compounds and process for the preparation of substituted dimethyl-(3-aryl-butyl)-amine compounds by heterogeneous catalysis
US8791300B2 (en) * 2005-11-02 2014-07-29 Gruenenthal Gmbh Process for preparing a substituted dimethyl-(3-arylbutyl)amine compound by homogeneous catalysis
US8877974B2 (en) 2006-07-24 2014-11-04 Grünenthal GmbH Process for the preparation of (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropy1)-phenol

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3035880B1 (fr) * 2015-05-07 2017-06-02 Commissariat Energie Atomique Utilisation de nouveaux composes pour l'extraction selective de terres rares de solutions aqueuses comprenant de l'acide phosphorique et procede d'extraction associe

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556740A (en) * 1982-08-27 1985-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Phosphorus compounds
EP0850945A1 (de) * 1996-12-26 1998-07-01 Takasago International Corporation Chirale Diphosphin-Verbindung, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, Übergangsmetall-Komplexe davon und asymmetrischer Hydrierungskatalysator
EP1002801A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-24 Solvias AG Chirale Diphenyldiphosphine und d-8 Metall-Komplexe davon

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556740A (en) * 1982-08-27 1985-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Phosphorus compounds
EP0850945A1 (de) * 1996-12-26 1998-07-01 Takasago International Corporation Chirale Diphosphin-Verbindung, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, Übergangsmetall-Komplexe davon und asymmetrischer Hydrierungskatalysator
EP1002801A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-24 Solvias AG Chirale Diphenyldiphosphine und d-8 Metall-Komplexe davon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHMID R ET AL: "NEW DEVELOPMENTS IN ENANTIOSELECTIVE HYDROGENATION" PURE & APPLIED CHEMISTRY, PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, Bd. 68, Nr. 1, 1996, Seiten 131-138, XP000884387 ISSN: 0033-4545 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8704002B2 (en) 2003-06-23 2014-04-22 Grünenthal GmbH Process for the dehydration of substituted 4-dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol compounds and process for the preparation of substituted dimethyl-(3-aryl-butyl)-amine compounds by heterogeneous catalysis
US8791300B2 (en) * 2005-11-02 2014-07-29 Gruenenthal Gmbh Process for preparing a substituted dimethyl-(3-arylbutyl)amine compound by homogeneous catalysis
US8877974B2 (en) 2006-07-24 2014-11-04 Grünenthal GmbH Process for the preparation of (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropy1)-phenol
US11739049B2 (en) 2006-07-24 2023-08-29 Grünenthal GmbH Process for the preparation of (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004089920A3 (de) 2005-03-17
JP2006523654A (ja) 2006-10-19
CA2521635A1 (en) 2004-10-21
WO2004089920A8 (de) 2005-05-26
CN1768046A (zh) 2006-05-03
EP1611114A2 (de) 2006-01-04
US20060276643A1 (en) 2006-12-07
US7589196B2 (en) 2009-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0612758B1 (de) Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP0646590B1 (de) Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP1303525A1 (de) Adamantylgruppen enthaltende phosphanliganden, deren herstellung und ihre verwendung in katalytischen reaktionen
DE602005003572T2 (de) Ferrocenylliganden für homogene, enantioselektive hydrierungskatalysatoren
EP0564406A1 (de) Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP0582692B1 (de) Diphosphinliganden
EP1763532B1 (de) 1,1'diphosphinoferrocene mit 2,2'-gebundenen achiralen oder chiralen resten
WO2006117369A1 (de) Ferrocenylliganden, herstellung und verwendung
EP0579797B1 (de) Diphosphinliganden
DE69921588T2 (de) Aminophosphin-Metallkomplex für asymmetrische Reaktionen
DE60115649T2 (de) Ferrocenyl-diphosphane und ihre verwendung
EP1943211B1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-verbindungen mittels homogener katalyse
DE602004002114T2 (de) Substituierte ferrocenyldiphosphinligande für homogene hydrogenieringskatalysatoren
WO2004089920A2 (de) Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen
DE60203360T2 (de) Neuer asymmetrischer Phosphin-Ligand
EP1692151B1 (de) Ferrocenyl-1, 2-diphosphine, deren herstellung und deren verwendung
DE602004012755T2 (de) Phosphor-enthaltende imidazoline und metallkomplexe davon
WO2006114438A2 (de) Mehrfach substituierte ferrocene
CN101243100A (zh) 二茂铁-二膦配体
EP1409493B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht-chiralen und optisch aktiven hydroxygruppen enthaltenden organischen verbindungen
EP1636243B1 (de) Chirale liganden zur anwendung in asymmetrischen synthesen
DE60307724T2 (de) Neue Diphosphinverbindung, Zwischenprodukte für deren Herstellung, Übergangsmetallkomplex enthaltend die Verbindung als Ligand und Katalysator für asymmetrische Hydrierungen, welcher den Komplex enthält
EP0889049B1 (de) Neue Diarsinverbindungen
EP2262757B1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan-1,3-diolen
EP1516880A1 (de) Chirale phosphane zur verwendung in asymetrischen synthesen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
CFP Corrected version of a pamphlet front page

Free format text: REVISED ABSTRACT RECEIVED BY THE INTERNATIONAL BUREAU AFTER COMPLETION OF THE TECHNICAL PREPARATIONS FOR INTERNATIONAL PUBLICATION

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4135/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20048090252

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006276643

Country of ref document: US

Ref document number: 2521635

Country of ref document: CA

Ref document number: 10552066

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004741445

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006505522

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004741445

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10552066

Country of ref document: US