KR101022686B1 - 디포스핀 착물을 배위자로 하는 전이 금속 착물 - Google Patents
디포스핀 착물을 배위자로 하는 전이 금속 착물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101022686B1 KR101022686B1 KR1020057010229A KR20057010229A KR101022686B1 KR 101022686 B1 KR101022686 B1 KR 101022686B1 KR 1020057010229 A KR1020057010229 A KR 1020057010229A KR 20057010229 A KR20057010229 A KR 20057010229A KR 101022686 B1 KR101022686 B1 KR 101022686B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- bis
- substituted
- transition metal
- compound
- solvent
- Prior art date
Links
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 51
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 14
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 59
- -1 3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 170
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 11
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 15
- FYIINBVGKBDRME-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 FYIINBVGKBDRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 4
- 0 CCCCc1cc(Pc(cc2CCCC)cc(I)c2OC)cc(*)c1* Chemical compound CCCCc1cc(Pc(cc2CCCC)cc(I)c2OC)cc(*)c1* 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- USKHBABPFFAKJD-FLIBITNWSA-N methyl (z)-2-acetamido-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\NC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 USKHBABPFFAKJD-FLIBITNWSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHJQLVAMOKQHO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-ditert-butyl-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(C(C)(C)C)C=C(Br)C=C1C(C)(C)C KKHJQLVAMOKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKEYAYKSORVWEP-UHFFFAOYSA-N B.COc1c(cc(Pc2cc(c(OC)c(c2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)cc1C(C)(C)C)C(C)(C)C Chemical compound B.COc1c(cc(Pc2cc(c(OC)c(c2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)cc1C(C)(C)C)C(C)(C)C XKEYAYKSORVWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJUZJJWXSFQUSG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=C([C-](C=C1)[PH2]=O)C1=CC=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C([C-](C=C1)[PH2]=O)C1=CC=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] MJUZJJWXSFQUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYEAXXYVUWFZST-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)-oxophosphanium Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1[P+](=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 LYEAXXYVUWFZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHMZRBKZPZYPO-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylethylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(P)(C)C1=CC=CC=C1 YCHMZRBKZPZYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYUSOHYEPOHLV-FNORWQNLSA-N 1,3-Octadiene Chemical compound CCCC\C=C\C=C QTYUSOHYEPOHLV-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WYMIZOFPJKBCLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpentane-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)(C(N)C(C)C)CC1=CC=C(OC)C=C1 WYMIZOFPJKBCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SSQQUEKFNSJLKX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=CC(C(C)(C)C)=C1O SSQQUEKFNSJLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WRHGEGGHQYLHFL-UHFFFAOYSA-N CCNC(Cc1ccccc1)C(C)=O Chemical compound CCNC(Cc1ccccc1)C(C)=O WRHGEGGHQYLHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- NYGHGTMKALXFIA-UHFFFAOYSA-N azapetine Chemical compound C1N(CC=C)CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 NYGHGTMKALXFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004779 azapetine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ADABDEGUCBSUQU-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium N,N-dimethylformamide Chemical compound Cl[Ru]Cl.CN(C)C=O ADABDEGUCBSUQU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical compound [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
- C07D301/26—Y being hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5027—Polyphosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5045—Complexes or chelates of phosphines with metallic compounds or metals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물. 비대칭 환원계의 반응계 내에 전이 금속이 존재하면, 목적한 절대 배치를 갖는 목적한 화합물을 개선된 효율로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 다양한 비대칭 합성 반응에 유용한 촉매가 될 수 있는 2,2-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물에 관한 것이다.
전이 금속에 광학 활성 포스핀을 배위시킨 촉매를 사용하는 비대칭 환원, 비대칭 이성질체화 등에 있어서, 광학 활성 포스핀으로서 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (이하, BINAP 으로 축약됨) 이 범용되고 있다. 그러나, BINAP 을 사용한 반응은 기질의 종류에 따라서는 반응성, 입체선택성, 촉매효율 등의 면에서 불량할 수 있다. 따라서, 다양한 광학 활성 포스핀이 제조되고 보고되어 왔다 (예를 들어, Handbook of Enantioselective Catalysis with Transition Metal Compounds, VCH 출판사 발행, 1993년 참조). 예를 들어, 일본 공개특허공보 소61-63690호에는 2,2'-비스(디(p-톨루일)포스피노)-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 루테늄 착물이 탄소-탄소 2중 결합의 비대칭 환원에 있어서 유용함이 기재되어 있고, 일본 공개특허공보 평3-255090호에는 2,2'-비스(디(3,5-디알킬페닐)포스피노)-1,1'-비나프틸을 배위자로 한 루테늄 착물이 β-케토에스테르의 비대칭 환원에 있 어서 유용함이 기재되어 있다.
그러나, 이러한 전이 금속 촉매를 사용하는 반응은, 반응 기질에 따라서는 일부 경우 광학 선택성이 불량할 수 있다.
발명의 개시
본 발명은, 다양한 비대칭 합성 반응에 있어서, 반응 기질의 선택성 및 전환률이 우수하고, 반응 지속성이 있는 신규 전이 금속 착물을 제공한다.
본 발명자들은, 하기의 구조식으로 표시되는 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 (이하, 화합물 (I) 로 축약됨) 를 배위자로 하는 전이 금속 착물이 비대칭 (asymmetric) 합성 반응, 특히 비대칭 환원에 있어서, 반응 기질의 선택성 및 전환률이 우수한 것을 발견하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다:
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
〔1〕2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물,
〔2〕전이 금속이 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 니켈 또는 구리인 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔3〕전이 금속이 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐 또는 니켈인 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔4〕전이 금속이 로듐인 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔5〕전이 금속이 루테늄인 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔6〕Ru(L)(AcO)2〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타낸다〕로 표시되는 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔7〕Ru(L)Cl2〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타낸다〕로 표시되는 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔8〕Ru(L)Cl2(dmf)n〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸, dmf 는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다〕로 표시되는 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔9〕[Rh(L)(cod)] OTf〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타내고, cod 는 1,5-시클로옥탄디엔을 나타내고, Tf 는 트리플루오로메틸술포닐을 나타낸다〕로 표시되는 상기〔1〕에 기재된 전이 금속 착물,
〔10〕하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
〔식 중, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타내고, 그 밖의 기호는 하기 정의되는 바와 같다〕,
하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물의 존재 하에서 환원시키는 것을 포함하는 방법:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R' 는 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타낸다〕,
〔11〕하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
〔식 중, 각 기호는 하기 정의되는 바와 같다〕,
전이 금속 착물의 존재 하에서, 알코올계 용매, 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매, 술폭시드계 용매 및 아미드계 용매에서 선택되는 용매 또는 이들 2종 이상의 혼합 용매 중에서, 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 환원시켜:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R'' 는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타낸다〕,
하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후, 생성된 화합물을 무기 염기의 존재 하에서 고리화시키는 것을 포함하는 방법:
〔식 중, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같다〕,
〔12〕하기 식으로 표시되는 화합물:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내고, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다〕이 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕, 또는 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕
인, 상기〔11〕에 기재된 방법,
〔13〕하기 식으로 표시되는 화합물:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R'' 는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내고, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다〕이 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕, 또는 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕
인, 상기〔11〕에 기재된 방법,
〔14〕 R'' 이 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인, 상기〔11〕에 기재된 방법,
〔15〕무기 염기가 알칼리 금속 탄산염인, 상기〔11〕에 기재된 방법,
〔16〕환원 반응에 있어서의 용매가 알코올계 용매인, 상기〔11〕에 기재된 방법,
〔17〕전이 금속 착물이 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물인, 상기〔11〕에 기재된 방법,
〔18〕하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
〔식 중, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타내고, 그 밖의 기호는 하기 정의되는 바와 같다〕,
하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물의 존재 하에서 식: R4-R''' 〔식 중, R4 는 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R''' 은 이탈기를 나타냄〕으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
〔식 중, R3 는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다〕.
화합물 (I) 에는, (R) 체, (S) 체 및 (R) 체와 (S) 체의 혼합물 (혼합 비율은 한정하지 않음) 이 포함되며, 광학 활성체가 바람직하다.
화합물 (I) 의 제조 방법을 하기에 나타낸다.
〔식 중, X 는 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시와 같은 이탈기를 나타낸다〕
화합물 (II) 는 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 33권, 3690페이지, 1968년] 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (III) 은 화합물 (II) 을 염화세륨, 수소화붕소나트륨 및 수소화리튬알루미늄의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염화세륨의 사용량은 화합물 (II) 1몰 당 약 1 내지 6몰, 바람직하게는 약 3 내지 5몰이다.
수소화붕소나트륨의 사용량은 화합물 (II) 1몰 당 약 2 내지 10몰, 바람직하게는 약 3 내지 5몰이다.
수소화리튬알루미늄의 사용량은, 화합물 (II) 1몰 당 약 0.25 내지 5몰, 바람직하게는 약 1 내지 3몰이다.
상기 반응은 불활성 유기 용매 중에서 실시할 수 있다. 유기 용매의 예로서, 탄화수소계 용매 (예, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드계 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소계 용매 (예, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등),에테르계 용매 (예, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 인산아미드계 용매 (예, 헥사메틸인산아미드 등) 를 들 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 사용해도, 또한 혼합 용매로서 사용해도 된다. 바람직한 용매는 에테르계 용매, 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매 등이다. 더욱 바람직하게는 에테르계 용매 (예, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 이다.
상기 반응의 반응 온도는, 약 -20 내지 50℃, 바람직하게는 약 -10 내지 35℃ 이다. 상기 반응의 반응 시간은, 약 1 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.
화합물 (IV) 는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Tetrahedron Letters", 31권, 985페이지, 1990년, Journal of Organic Chemistry, 58권, 1945페이지, 1993년] 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 화합물 (IV) 는 단리하지 않고 반응 혼합물로서 화합물 (III) 과의 반응에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 은, 화합물 (III) 과 화합물 (IV) 을 아민 및 니켈 촉매 존재 하, 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
사용되는「아민」으로서는, 예를 들어, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄 (약칭: DABCO), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센 (약칭: DBU), 테트라메틸에틸렌디아민, 디메틸아닐린, 1,4-디메틸피페라진, 1-메틸피페리딘, 1-메틸피롤리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 디에틸아민 등의 아민류를 들 수 있다. 이 중 바람직하게는 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민이다. 특히 바람직하게는, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄이다.
사용되는「니켈 촉매」로서는, NiCl2ㆍ비스(디페닐)포스피노C1-4알칸, NiBr2, NiCl2, NiCl2ㆍ비스(디페닐)포스피닐페로센, NiCl2ㆍ비스(트리페닐포스핀), Niㆍ테트라키스트리페닐포스핀, Niㆍ테트라키스트리페닐포스파이트, Niㆍ디카르보닐비스(트리페닐)포스핀, NiBr2ㆍ비스(트리페닐포스핀), Niㆍ비스(1,5-시클로옥타디엔), Niㆍ비스(시클로펜타디에닐), Niㆍ비스(에틸시클로펜타디에닐), NiCl2ㆍ디메톡시에탄, Ni(BF4)2 또는 Ni(PF3)4 등을 들 수 있다. 그 중에서도, NiCl2ㆍ비스(디페닐)포스피노C1-4알칸, NiBr2, NiCl2, NiCl2ㆍ비스(디페닐)포스피닐페로센, NiCl2ㆍ비스(트리페닐포스핀), Niㆍ테트라키스트리페닐포스핀, Niㆍ테트라키스트리페닐포스파이트 또는 Niㆍ디카르보닐비스(트리페닐)포스핀 등이 바람직하다. 특히, NiCl2ㆍ비스(디페닐)포스피노C1-4알칸 등이 바람직하고, 특히 NiCl2ㆍ비스(디페닐)포스피노에탄이 바람직하다.
화합물 (III) 의 사용량은, 화합물 (IV) 1몰 당 약 2 내지 5몰, 바람직하게는 약 2 내지 3몰이다.
아민의 사용량은, 화합물 (IV) 1몰 당 약 2 내지 10몰, 바람직하게는 약 2 내지 8몰이다.
니켈 촉매의 사용량은, 화합물 (IV) 1몰 당 약 0.01 내지 10몰, 바람직하게는 약 0.05 내지 1몰이다.
상기 반응은 불활성 유기 용매 중에서 실시할 수 있다. 유기 용매로서는, 예를 들어, 탄화수소계 용매 (예, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드계 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소계 용매 (예, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등), 지방족 에스테르계 용매 (예, 아세트산에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸 등), 에테르계 용매 (예, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소계 용매 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소류 등), 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 케톤계 용매 (예, 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등), 술폭시드계 용매 (예, 디메틸 술폭시드 등), 니트릴계 용매 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 인산아미드계 용매 (예, 헥사메틸인산아미드 등) 등을 들 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 혼합 용매로서 사용할 수도 있다. 바람직한 용매는 아미드계 용매, 술폭시드계 용매, 인산아미드계 용매 등이다. 더욱 바람직하게는 아미드계 용매 (N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 이다.
상기 반응에 있어서의 반응 온도는, 약 30 내지 180℃, 바람직하게는 약 80 내지 120℃ 이다. 상기 반응에 있어서의 반응 시간은, 약 1 내지 240 시간, 바람직하게는 약 24 내지 168 시간이다.
생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수도 있고, 재결정, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
본 발명의 전이 금속 착물에 있어서의「전이 금속」이란, 예를 들어 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 니켈, 구리 등을 들 수 있다. 그 중에서도 로듐, 루테늄이 바람직하다.
본 발명의 전이 금속 착물은, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 로듐착물을 제조하는 경우, 문헌 [니혼 화학회편(마루젠)「제 4판 실험화학강좌」제18권, 유기금속 착물, 341∼344페이지, 1991년] 에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (I) 을 비스(시클로옥타-1,5-디엔)로듐 (I) 테트라플루오로붕산염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
루테늄 착물을 제조하는 경우, 문헌 ["J.Chem.Soc., Chem. Commun.", 922페이지, 1988년] 에 기재된 방법에 따라서, 톨루엔용매중 트리에틸아민의 존재 하에 화합물 (I) 과〔Ru(cod)Cl2〕n 을 가열 환류함으로써 제조할 수 있다. 또한, 문헌 ["J.Chem.Soc., Chem. Commun.", 1208페이지, 1989년] 에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (I) 과〔Ru(p-cymene)I2〕2 를 염화메틸렌과 에탄올 중에서 가열 교반함으로써 제조할 수 있다.
이리듐 착물을 제조하는 경우, 문헌 ["J.0rganomet.Chem.", 제428권, 213페이지, 1992년] 에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (I) 과〔Ir(cod)(CH3CN)2〕BF4 를 테트라히드로푸란 중에서 교반하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
팔라듐 착물을 제조하는 경우, 문헌 ["J.Am.Chem.Soc.", 제113권, 9887페이지, 1991년] 에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (I) 과 π-알릴팔라듐클로라이드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
니켈 착물을 제조하는 경우, 문헌 [니혼 화학회편 (마루젠)「제 4 판 실험화학 강좌」제18권, 유기금속 착물, 376페이지 (1991년)] 에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (I) 과 염화니켈을 용매의 존재 하에 가열 및 교반함으로써 제조할 수 있다.
구리 착물을 제조하는 경우, 문헌 [니혼 화학회편 (마루젠)「제 4 판 실험화학 강좌」제18권, 유기금속 착물, 444페이지 (1991년)] 에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (I) 과 염화구리 (I) 를 반응시킴으로써 제조한다.
로듐 착물의 구체예로는, 하기의 착물이 포함된다 (하기 전이 금속 착물의 식 중, L 은 본 발명의 화합물 (I) 을 나타내고, cod 는 1,5-시클로옥타디엔을 나타내고, Tf 는 트리플루오로메틸술포닐을 나타내고, nbd 는 노르보르나디엔을 나타내고, Ph 는 페닐을 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타내고, Et 는 에틸을 나타내고, dmf 는 N,N-디메틸포름아미드을 나타내고, en 은 에틸렌디아민을 나타내고, dpen 은 1,2-디페닐에틸렌디아민을 나타내고, daipen 은 1,1-디(4-아니실)-2-이소프로필-1,2-에틸렌디아민을 나타내고, n 은 1 이상의 수를 나타낸다):
루테늄 착물의 구체예로는, 예를 들어 이하의 것을 들 수 있다.
이리듐 착물의 구체예로는, 하기의 착물이 포함된다:
팔라듐 착물의 구체예로는, 하기의 착물이 포함된다:
니켈 착물의 구체예로는, 하기의 착물이 포함된다:
구리 착물의 구체예로는, 하기의 착물이 포함된다:
본 발명의 전이 금속 착물 중, Ru(L)(AcO)2, Ru(L)Cl2, Ru(L)Cl2(dmf)n 및 [Rh(L)(cod)]OTf 등이 특히 바람직하다.
본 발명의 전이 금속 착물을 환원, Heck 반응 등에 사용함으로써, 목적한 배치 (configuration) 를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 하기에 반응예를 나타낸다.
1. β-케토에스테르의 비대칭 환원
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R' 는 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타낸다〕
화합물 (V) 를 본 발명의 전이 금속 착물의 존재 하에서 수소화 반응시킴으로써 광학 활성 화합물 (VI) 을 수득할 수 있다.
R1 및 R2 로 표시되는「치환될 수 있는 탄화수소기」의 탄화수소기로는, 예를 들어, 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 C1-6 알킬), 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 C3-8 시클로알킬), 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 C6-10 아릴), 및 아르알킬 (예, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등의 C7-11아르알킬 등) 을 들 수 있다.
R1 및 R2 로 표시되는「치환될 수 있는 탄화수소기」에 있어서의 치환기로는, 예를 들어 히드록시, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등의 C1-6알콕시), 포르밀, 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등의 C1-6알킬-카르보닐), 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 C1-6알콕시-카르보닐), 카르복실, N-모노 (mono) 저급 알킬카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-tert-부틸카르바모일 등의 N-모노C1-6알킬-카르바모일), N,N-디(di) 저급 알킬카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등의 N,N-디C1-6알킬-카르바모일), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 들 수 있다. 상기 치환기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 치환 가능한 위치에 가질 수 있다.
R1 으로 표시되는 「치환될 수 있는 복소환기」의 복소환기로는, 탄소원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 또는 2종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 내지 14-원의 복소환기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 피라지닐, 3-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등의 방향족 복소환기; 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-피페라지닐 등의 비방향족 복소환기 등) 를 들 수 있다.
R1 으로 표시되는「치환될 수 있는 복소환기」에 있어서의 치환기로는, 예를 들어, 히드록시, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등의 C1-6 알콕시 등), 포르밀, 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등의 C1-6 알킬-카르보닐 등), 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 C1-6 알콕시-카르보닐), 카르복실, N-모노 저급 알킬카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-tert-부틸카르바모일 등의 N-모노 C1-6 알킬-카르바모일), N,N-디 저급 알킬카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등의 N,N-디 C1-6 알킬-카르바모일), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 들 수 있다. 치환될 수 있는 복소환기는 상기 치환기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치에 가질 수 있다.
R1 으로는, 아릴이 바람직하고, 페닐이 더욱 바람직하다.
R2 로는, 알킬이 바람직하고, 에틸이 더욱 바람직하다.
R' 로 표시되는「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
R' 로 표시되는「치환될 수 있는 알킬술포닐옥시」의「알킬술포닐옥시」로는, 예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시 등의 C1-4 알킬술포닐옥시를 들 수 있다.
R' 로 표시되는「치환될 수 있는 알킬술포닐옥시」에 있어서의 치환기로는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자) 를 들 수 있다.
R' 로 표시되는「치환될 수 있는 아릴술포닐옥시」의「아릴술포닐옥시」로는 예를 들어, 페닐술포닐옥시, 1-나프틸술포닐옥시, 2-나프틸술포닐옥시 등의 C6-10아릴술포닐옥시를 들 수 있다.
R' 로 표시되는「치환될 수 있는 아릴술포닐옥시」에 있어서의 치환기로는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자) 를 가질 수 있는 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 C1-6 알킬) 등을 들 수 있다.
R' 로서는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자가 바람직하고, 특히 염소 원자가 바람직하다.
화합물 (V) 의 비대칭 환원에 있어서, 본 발명의 전이 금속 착물의 사용량은 화합물 (V) 1몰 당, 약 0.01 밀리몰 내지 약 1몰, 바람직하게는 약 1 밀리몰 내지 약 10 밀리몰이다.
화합물 (V) 의 비대칭 환원에 있어서, 수소원으로서 수소가스를 사용한다. 반응중의 수소압은 약 0.1MPa 내지 10MPa, 바람직하게는 약 0.8MPa 내지 5MPa 이다.
화합물 (V) 의 비대칭 환원은 용매 중에서 실시된다. 사용되는 용매의 예로는, 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소계 용매 (예, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르계 용매 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르계 용매 (예, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필), 케톤계 용매 (예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계 용매 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등),술폭시드계 용매 (예, 디메틸 술폭시드 등) 및 아미드계 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드 등), 및 상기 용매 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 그 중에서도, 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등) 가 바람직하며, 특히 에탄올이 바람직하다.
화합물 (V) 의 비대칭 환원 반응에 있어서의 반응 온도는, 약 0℃ 내지 약 180℃, 그 중에서도 약 20℃ 내지 약 100℃ 이다.
화합물 (V) 의 비대칭 환원에 의해 수득되는 광학 활성 화합물 (VI) 은 하기 4 가지의 입체구조식을 갖는다:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕.
하기 입체구조식을 갖는 화합물 (syn 체):
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕,
또는 하기 입체구조식을 갖는 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕
이 우선적으로 수득될 수 있다.
이와 달리, 화합물 (V) 의 비대칭 환원 반응은 동일 조건 하에서, 본 발명의 전이 금속 착물 이외에 통상 사용되는 전이 금속 착물을 사용하여 실시할 수도 있다. 본 발명 이외의 전이 금속 착물로서는, 예를 들어, 전이 금속이 로듐, 루테늄, 니켈 또는 코발트인 전이 금속 착물을 들 수 있다.
화합물 (VI) 중에서, R' 이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐인 화합물 (VI') 을 고리화시킴으로써, 약제 제조의 중간체로서 유용한 화합물 (VII) 을 수득할 수 있다.
〔식 중, R'' 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐이고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕.
화합물 (VI') 의 고리화는 무기 염기의 존재 하에서, 용매 중에서 실시한다.
화합물 (VI') 의 고리화에 사용되는 무기 염기로는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 토금속 탄산염 (예, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 수산화물 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 인산염 (예, 인산 3칼륨 등), 알칼리 금속 중탄산염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 이 바람직하다.
화합물 (VI') 의 고리화에 있어서, 무기 염기의 사용량은 화합물 (VI') 1몰 당, 약 1 몰 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 2 몰 내지 약 4 몰이다.
화합물 (VI') 의 고리화에 사용되는 용매의 예로는, 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소계 용매 (예, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소계 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르계 용매 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르계 용매 (예, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필), 케톤계 용매 (예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계 용매 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드계 용매 (예, 디메틸 술폭시드 등), 물 및 아미드계 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드 등), 및 상기 용매 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 그 중에서도, 술폭시드계 용매 (예, 디메틸 술폭시드 등) 및 아미드계 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 바람직하다.
화합물 (VI') 의 고리화에 있어서의 반응 온도는, 약 -50℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
2. Heck 반응
〔식 중, R3 는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타내고, R4 는 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R''' 는 이탈기를 나타낸다〕
본 발명의 전이 금속 착물의 존재 하에서 화합물 (VIII) 을 화합물 (IX) 와 반응시킴으로써, 약제 제조의 중간체로서 유용한 광학 활성 화합물 (X) 을 얻을 수 있다.
R3 으로 표시되는「치환될 수 있는 알킬」로는, 예를 들어, 임의로 히드록시, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등의 C1-6알콕시), 포르밀, 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등의 C1-6알킬-카르보닐), 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 C1-6알콕시-카르보닐), 카르복실, N-모노 저급 알킬카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-tert-부틸카르바모일 등의 N-모노 C1-6알킬-카르바모일), N,N-디 저급 알킬카르바모일(예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등의 N,N-디C1-6알킬-카르바모일) 등에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치에 가질 수 있는 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 을 들 수 있다.
R3 으로는 수소 원자가 바람직하다.
R4 로 표시되는「치환될 수 있는 페닐」에 있어서의 치환기로는, 히드록시, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등의 C1-6알콕시), 포르밀, 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 및 피발로일 등의 C1-6알킬-카르보닐), 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 및 헥실옥시카르보닐 등의 C1-6알콕시-카르보닐), 카르복실, N-모노 저급 알킬카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, 및 N-tert-부틸카르바모일 등의 N-모노 C1-6알킬-카르바모일), N,N-디 저급 알킬카르바모일(예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등의 N,N-디C1-6알킬-카르바모일), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 및 시아노를 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 3 개이다.
R4 로는, 비치환된 페닐이 바람직하다.
R''' 로 표시되는 「이탈기」로는, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시, 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시 등을 들 수 있다. 「할로겐 원자」,「치환될 수 있는 알킬술포닐옥시」 및 「치환될 수 있는 아릴술포닐옥시」의 예로는, 상기의 R' 으로 표시되는「할로겐 원자」,「치환될 수 있는 알킬술포닐옥시」, 및「치환될 수 있는 아릴술포닐옥시」와 동일한 것들을 들 수 있다. 그 중에서도, 임의로 할로겐 원자를 가질 수 있는 알킬술포닐옥시가 바람직하고, 특히 트리플루오로메틸술포닐옥시가 바람직하다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 의 Heck 반응은 통상 용매 중에서 실시된다. 사용되는 용매로는, 예를 들어, 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소계 용매 (예, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소계 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르계 용매 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르계 용매 (예, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필), 케톤계 용매 (예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계 용매 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드계 용매 (예, 디메틸 술폭시드 등) 및 아미드계 용매 (예, N, N-디메틸포름아미드 등), 및 상기 용매 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 그 중에서도, 탄화수소계 용매 (예, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르계 용매 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 및 아미드계 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 바람직하다. 에테르계 용매 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 가 더욱 바람직하다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 의 Heck 반응에서 사용되는 본 발명의 전이 금속 착물의 양은 화합물 (IX) 1몰 당, 약 0.01 밀리몰 내지 약 1 몰, 바람직하게는 약 0.01몰 내지 약 0.1몰이다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 의 Heck 반응에서 사용되는 화합물 (VIII) 의 양은 화합물 (IX) 1 몰 당, 약 1 몰 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 3 몰 내지 약 5 몰이다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 의 Heck 반응에 있어서의 반응 온도는, 약 0℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 110℃ 이다.
상술한 반응 외에, α,β-불포화에스테르의 비대칭 수소화 (예컨대, 후술하는 실시예 1), 올레핀 또는 케톤의 비대칭 수소화 등에 본 발명의 전이 금속 착물을 사용할 수 있고, 이로 인해 약제 제조의 중간체로서 유용한 광학 활성 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 하기에서 실시예 및 참고예로써 더욱 상세히 설명되지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서, 실온은 10℃ 내지 35℃ 를 나타낸다. 실시예의 각 물성의 측정에는 다음 기기를 사용하였다. 1H 핵자기공명스펙트럼 (1H-NMR): DPX300 (브룩커사 제조), 내부 표준 물질: 테트라메틸실란; 13C 핵자기공명스펙트럼 (13C-NMR): DPX300 (브룩커사 제조), 내부 표준 물질: CDCl3; 31P 핵자기공명스펙트럼 (31P-NMR): DPX300 (브룩커사 제조), 외부 표준 물질: 85%H3P04 수용액; 질량 분석: JMS-70OT (니혼 전자사 제조); 융점: 530 (부치사 제조).
참고예 1
(S)-2,2'-비스(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1,1'-비나프틸
실온에서 아세토니트릴 (130mL) 중의 (S)-1,1'-비-2-나프톨(26.2g, 91mmol) 의 용액에 피리딘 (19.5g, 2.7 당량) 을 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로메탄술폰산무수물 (64.2g, 2.5 당량) 을 5℃ 에서 첨가하여, 5℃ 내지 10℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 3℃ 에서 물 (100mL) 을 첨가하고, 이어서, 아세트산에틸 (130mL) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 층 분리하였다. 유기층을 물 (50mL) 로 세척 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필 에테르 (150mL) 및 활성탄 (0.25g) 을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃ 에서 30분간 교반하였다. 활성탄을 여과하고 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 (48.9g, 백색 결정) 을 수득하였다. 수율 97%
참고예 2
4-브로모-2,6-디-tert-부틸아니솔
22℃ 에서 아르곤 분위기 하에서, 아세톤 (750mL) 중의 4-브로모-2,6-디-tert-부틸페놀 (50g, 0.175moL) 및 탄산칼륨 (96.7g, 4.0 당량) 의 용액에 황산디메틸 (38.6g, 1.75 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 13 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 (150mL) 및 물 (100mL) 을 첨가하여, 상기 혼합물을 층 분리하였다. 유기층을 물 (100mL), 5% NaHCO3 수용액 (100mL), 5% NaCl 수용액 (100mL) 으로 연속적으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 자연 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 표제 화합물 (56.1g, 갈색 오일) 을 수득하였다. 수율 95.2%
참고예 3
비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀옥시드
아르곤 분위기 하에서, THF(50mL) 중의 마그네슘 (4.0g, 0.95 당량) 및 소량의 요오드의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 2 에서 합성한 4-브로모-2,6-디-tert-부틸아니솔 (52g, 0.175moL) 을 46℃ 내지 53℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 5℃ 에서 아인산디에틸 (11.4g, 0.52 당량) 을 첨가하고, 5℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 3℃ 에서 물 (50mL) 을 첨가하고, 이어서, 톨루엔 (50mL) 및 6M-HCl (20mL) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 층 분리하였다. 유기층을 물 (20mL), 5% NaHCO3 수용액 (20mL) 및 5% NaCl 수용액 (20mL) 으로 연속적으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 자연 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 (11.6g, 담황백색 결정) 을 수득하였다. 수율 20.5%. 융점 166.1℃
C30H47O3P 에 대한 원소분석
계산치; C: 74.04, H: 9.73, P:6.36.
실측치; C: 74.13, H: 9.93, P:6.20.
참고예 4
비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀-보란 착물
아르곤 분위기 하에서, THF (25mL) 중의 염화세륨 (4.55g, 3.0 당량) 의 용액을 실온 (25℃) 에서 30 분간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.72g, 3.1 당량) 을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 5℃ 에서, 참고예 3 에서 합성한 비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀옥시드(3.0g, 6.16mmol) 및 수소화리튬알루미늄 (0.28g, 1.2 당량) 을 연속적으로 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 3℃ 에서 물 (10mL) 을 첨가하고, 이어서 톨루엔 (30mL) 및 6M-HCl (20mL) 을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 층 분리하였다. 수층을 톨루엔 (30mL) 으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 5% NaCl 수용액 (20mL) 으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 자연 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (알루미나 25g, n-헥산) 으로 정제하였다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 (1.18g, 백색 결정) 을 수득하였다. 수율 39.6%. 융점 134.7℃
참고예 5
(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸
아르곤 분위기 하에서, DMF (5mL) 중의 [1,2-비스(디페닐포스피노)-에탄]디 클로로니켈 (48mg, 0.1 당량), 참고예 1 에서 합성한 (S)-2,2'-비스(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1,1'-비나프틸 (507mg, 0.91mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (620mg, 6.0 당량) 의 용액에, 참고예 4 에서 합성한 비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀-보란 착물 (1.03g, 2.3 당량) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 110℃ 에서 153 시간 동안 교반하였다. DMF 를 감압증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올을 첨가하여, 표제 화합물 (737mg, 황백색 결정) 을 수득하였다. 수율 69%, 융점 129.5℃. 고유 광회전도 (specific rotation): [α]D=-232°(25℃, c= 1.0, CHCl3)
질량분석 (ESI-HR); 계산치; 1189.7332
실측치; 1189.7350 (M-H)
실시예 1
메틸 (Z)-α-아세트아미도신나메이트의 비대칭 수소화
메탄올 (1mL) 중의 Rh(cod)20Tf (4.27mg, 0.0091mmol) 의 용액에, 참고예 5 에서 합성한 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 (12.65mg, 0.011mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온 (25℃) 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물의 31P-NMR 을 측정하였다. (31P-NMR(121 MHz, CD3OD, 85%H3PO4)δ: 27.9(s), 29.1(s)) 메탄올 (4mL) 중의 메틸 (Z)-α-아세트아미도신나메이트 (0.10g, 0.456mmol) 의 용액에 상기에서 제조한 Rh 착물 용액을 첨가하고, 수소압 1.0MPa, 25℃ 에서 24 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: CHIRASILVAL, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율> 99.9%, 광학순도 91.43% ee(R) 이었다.
비교예 1
메틸 (Z)-α-아세트아미도신나메이트의 비대칭 수소화
메탄올 (1mL) 중의 Rh(cod)2OTf (4.27mg, 0.0091mmol) 의 용액에 (S)-2,2'- 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (6.79mg, 0.011mmol) 을 첨가하고, 실온 (25℃) 에서 30 분간 교반하였다. 메탄올 (4mL) 중의 메틸 (Z)-α-아세트아미도신나메이트 (0.10g, 0.456mmol) 의 용액에 상기에서 제조한 Rh 착물 용액을 첨가하고, 수소압 1.0MPa, 25℃ 에서 24 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: CHIRASILVAL, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율>99.9%, 광학순도 15.33% ee(R) 이었다.
실시예 2
디아세테이토{(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸}루테늄 (II) 의 합성
아르곤 분위기 하에서, 비스(η6-벤젠)-테트라-μ-클로로 2루테늄 (II) (100.0mg, 0.200mmol) 및 참고예 5 에서 합성한 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸(453.1mg, 0.380mmol) 에 N,N-디메틸포름아미드 (4mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 10 분간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올 (6mL) 중의 아세트산나트륨 (640.4mg, 7.80mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물에 초음파를 조사하여 20 분간 반응시켰다. 톨루엔 (3mL) 및 물 (6mL) 을 첨가하여 반응 용액을 층 분리하였다. 수층에 톨루엔 (3mL) 을 첨가하고 층 분리하였다. 모든 유기층에 물 (6mL) 을 첨가하여 층 분리하였다. 유기층의 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 (1mL) 및 메탄올 (6mL) 을 첨가하였다. 실온에서 15 시간, 4 ℃ 에서 5 일간 방치 후, 불용성 물질을 여과하였다. 여과액으로부터 표제 화합물 (450mg, 갈색분말) 을 수득하였다. 수율 80%.
실시예 3
{[(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸]디클로로 루테늄 (II)}(N, N-디메틸포름아미드)n 의 합성
아르곤 분위기 하에서, 비스(η6-벤젠)-테트라-μ-클로로 2루테늄 (II) (101.7mg, 0.203mmol) 및 참고예 5 에서 합성한 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 (454.8mg, 0.382mmol) 에 N,N-디메틸포름아미드 (4mL) 를 첨가하여 100℃ 에서 60 분간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (469mg, 적갈색 분말) 을 수득하였다. 수율 80%.
실시예 4
{(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프 틸}디클로로 루테늄 (II) 의 합성
아르곤 분위기 하에서, 실시예 2 에서 합성한 디아세테이토{(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸} 루테늄 (II) (237mg, 0.168mmol) 의 염화메틸렌 (4mL) 용액에 5% 염산-메탄올 (0.3mL) 을 첨가하여, 실온에서 93 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (22mg, 갈색의 분말) 을 수득하였다. 수율 96%.
31P-NMR (121 MHz, CD2Cl2, 85%H3PO4) δ: 62.2 (s).
실시예 5
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (9mL) 중의 실시예 2 에서 합성한 디아세테이토{(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸} 루테늄 (II) (30.1mg, 0.021mmol), 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (0.966g, 4.261mmol) 의 용액을, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 17.5 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 를 측정했을 때, 전환율>99.9% 이었다. 또한, 이 반응 혼합물의 용매를 증류 제거하였다. N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 18mL) 및 탄산칼륨 (1.79g, 13.0mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에 테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여, 혼합물을 추출하고 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하였다. 조합된 유기층을 1N 염산 (30mL), 물 (30mL) 및 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 77.5% ee (2R, 3R), 82.7%de (시스) 이었다.
비교예 2
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (15mL) 중의 디아세테이토{(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸} 루테늄 (II) (30.6mg, 0.036mmol), 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.62g, 7.17mmol) 의 용액을 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 17.5 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물에 대하여, GC (칼럼: α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 를 측정한 바, 전환율>99.9% 이었다. 또한, 이 반응 혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드(함수 1.8%, 30mL) 및 탄산칼륨 (2.98g, 21.56mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출 액체 분리하고, 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 다시 추출하고, 유기층을 조합하고 1N 염산 (30mL), 물 (30mL), 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 이 유기층에 대해서 GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 를 측정하고, 광학순도 3.9% ee(2R, 3R), 85.7%de(시스) 이었다.
실시예 6
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (5mL) 중의, 실시예 3 에서 합성한 {[(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸]디클로로 루테늄 (II)} (N,N-디메틸포름아미드)n (50.5mg, 0.036mmol) 의 용액에 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.57g, 6.928mmol) 의 에탄올 용액 (10mL) 을 첨가하고, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 16.5 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율>99.9% 이었다. 또한, 이 반응 혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 30mL) 및 탄산칼륨 (2.90g, 20.9mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출하고 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하고, 조합된 유기층을 1N 염산 (30mL), 물 (30mL) 및 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 79.4% ee(2R, 3R), 82.4%de(시스) 이었다.
비교예 3
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (15mL) 중의 {[(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]디클로로 루테늄 (II) (N,N-디메틸포름아미드)n (27.8mg, 0.033mmol) 및 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.586g, 6.998mmol) 의 용액을, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 16.5 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율>99.9% 이었다. 또한, 이 반응혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 30mL) 및 탄산칼륨 (2.95g, 21.3mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출하고, 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하고, 조합된 유기층을1N 염산 (30mL), 물 (30mL) 및 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 4.5% ee (2R, 3R), 87.7%de(시스) 이었다.
실시예 7
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
아르곤 분위기 하에서, 톨루엔 (6mL) 중의 디클로로(η2, η2-1,5-시클로옥타디엔)루테늄 (II) (100.9mg, 0.396mmol) 및 참고예 5 에서 합성한 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 (467.0mg, 0.392mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.3mL) 을 첨가하여, 135℃ 에서 3 시간 동안 교반 환류하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하여, 갈색의 분말 (440mg) 을 수득하였다. 여기서 수득된 갈색의 분말 (50.0mg, 0.035mmol) 및 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.61g, 7.12mmol) 의 에탄올 (15mL) 용액을, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 15 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율 86.5% 이었다. 또한, 이 반응 혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 30mL) 및 탄산칼륨 (2.93g, 21.2mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출하고, 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하고, 조합된 유기층을 1N 염산 (30mL), 물 (30mL), 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 85.1% ee(2R, 3R), 87.8%de(시스) 이었다.
비교예 4
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (15mL) 중의, 실시예 7 과 동일한 방법으로 합성한 루테늄-[(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]착물 (33.6mg, 0.040mmol) 및 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.64g, 7.24mmol) 의 용액을, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 15 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: (α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율>99.9% 이었다. 또한, 이 반응 혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 30mL) 및 탄산칼륨 (3.02g, 21.9mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출하고 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하고, 조합된 유기층을 1N 염산 (30mL), 물 (30mL) 및 물(30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼: α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 3.1% ee(2R, 3R), 86.6% de(시스) 이었다.
실시예 8
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (15mL) 중의, 참고예 5 에서 합성한 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디- tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 (54.7mg, 0.046mmol), (η2, η2-1,5-시클로옥타디엔)비스-(2-메틸알릴)루테늄 (II) (12.8mg, 0.040mmol) 및 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.71g, 7.53mmol) 의 용액을, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 14 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: α-DEX120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 전환율 4.6% 이었다. 또한, 이 반응 혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 18mL) 및 탄산칼륨 (3.15g, 22.8mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출하고 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하고, 조합된 유기층을 1N 염산 (30mL), 물 (30mL) 및 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼: α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 67.6% ee(2R, 3R), 69.1%de(시스) 이었다.
비교예 5
2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 비대칭 수소화
에탄올 (15mL) 중의 (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (30.3mg, 0.049mmol), (η2,η2-1,5-시클로옥타디엔)비스-(2-메틸알릴)루테늄 (II) (13.6mg, 0.042mmol) 및 2-클로로-3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.71g, 7.543mmol) 의 용액을, 수소압 1MPa, 반응 온도 80℃ 에서 14 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물에 관하여, GC (칼럼:α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 를 측정하고, 전환율>99.9% 이었다. 또한, 이 반응 혼합액의 용매를 증류 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (함수 1.8%, 18mL) 및 탄산칼륨 (3.18g, 23.0mmol) 을 첨가하여 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (30mL) 및 물 (30mL) 을 첨가하여 추출하고 층 분리하였다. 수층에 이소프로필 에테르 (30mL) 를 첨가하여 재추출하고, 유기층을 조합하고 1N 염산 (30mL), 물 (30mL) 및 물 (30mL) 로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기층에 있어서, GC (칼럼: α-DEX 120, 0.25mm × 30m) 로 측정했을 때, 광학순도 1.1% ee(2S, 3S), 84.9%de(시스) 이었다.
실시예 9
비대칭 Heck 반응
1,4-디옥산 (2.5mL) 중의 아세트산팔라듐(II) (2.2mg, 0.0099mmol) 의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.25mL, 11.46mmol) 및 참고예 5 에서 합성한 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 (35.6mg, 0.030mmol) 을 첨가한 후, 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 31P-NMR 을 측정하였다. (31P-NMR (121MHz, CDCl3, 85%H3PO4)δ: 29.24-29.54 (m).) 2,3-디히드로푸란 (0.19mL, 2.50mmol), 페닐 트리플루오로메탄술포네이 트 (0.079mL, 0.488mmol) 를 연속적으로 첨가하고, 105℃ 에서 24 시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: CP-Chirasil-DEX CB, 0.32mm × 25m) 로 측정했을 때, 전환율>99.9%, 광학 순도 64.9% ee(S), 생성비(1/2) 33:1 이었다.
비교예 6
1,4-디옥산 (2.5mL) 중의 아세트산팔라듐(II) (2.2mg, 0.0099mmol) 의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.25mL, 11.46mmol) 및 (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (18.6mg, 0.030mmol) 을 첨가한 후, 60℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 2,3-디히드로푸란 (0.19mL, 2.50mmol), 페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.079mL, 0.488mmol) 을 연속적으로 첨가하여, 105℃ 에서 24 시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 있어서, GC (칼럼: CP-Chirasi1-DEX CB, 0.32mm × 25m) 로 측정했을 때, 전환율>99.9%, 광학 순도 48.8% ee(S), 생성비 (1/2) 6:1 이었다.
본 발명의 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물을 비대칭 반응 (특히, 비대칭 환원) 에 사용함으로써, 목적한 절대 배치를 갖는 화합물을 효율적으로 얻을 수 있다.
Claims (18)
- 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, 전이 금속이 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 니켈 또는 구리인 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, 전이 금속이 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐 또는 니켈인 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, 전이 금속이 로듐인 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, 전이 금속이 루테늄인 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, Ru(L)(AcO)2〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타냄〕로 표시되는 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, Ru(L)Cl2〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타냄〕로 표시되는 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, Ru(L)Cl2(dmf)n〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타내고, dmf 는 N,N-디메틸포름아미드를 나타냄〕로 표시되는 전이 금속 착물.
- 제 1 항에 있어서, [Rh(L)(cod)] OTf〔식 중, L 은 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 나타내고, cod 는 1,5-시클로옥탄디엔을 나타내고, Tf 는 트리플루오로메틸술포닐을 나타냄〕로 표시되는 전이 금속 착물.
- 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서:
〔식 중, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타내고, 그 밖의 기호는 하기 정의되는 바와 같다〕,하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물의 존 재 하에서 환원시키는 것을 포함하는 방법:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R' 는 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타낸다〕. - 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서:
〔식 중, 각 기호는 하기 정의되는 바와 같다〕,2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물의 존재 하에서, 알코올계 용매, 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매, 술폭시드계 용매 및 아미드계 용매에서 선택되는 용매 또는 이들 2종 이상의 혼합 용매 중에서, 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 환원시켜:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R'' 는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타낸다〕,하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후, 생성된 화합물을 무기 염기의 존재 하에서 고리화시키는 것을 포함하는 방법:
〔식 중, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같다〕. - 제 11 항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 화합물:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내고, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다〕이 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕, 또는 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕인 방법. - 제 11 항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 화합물:
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R'' 는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환될 수 있는 알킬술포닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시를 나타내고, R2 는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내고, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다〕이 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕, 또는 하기 식으로 표시되는 광학 활성 화합물:
〔식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다〕인 방법. - 제 11 항에 있어서, R'' 이 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 무기 염기가 알칼리 금속 탄산염인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 환원 반응에 있어서의 용매가 알코올계 용매인 방법.
- 삭제
- 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서:
〔식 중, * 은 비대칭 탄소의 위치를 나타내고, 그 밖의 기호는 하기 정의되는 바와 같다〕,하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸을 배위자로 하는 전이 금속 착물의 존재 하에서 식: R4-R''' 〔식 중, R4 는 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R''' 은 이탈기를 나타냄〕으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
〔식 중, R3 는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다〕.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002354341 | 2002-12-05 | ||
| JPJP-P-2002-00354341 | 2002-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20050085399A KR20050085399A (ko) | 2005-08-29 |
| KR101022686B1 true KR101022686B1 (ko) | 2011-03-22 |
Family
ID=32463339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057010229A KR101022686B1 (ko) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | 디포스핀 착물을 배위자로 하는 전이 금속 착물 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7135582B2 (ko) |
| EP (1) | EP1568701B1 (ko) |
| KR (1) | KR101022686B1 (ko) |
| CN (5) | CN101239991B (ko) |
| AT (1) | ATE455780T1 (ko) |
| AU (1) | AU2003289177A1 (ko) |
| DE (1) | DE60331100D1 (ko) |
| ES (1) | ES2336320T3 (ko) |
| PT (1) | PT1568701E (ko) |
| WO (1) | WO2004050667A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE438653T1 (de) * | 2001-12-07 | 2009-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung von diphosphinverbindungen und zwischenprodukte für das verfahren |
| GB0515082D0 (en) * | 2005-07-22 | 2005-08-31 | Rhodia Uk Ltd | Bisphosphines |
| CN109912663B (zh) * | 2019-03-05 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 氧链接环戊二烯铑络合物、其制备方法、中间体及应用 |
| CN114644682A (zh) * | 2022-03-30 | 2022-06-21 | 海南双成药业股份有限公司 | 一种硼替佐米的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1254885A1 (en) * | 2000-02-08 | 2002-11-06 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Process for preparing optically active secondary alcohols having nitrogenous or oxygenic functional groups |
| JP2002363160A (ja) | 2001-06-05 | 2002-12-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性４−アリール−２−ピペリジノン類の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5278307A (en) * | 1992-09-25 | 1994-01-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates |
| JP3660385B2 (ja) * | 1995-03-01 | 2005-06-15 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法 |
| JP3338243B2 (ja) * | 1995-07-21 | 2002-10-28 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性非対称ジホスフィン化合物及びその製造方法 |
| US5874628A (en) * | 1997-03-26 | 1999-02-23 | Monsanto Company | Method for preparation of tertiary phosphines via nickel-catalyzed cross coupling |
| ATE438653T1 (de) * | 2001-12-07 | 2009-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung von diphosphinverbindungen und zwischenprodukte für das verfahren |
-
2003
- 2003-12-04 US US10/536,731 patent/US7135582B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 AT AT03777248T patent/ATE455780T1/de active
- 2003-12-04 DE DE60331100T patent/DE60331100D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 CN CN2008100029324A patent/CN101239991B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 WO PCT/JP2003/015536 patent/WO2004050667A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2003-12-04 CN CN2008100029343A patent/CN101239993B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 KR KR1020057010229A patent/KR101022686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-04 CN CN200810002935.8A patent/CN101239994B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 ES ES03777248T patent/ES2336320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 CN CN2008100029339A patent/CN101239992B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 AU AU2003289177A patent/AU2003289177A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 CN CNB2003801051941A patent/CN100374452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 PT PT03777248T patent/PT1568701E/pt unknown
- 2003-12-04 EP EP03777248A patent/EP1568701B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1254885A1 (en) * | 2000-02-08 | 2002-11-06 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Process for preparing optically active secondary alcohols having nitrogenous or oxygenic functional groups |
| JP2002363160A (ja) | 2001-06-05 | 2002-12-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性４−アリール−２−ピペリジノン類の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tetrahedron Letfers. Vol. 36, No. 12, pp. 2063-2066, 1995 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE455780T1 (de) | 2010-02-15 |
| ES2336320T3 (es) | 2010-04-12 |
| EP1568701B1 (en) | 2010-01-20 |
| CN101239991A (zh) | 2008-08-13 |
| DE60331100D1 (de) | 2010-03-11 |
| CN101239992B (zh) | 2011-09-28 |
| PT1568701E (pt) | 2010-03-04 |
| CN101239994A (zh) | 2008-08-13 |
| CN101239993A (zh) | 2008-08-13 |
| CN1720252A (zh) | 2006-01-11 |
| EP1568701A1 (en) | 2005-08-31 |
| AU2003289177A1 (en) | 2004-06-23 |
| KR20050085399A (ko) | 2005-08-29 |
| CN101239993B (zh) | 2013-08-21 |
| EP1568701A4 (en) | 2008-09-10 |
| US20060094887A1 (en) | 2006-05-04 |
| CN101239994B (zh) | 2015-05-13 |
| CN101239992A (zh) | 2008-08-13 |
| CN100374452C (zh) | 2008-03-12 |
| CN101239991B (zh) | 2011-08-31 |
| US7135582B2 (en) | 2006-11-14 |
| WO2004050667A1 (ja) | 2004-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20000016597A (ko) | 시클릭 키랄 포스핀 리간드를 갖는 전이 금속 복합체에 의해촉매화된 비대칭 합성 | |
| WO2005070875A1 (ja) | アミン類の製造方法 | |
| CN110494439B (zh) | 手性联苯二膦配体及其制备方法 | |
| KR101022686B1 (ko) | 디포스핀 착물을 배위자로 하는 전이 금속 착물 | |
| CA2380566C (en) | Novel chiral phosphorus ligands and the use thereof in the production of optically active products | |
| Chen et al. | Palladium-catalyzed C–P bond activation of aroyl phosphine oxides without the adjacent “anchoring atom” | |
| Zheng et al. | Asymmetric Inverse-Electron-Demand Oxa-Diels–Alder Reaction with Morita–Baylis–Hillman Carbonates of 2-Cyclopentenone via a Palladium-Catalyzed Umpolung Strategy | |
| JP4489416B2 (ja) | ジホスフィン化合物を配位子とする遷移金属錯体 | |
| CN101508702B (zh) | 四氢喹啉和吲哚啉衍生的磷氮配体、合成方法和应用 | |
| CN108467408B (zh) | 一种具有羟基苯基官能团的二芳基磷化合物及其制备方法 | |
| Brahmachari | 11 P-Chemistry at ambient conditions: A recent update | |
| Yamashita et al. | Preparation of (2, 3-Dihydrobenzofuran-3-yl) acetic Acid via Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation | |
| EP0732337B1 (en) | Optically active asymmetric diphosphine and process for producing optically active substance in its presence | |
| CN108218707A (zh) | 一种四取代烯烃及其制备方法 | |
| CN112724171B (zh) | 一种2-膦酰基-3-氟代乙烯基吲哚化合物及其制备方法 | |
| JPH092995A (ja) | キラルα−ハロゲンカルボン酸の製造方法 | |
| CN107235843B (zh) | 一种2-苯基-1,2-二氢萘-1-醇外消旋化合物及其衍生物的合成方法 | |
| KR20010031959A (ko) | 강성 키랄 리간드를 포함하는 비대칭 합성용 촉매 | |
| Mondal | Exploring Molecular Chirality Transfer | |
| KR101351210B1 (ko) | 쿠마린 유도체의 비대칭 환원과 이로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용 | |
| JP5501636B2 (ja) | Ｂｉｐｈｅｐ誘導体を配位子とする光学活性遷移金属錯体 | |
| EP1182205A1 (en) | Chiral diphosphines via 2,3 -sigmatropic rearrangement.Application in asymmetric transition metal catalysis | |
| CN117003709A (zh) | 一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法 | |
| CN115448949A (zh) | 一种手性烯丙基膦化合物的合成方法 | |
| JP5546294B2 (ja) | 軸不斉ホスフィン化合物とその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140220 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150224 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160218 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170220 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180219 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |