CN117003709A - 一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法 - Google Patents

一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性α四取代的噁唑‑5(4H)‑酮的制备方法，在保护气氛下，将溴化物与噁唑‑5(4H)‑酮衍生物在钯催化剂、手性膦配体、碱以及溶剂的存在下反应，即可得到所述手性α四取代的噁唑‑5(4H)‑酮。本发明通过反应底物的选择，并在特定手性配体及钯催化剂的作用下，可合成手性α四取代的噁唑‑5(4H)‑酮。上述合成方法的底物适用范围广，官能团兼容性强，反应简单高效且产物易分离提纯，制备的产物对映选择性高，ee值可高达95％，且反应产率高，适于高效制备手性α四取代的噁唑‑5(4H)‑酮。

Description

一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法。
背景技术
季碳中心广泛存在于天然产物和药物分子骨架结构中，但其合成在化学合成领域仍是一大挑战，特别是合成高对映选择性的季碳中心[Chem.Rev.,1993,93,2037]。过渡金属催化的羰基化合物的不对称α-芳基化反应能够有效构建C(sp3)-C(sp2)键，并可以通过手性配体的调控高效地合成α-季碳手性中心[Synlett,2012,23,1999]，因此受到了科学家们的广泛研究。
噁唑-5(4H)-酮类化合物可以一步水解得到相应的氨基酸衍生物，因此对于这类底物的修饰可以得到一系列的非天然氨基酸，具有很高的合成价值[(a)J.Am.Chem.Soc.2003,125,13368；(b)Chem.Soc.Rev.,2007,36,1432.(c)Chem.Eur.J.,2016,22,10294]。而本发明设想通过这类化合物参与的过渡金属催化的不对称α-芳基化反应，可以有效的合成具有α-季碳手性中心的非天然氨基酸，这种策略简单高效，在有机合成领域极具意义，并且目前还未有报道。
发明内容
本发明提供了一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法，通过反应底物的选择，并在特定手性配体及钯催化剂的作用下，可合成ee值高达95％的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮，且反应产率高。
为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法，在保护气氛下，将式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物在钯催化剂、手性膦配体、碱以及溶剂的存在下反应，得到式(III)所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮；
上述式(I)～式(III)的结构如下：
其中，A选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基中的一种；
R1选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基中的一种；
Ar1为取代或未取代的苯基；
取代或未取代表示该基团被一个或多个取代基取代或未被取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、酮羰基中的一种。
所述手性膦配体选自以下结构中的一种：
进一步地，在保护气氛下，先将钯催化剂与手性膦配体在溶剂中混合，形成催化剂[Pd]/L*溶液，然后将式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物及碱加入催化剂[Pd]/L*溶液中反应，得到所述手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮；所述保护气氛由氮气和/或氩气组成。
进一步地，A选自苯基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基中的一种，R1更优选为C1-6烷基。
进一步地，所述手性膦配体更优选为式X1所示的化合物和/或式X2所示的化合物；在本发明一些优选的实施例中，当手性膦配体为式X1所示的化合物时，制备的产物的ee值不低于90％。
进一步地，所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯二乙腈钯、氯化钯、金刚烷甲酸钯中的一种或多种；更优选为醋酸钯。
进一步地，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷、磷酸钾中的一种或多种；更优选为碳酸铷。
进一步地，所述溶剂选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、均三甲苯、氯苯、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚、乙醚中的一种或多种；更优选为甲苯。
在本发明一些优选的实施例中，所述钯催化剂为醋酸钯，所述碱为碳酸铷，所述溶剂为甲苯。
进一步地，式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物、钯催化剂、手性膦配体、碱的投料摩尔比为1:1-2:0.025-0.1:0.03-0.2:1-2.5，例如1:1.5:0.1:0.12:2。
进一步地，所述反应的反应温度为20-100℃，更优选为20-50℃，反应时间为6-60h。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明通过反应底物的选择，并在特定手性配体及钯催化剂的作用下，可合成手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮。上述合成方法的底物适用范围广，官能团兼容性强，反应简单高效且产物易分离提纯，制备得到的产物对映选择性高，ee值可高达95％，且反应产率高，适于高效制备手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮。此外，这类手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮可用于一步水解制备α-季碳手性中心的非天然氨基酸，极具应用价值。
附图说明
图1为实施例2制备的产物3a的HPLC图；
图2为实施例3制备的产物3b的HPLC图；
图3为实施例4制备的产物3c的HPLC图；
图4为实施例5制备的产物3d的HPLC图；
图5为实施例6制备的产物3e的HPLC图；
图6为实施例7制备的产物3f的HPLC图；
图7为实施例8制备的产物3g的HPLC图；
图8为实施例9制备的产物3h的HPLC图；
图9为实施例10制备的产物3i的HPLC图；
图10为实施例11制备的产物3j的HPLC图。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本发明所述的“包括”或“包含”，意指其除所述组分外，还可以包括或包含其他组分。本发明所述的“包括”或“包含”，还可以替换为封闭式的“为”或“由......组成”。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例涉及手性膦配体X1～X5的制备，其中X1～X4参考专利申请号为201910831293.0、201510107308.0和201310671902.3的中国专利以及文献[(a)Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,4421.]制备得到，X5直接购买获得，手性膦配体X1～X5的结构如下所示：
制备上述手性膦配体X3的反应流程如下：
具体制备过程如下：
在氮气保护下，在烘干的100mL三口烧瓶中加入搅拌子、镁屑(72mg,3.0mmol,3.0equiv.)和干燥的四氢呋喃(5mL)，之后在65℃下向体系中滴加相应的芳基溴化物(2.0mmol,2.0equiv.)和引发剂1,2-二溴乙烷，待格氏试剂完全引发后，体系继续在65℃下搅拌两小时，然后在另一个干燥的100mL三口烧瓶中加入搅拌子、式4所示的化合物(1.0mmol,1.0equiv)和干燥的四氢呋喃(5mL)，在-40℃下将格氏试剂逐滴滴入体系中，体系缓慢升至室温，继续搅拌8小时。TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，使用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，通过柱层析分离，得到式5所示的目标化合物。
在氮气保护下，在烘干的100mL三口烧瓶中加入搅拌子、式5所示的化合物(0.5mmol,1.0equiv.)和干燥的四氢呋喃(5mL)，在-78℃下将正丁基锂(0.3mL,0.75mmol,1.5equiv.,2.5M正己烷溶液)逐滴滴入体系中，体系在-78℃下继续搅拌1小时，然后将碘甲烷(142mg,1.0mmol,2.0equiv.)滴入反应体系中，将反应液置于0℃下继续搅拌15分钟，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，使用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，通过柱层析分离，得到目标手性膦配体X3(文献(a)中已公开)。
手性膦配体X1、X2、X4通过改变上述芳基溴化物即可制备得到。
制备得到的手性膦配体X1测试表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(s,2H),7.23(s,1H),6.96(d,J＝12.0Hz,1H),6.64(d,J＝4.0Hz,4H),6.47-6.46(m,2H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.82(s,12H),2.70(s,3H),2.02-1.99(m,3H),1.90-1.86(m,6H),1.68-1.59(m,10H),1.50-1.36(m,11H),1.09(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,150.0,146.0,143.5,141.3,141.2,141.0,130.4,124.7,124.5,124.4,119.5,110.7,105.5,99.2,71.4,71.0,58.9,56.2,56.0,55.4,42.0,41.8,41.7,37.9,37.7,36.9,36.9,36.8,36.6,31.2,28.8,28.8,28.7,28.7,24.3.
31PNMR(162MHz,CDCl3)δ15.94.
HRMS(ESI):m/z:[M+H]+Calcd for C56H73NO7PS:934.4845,found934.4846.
[α]D20＝32.298(c＝0.5,CHCl3).
熔点为145.6-145.8℃。
制备得到的手性膦配体X2测试表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.52-7.37(m,11H),7.26(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.71(s,3H),2.03-2.00(m,3H),1.91-1.86(m,6H),1.75-1.52(m,21H),1.15(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,145.9,140.8,140.5,140.3,140.0,133.7,132.9,131.5,130.3,128.2,127.6,126.7,125.8,125.7,125.3,124.2,124.0,119.6,110.7,77.2,71.7,71.3,58.9,56.1,55.9,41.9,41.8,41.7,37.9,37.6,36.8,36.8,31.3,28.8,28.7,24.3.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ15.64.
HRMS(ESI):m/z:[M+H]+Calcd for C60H69NO3PS:914.4736,found914.4736.
[α]D20＝42.577(c＝0.5,CHCl3).
熔点为121.4-122.0℃。
制备得到的手性膦配体X4测试表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.63(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.53-7.51(m,4H),7.44-7.40(m,6H),7.36-7.32(m,2H),7.27-7.26(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.71(s,3H),2.04-2.00(m,3H),1.91-1.88(m,6H),1.69-1.65(m,10H),1.59-1.35(m,11H),1.10(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,146.0,141.5,141.4,141.3,141.2,141.0,130.0,128.8,127.2,127.2,124.8,119.4,71.3,58.9,56.2,55.9,42.0,41.8,41.8,37.9,37.6,37.0,36.8,31.0,28.8,28.8,28.7,24.4,22.8.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ16.11.
HRMS(ESI):m/z:[M+H]+Calcd for C52H65NO3PS:814.4423,found814.4423.
[α]D20＝43.457(c＝0.5,CHCl3).
熔点为118.0-118.9℃。
制备得到的手性膦配体X5测试表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.54(m,1H),7.21(s,1H),6.78-6.75(m,1H),6.71(s,2H),6.60(s,1H),4.19-4.10(m,4H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),2.60(s,3H),2.00-1.97(m,3H),1.88-1.84(m,6H),1.69-1.66(m,10H),1.57-1.46(m,11H),1.09(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.8,145.8,142.6,142.4,141.9,141.6,133.4,125.1,124.1,121.0,119.4,116.2,110.8,70.6,70.2,64.4,64.3,58.7,56.1,56.0,41.9,41.8,41.8,41.7,37.8,37.6,36.9,36.9,36.6,30.8,28.9,28.8,28.8,28.7,24.5.
31PNMR(162MHz,CDCl3)δ15.91.
HRMS(ESI):m/z:[M+H]+Calcd for C42H59NO5PS:720.3852,found720.3851.
[α]D20＝64.676(c＝0.5,CHCl3).
熔点为111.3-111.4℃。
实施例2
本实施例提供了一种式3a所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
具体的制备过程如下：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1a所示的化合物(47.1mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3a所示的目标产物，产率为80％，ee值为90％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.12(m,2H),7.71-7.70(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),2.62-2.56(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.1,160.1,138.0,132.7,128.8,128.4,128.1,128.0,126.0,125.9,77.9,38.6,17.2,16.8.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C18H17NO2:279.1259,found 279.1256.
[α]D20＝-154.347(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.43min(次峰),tr＝6.62min(主峰).
实施例3
本实施例提供了一种式3b所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
具体的制备过程如下：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1b所示的化合物(51.3mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3b所示的目标产物，产率为79％，ee值为91％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.10(m,2H),7.61-7.49(m,5H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),2.62-2.51(m,1H),2.35(s,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.3,160.0,137.7,135.0,132.6,129.1,128.7,128.0,126.0,125.9,77.8,38.3,21.0,17.2,16.8.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C19H19NO2:293.1416,found 293.1411.
[α]D20＝-137.135(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.54min(次峰),tr＝10.41min(主峰).
实施例4
本实施例提供了一种式3c所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
具体的制备过程如下：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1c所示的化合物(63.9mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3c所示的目标产物，产率为70％，ee值为93％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.15(m,2H),7.69-7.67,(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.44(m,2H),2.67-2.60(m,1H),1.37(s,9H),1.02(d,J＝4.5Hz,3H),1.00(d,J＝4.6Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.2,159.9,150.8,134.9,132.6,128.7,128.0,126.0,125.7,125.3,77.8,38.3,34.4,31.3,17.2,16.9.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C22H25NO2:335.1885,found 335.1880.
[α]D20＝-124.394(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝92/8，0.6mL/min,254nm；tr＝3.89min(次峰),tr＝5.10min(主峰).
实施例5
本实施例提供了一种式3d所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1d所示的化合物(69.9mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3d所示的目标产物，产率为77％，ee值为94％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.13(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.63-7.59(m,5H),7.55-7.51(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,1H),2.66-2.59(m,1H),1.00(d,J＝2.6Hz,3H),0.98(d,J＝2.7Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.2,160.2,140.8,140.5,137.0,132.7,128.8(overlap),128.1,127.4,127.1,127.1,126.5,126.0,77.8,38.5,17.2,16.9.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C24H21NO2:355.1572,found 355.1569.
[α]D20＝-120.214(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝6.77min(次峰),tr＝9.56min(主峰).
实施例6
本实施例提供了一种式3e所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1e所示的化合物(56.1mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3e所示的目标产物，产率为66％，ee值为90％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.09(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.30-7.25(m,3H),6.87-6.84(m,1H),3.82(s,3H),2.60-2.53(m,1H),0.95(d,J＝4.0Hz,3H),0.93(d,J＝4.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.4,159.6,159.3,132.6,130.1,128.8,128.0,127.2,126.1,113.8,77.5,55.3,38.4,17.2,16.8.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C19H19NO3:309.1365,found 309.1359.
[α]D20＝-141.252(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝6.07min(次峰),tr＝12.62min(主峰).
实施例7
本实施例提供了一种式3f所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1f所示的化合物(67.5mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3f所示的目标产物，产率为81％，ee值为95％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.11(m,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.65-7.59(m,3H),7.55-7.51(m,2H),2.60-2.53(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.6,160.5,141.9,133.0,130.3(q,2JC-F＝32.0Hz),128.8,128.1,126.6,125.7,125.4(q,3JC-F＝3.0Hz),124.0(q,1JC-F＝267.0Hz),77.7,39.0,17.2,16.8.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.6(s).
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C19H16FNO2:347.1133,found 347.1128.
[α]D20＝-140.130(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.18min(次峰),tr＝6.56min(主峰).
实施例8
本实施例提供了一种式3g所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(33.0mg,0.036mmol,12mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1g所示的化合物(56.1mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2a所示的化合物(91.4mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3f所示的目标产物，产率为74％，ee值为90％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.12(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.32-7.28(m,3H),6.89-6.86(m,1H),3.85(s,3H),2.62-2.55(m,1H),0.98(d,J＝4.0Hz,3H),0.96(d,J＝4.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.1,160.0,159.6,139.6,132.7,129.4,128.8,128.1,126.0,118.4,113.2,112.1,77.8,55.3,38.6,17.2,16.9.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C22H25NO3:335.1885,found 335.1880.
[α]D20＝-109.294(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.48min(次峰),tr＝5.48min(主峰).
实施例9
本实施例提供了一种式3h所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(43.5mg,0.045mmol,15mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1a所示的化合物(47.1mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2b所示的化合物(78.8mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在30℃油浴内搅拌反应60h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3h所示的目标产物，产率为81％，ee值为90％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.10(m,2H),7.68-7.65(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.42-7.32(m,3H),1.90(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.2,160.2,138.8,132.8,128.8,128.7,128.2,128.0,125.9,125.4,70.6,27.0.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C16H13NO2:251.0946,found 251.0944.
[α]D20＝-95.316(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.92min(次峰),tr＝6.24min(主峰).
实施例10
本实施例提供了一种式3i所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(43.5mg,0.045mmol,15mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1a所示的化合物(47.1mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2c所示的化合物(85.1mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在30℃油浴内搅拌反应60h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3i所示的目标产物，产率为74％，ee值为90％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.12(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.42-7.32(m,3H),2.27(q,J＝8.0Hz,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,160.1,138.2,132.7,128.8,128.6,128.1,128.0,125.9,125.6,74.9,34.3,8.5.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C17H15NO2:265.1103,found 265.1098.
[α]D20＝-128.192(c＝0.5,CHCl3).
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.75min(次峰),tr＝6.30min(主峰).
实施例11
本实施例提供了一种式3j所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备，反应方程如下所示：
在N2填充的手套箱内，在10mL史莱克管内加入Pd(OAc)2(6.6mg,0.03mmol,10mol％)、手性膦配体X1(43.5mg,0.045mmol,15mol％)和干燥的甲苯(3mL)，室温下预搅拌1h。然后在手套箱内向封管内加入式1a所示的化合物(47.1mg,0.3mmol,1.0equiv)、式2d所示的化合物(78.8mg,0.45mmol,1.5equiv)和Rb2CO3(138.6mg,0.6mmol,2.0equiv)。N2保护下，反应体系在40℃油浴内搅拌反应48h，TLC确定原料反应完全。将溶剂旋干，粗产物用硅胶快速柱层析提纯(PE/EA展开剂)得到式3j所示的目标产物，产率为69％，ee值为90％。
对本实施例制备得到的产物进行测试表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.09(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),2.22-2.16(m,2H),1.37-1.31(m,2H),0.92(t,J＝8.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.0,160.1,138.5,132.8,128.8,128.6,128.1,128.0,125.9,125.6,74.5,43.2,17.6,13.8.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C17H15NO2:265.1103,found 265.1098.
[α]D20＝-105.354(c＝0.5,CHCl3).
HPLC conditions:Daicel Chiralpak IA column；hexane/2-propanol＝90/10,1.0mL/min,254nm.tr＝4.60min(minor),tr＝5.81min(major)
HPLC测试条件：Daicel Chiralpak IA色谱柱；正己烷/异丙醇＝90/10，1.0mL/min,254nm；tr＝4.60min(次峰),tr＝5.81min(主峰).
上述实施例2-11采用手性膦配体X1制备不同手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的收率及ee值如下表1所示：
表1
序号 产物 钯盐 溶剂 碱 收率 ee值
实施例2 3a 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 80％ 90％
实施例3 3b 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 79％ 91％
实施例4 3c 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 70％ 93％
实施例5 3d 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 77％ 94％
实施例6 3e 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 66％ 90％
实施例7 3f 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 81％ 95％
实施例8 3g 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 74％ 90％
实施例9 3h 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 81％ 90％
实施例10 3i 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 74％ 90％
实施例11 3j 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 69％ 90％
实施例12-15
采用不同的手性膦配体X2～X5制备式3h所示的化合物，具体制备步骤参考实施例9，核磁测得收率和对映选择性(ee值)，具体如下表2所示：
表2
序号 配体L* 钯盐 溶剂 碱 收率 ee值
实施例12 X2 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 82％ 81％
实施例13 X3 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 71％ 62％
实施例14 X4 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 75％ 74％
实施例15 X5 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 31％ 51％
对比例1-8
采用已知手性膦配体L1～L8制备式3h所示的化合物，具体制备步骤参考实施例9，手性膦配体L1～L8的结构如下所示：
核磁测得收率和对映选择性(ee值)如下表3所示：
表3
序号 配体L* 钯盐 溶剂 碱 收率 ee值
对比例1 L1 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例2 L2 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例3 L3 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例4 L4 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例5 L5 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例6 L6 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例7 L7 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
对比例8 L8 醋酸钯 甲苯 碳酸铷 0％ -
由上表1-3可知，本发明通过反应底物的选择，并在特定手性膦配体X1-X5及钯催化剂的作用下，可合成手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮，其中采用手性膦配体X1、X2制备得到的产物，产率高且ee值高，尤其采用手性膦配体X1制备得到的产物的产率均在90％以上。而在上述合成体系中，采用手性膦配体L1-L8则无法制备得到手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮的制备方法，其特征在于，在保护气氛下，将式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物在钯催化剂、手性膦配体、碱以及溶剂的存在下反应，得到式(III)所示的手性α四取代的噁唑-5(4H)-酮；
上述式(I)～式(III)的结构如下：
其中，A选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基中的一种；
R1选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基中的一种；
Ar1为取代或未取代的苯基；
取代或未取代表示该基团被一个或多个取代基取代或未被取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、酮羰基中的一种。
所述手性膦配体选自以下结构中的一种：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，A选自苯基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基中的一种，R1为C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将钯催化剂与手性膦配体在溶剂中混合，形成催化剂[Pd]/L*溶液，然后将式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物及碱加入催化剂[Pd]/L*溶液中反应，得到所述手性α四取代的噁唑5(4H)-酮。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性膦配体为式X1所示的化合物和/或式X2所示的化合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯二乙腈钯、氯化钯、金刚烷甲酸钯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷、磷酸钾中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、均三甲苯、氯苯、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚、乙醚中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯，所述碱为碳酸铷，所述溶剂为甲苯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物、钯催化剂、手性膦配体、碱的投料摩尔比为1:1-2:0.025-0.1:0.03-0.2:1-2.5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为20-100℃，反应时间为6-60h。
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