CN117567489A - 一种三溴化硼介导的无金属定向c-h硼化制备c-2硼化吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三溴化硼介导的无金属定向C‑H硼化反应制备C‑2硼化吲哚的方法。本发明所述方法是采用三溴化硼同时作为试剂和催化剂，使带有导向基团的C3取代吲哚，实现空间阻隔的C‑2位C‑H硼化反应，制备大量C‑2膨化吲哚产物。本发明所述方法有效避免了昂贵过渡金属的参与，条件温和，方法高效，表现出广泛的范围和官能团耐受性，并产生具有选择性良好至优异位点的硼化吲哚产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种三溴化硼介导的无金属定向C-H硼化反应制备C-2硼化吲哚的方法。
背景技术
C2-硼化吲哚是一种多功能的合成中间体，用于构建2,3-二取代吲哚骨架，常作为天然产物和药物全合成的关键中间体参与相应产物的制备。
常规制备硼化吲哚方法主要是由亲电硼取代锂试剂制备的，然而，该方法需使用大量的有机金属种类，从而无法兼容许多敏感官能团。
最近几十年，过渡金属催化的C-H硼化反应取得显著进步，并且吲哚的C2选择性C-H硼化已成功地应用于许多天然产物的全合成，如(-)-goniomitin和(-)-trigonoliimine。迄今为止，在这种策略中使用的催化方法主要是由贵金属配合物组成的，如Ir、Rh和Ru。由于经济和重金属残留等问题，一个重要的趋势是开发一种模拟金属体系的无金属C-H硼化策略。
现有技术中发现通过导向基团可以实现芳香C-H硼化的策略。在吲哚的N1或C3位置上安装导向基团，利用BBr3介导可以选择性地将硼物种传递到C7或C4位置，并允许随后的C-H硼化。而截止目前，尚未有报道在空间拥挤的C-3位取代吲哚环上实现定向选择C-2位C-H硼化。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种三溴化硼介导的无金属定向C-H硼化反应制备C-2硼化吲哚的方法。本发明采用三溴化硼同时作为试剂和催化剂，使带有导向基团的C3取代吲哚，实现空间阻隔的C-2位C-H硼化反应，制备大量C-2膨化吲哚产物。
本发明的技术方案如下：
一种C-2硼化吲哚的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
其中
R1选自氢、C1-C6的烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素中的一种或多种；
R2选自C1-C6的烷基、苯基、C2-C6的烯烃、卤素、杂环基、被R3取代的C1-C6的烷基、被R3取代的苯基、被R3取代的C2-C6的烯烃、被R3取代的杂环基中的一种；
R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、苯基、被C1-C6的烷基取代的苯基中的一种或多种。
进一步地，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种；
所述R2选自甲基、乙基、异丙基、3-(4-甲基苯基)丙基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙烯基、丙烯基、2-(2-甲基苯基)乙烯基、溴、噻吩基的一种。
进一步地，所述制备方法具体如下：
(1)惰性气体保护下，将化合物I和有机溶剂1混合；然后加入BBr3溶液得到混合溶液，搅拌反应得到混合物1；
(2)将频那醇、吡啶加入混合物1中，在室温下，继续搅拌1～12h，减压脱溶剂，所得残余物经纯化，得到目标化合物II。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂1包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物Ⅰ与有机溶剂1的质量体积比为40-80mg:1mL；所述化合物Ⅰ与BBr3的摩尔比为1：(0.9-5)；所述BBr3溶液为三溴化硼1.0mol/L二氯甲烷溶液。
进一步地，步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为0-150℃，时间为1-50min。
进一步地，步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为25-35℃，时间为5min。
进一步地，步骤(2)中，所述频哪醇、吡啶与化合物Ⅰ的摩尔比为(1.0-2.5):(5.0-15):1。
进一步地，步骤(2)中，所述纯化的方法包括重结晶、柱层析中的一种。
本发明有益的技术效果在于：
本发明提供了一种廉价硼试剂三溴化硼介导的吲哚C2位选择性C-H硼化方法，该方法在不同C3取代吲哚的N原子安装一个导向基团，以三溴化硼作为硼源，选择性的将硼源传递到空间拥挤的C2位置上，进而获得大量C2硼化吲哚。所述吲哚硼化反应方法有效避免了昂贵过渡金属的参与，条件温和，方法高效，表现出广泛的范围和官能团耐受性，并产生具有选择性良好至优异位点的硼化吲哚产物。
附图说明
图1为本发明实施例提供的目标化合物(IIa)的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例提供的目标化合物(IIb)的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例提供的目标化合物(IIc)的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例提供的目标化合物(IId)的核磁氢谱图。
图5为本发明实施例提供的目标化合物(IIe)的核磁氢谱图。
图6为本发明实施例提供的目标化合物(IIf)的核磁氢谱图。
图7为本发明实施例提供的目标化合物(IIg)的核磁氢谱图。
图8为本发明实施例提供的目标化合物(IIh)的核磁氢谱图。
图9为本发明实施例提供的目标化合物(IIi)的核磁氢谱图。
图10为本发明实施例提供的目标化合物(IIj)的核磁氢谱图。
图11为本发明实施例提供的目标化合物(IIk)的核磁氢谱图。
图12为本发明实施例提供的目标化合物(IIl)的核磁氢谱图。
图13为本发明实施例提供的目标化合物(IIm)的核磁氢谱图。
图14为本发明实施例提供的目标化合物(IIn)的核磁氢谱图。
图15为本发明实施例提供的目标化合物(IIo)的核磁氢谱图。
图16为本发明实施例提供的目标化合物(IIp)的核磁氢谱图。
图17为本发明实施例提供的目标化合物(IIq)的核磁氢谱图。
图18为本发明实施例提供的目标化合物(IIr)的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。同时，以下实施例中除非特别说明，所用试剂和材料均为市购。
一种三溴化硼介导的无金属定向C-H硼化反应制备C-2硼化吲哚的方法，所述方法包括：
其中
R1选自氢、C1-C6的烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素中的一种或多种；
R2选自C1-C6的烷基、苯基、C2-C6的烯烃、卤素、杂环基、被R3取代的C1-C6的烷基、被R3取代的苯基、被R3取代的C2-C6的烯烃、被R3取代的杂环基中的一种；
R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、苯基、被C1-C6的烷基取代的苯基中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种；
在本发明的一个实施例中，所述R2选自甲基、乙基、异丙基、3-(4-甲基苯基)丙基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙烯基、丙烯基、2-(2-甲基苯基)乙烯基、溴、噻吩基的一种。
在本发明的一个实施例中，所述C-2硼化吲哚的制备包括以下几个步骤：
(1)惰性气体保护下，将化合物I和有机溶剂1混合；然后缓慢加入BBr3溶液得到混合溶液，搅拌反应得到混合物1；
(2)将频那醇、吡啶加入混合物1中，在室温下，继续搅拌1～12h，减压脱溶剂，所得残余物经纯化，得到目标化合物II。
在本发明一个实施例中，步骤(1)中，所述有机溶剂1包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
在本发明一个实施例中，步骤(1)中，所述化合物Ⅰ与有机溶剂1的质量体积比为40mg:1mL、58.6mg:1mL或80mg:1mL；所述化合物Ⅰ与BBr3的摩尔比为1：0.9、1:1、1:2或1：5；所述BBr3溶液为三溴化硼1.0mol/L二氯甲烷溶液。
在本发明一个实施例中，步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为0℃、25℃、35℃、80℃、100℃或150℃，时间为1-50min。
在本发明一个实施例中，步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为25℃、30℃或35℃，时间为5min。
在本发明一个实施例中，步骤(2)中，所述频哪醇、吡啶与化合物Ⅰ的摩尔比为1:5:1、2.5:15:1或1.5：10:1。
在本发明一个实施例中，步骤(2)中，所述纯化的方法包括重结晶、柱层析中的一种。
其中，通式为I的化合物的合成路线如下：
式中：
R1选自氢、C1-C6的烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素中的一种或多种；
R2选自C1-C6的烷基、苯基、C2-C6的烯烃、卤素、杂环基、被R3取代的C1-C6的烷基、被R3取代的苯基、被R3取代的C2-C6的烯烃、被R3取代的杂环基中的一种；
R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、苯基、被C1-C6的烷基取代的苯基中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种；
在本发明的一个实施例中，所述R2选自甲基、乙基、异丙基、3-(4-甲基苯基)丙基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙烯基、丙烯基、2-(2-甲基苯基)乙烯基、溴、噻吩基的一种。
化合物Ⅰ的具体合成方法为：
(1)0℃下，向化合物A(1.0eq.)和DMAP(0.1eq.)和三乙胺(1.5eq.)的无水二氯甲烷(0.5M)溶液中滴入金刚烷酰氯(1.2eq.)。
(2)滴加完毕，室温下搅拌16h。浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液，乙酸乙酯萃取。合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物经柱层析纯化，得到化合物I。
下面结合具体基团对本发明进行详细说明。
实施例1
化合物Ⅱa的合成，首先合成化合物Ia，然后利用化合物Ia合成化合物Ⅱa。
化合物Ia的合成路线如下：
化合物Ia的合成方法为：
0℃下，将金刚烷酰氯(993mg，5mmol)缓慢滴入化合物Aa(656mg，5mmol)、DMAP(61mg，0.5mmol)和三乙胺(759mg，7.5mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中。
得到的溶液在室温下搅拌16小时。反应结束后减压除去溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩。所得残余物经柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到所需产品为白色固体Ia1.18g，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.27(m,1H),2.31(d,J＝1.3Hz,3H),2.23(d,J＝2.9Hz,6H),2.16(m,3H),1.82(m,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.2,137.1,130.0,125.0,123.1,122.4,118.3,117.4,116.9,43.9,39.5,36.5,28.3,9.7.
ATR-FTIR(cm-1)；2974,1735,1389,906,873.
HRMS m/z(ESI)called for C20H23NONa+(M+Na)+316.1672,found 316.1661.
利用上述化合物Ia合成化合物Ⅱa，化合物(IIa)的合成路线如下：
化合物Ⅱa的合成方法为：
室温下，在干燥的Ia(58.6mg,0.2mmol)的DCM(1.0mL)溶液中缓慢滴加浓度为1mol/L的BBr3(0.22mL,1.1eq)，室温搅拌反应5min。
反应结束后，用频哪醇(35.5mg，1.5eq)、吡啶(10μL,10eq)淬灭后得到混合物；将混合物室温搅拌4h，真空除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝1/20)，得到IIa的白色固体64.9mg，收率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.19-7.15(m,1H),2.42(s,3H),2.16(d,J＝3.0Hz,6H),2.10-2.08(m,3H),1.76-1.74(m,6H),1.36(s,12H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ183.2,136.4,132.5,125.9,124.1,121.6,119.7,113.8,83.1,44.1,38.0,36.3,28.0,25.1,9.9.
ATR-FTIR(cm-1)；3023,2976,1685,1352,952,728.
HRMS m/z(ESI)calcd for C26H35BNO3 +(M+H)+420.2705,found 420.2708.
实施例2
化合物IIb，其结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1的方法进行制备，得到白色固体，即目标化合物IIb74mg，dr＝10:1，收率74％。
在本发明实施例中，参考图2，为本发明实施例提供的目标化合物IIb的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72-7.67(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.17-7.13(m,1H),3.46(hept,J＝7.1Hz,1H),2.19(d,J＝3.0Hz,6H),2.12(m,3H),1.79-1.77(m,6H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.36(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.2,136.2,136.0,131.9,123.6,121.7,121.1,114.9,82.7,43.2,38.2,37.6,36.3,27.9,26.5,25.4,22.9.
ATR-FTIR(cm-1)；2980,1655,1239,1088,907.
HRMS m/z(ESI)calcd for C28H39BNHO3 +(M+H)+448.3018found 448.3016.
实施例3
化合物IIc的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到白色固体，即目标化合物IIc79.7mg，dr＝16:1，收率83％。
在本发明实施例中，参考图3，为本发明实施例提供的目标化合物IIc的核磁氢谱图如下
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),2.30(d,J＝2.9Hz,6H),2.19-2.17(m,3H),1.88-180(m,6H),1.23(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.6,134.7,133.7,133.6,130.10,130.0,127.9,127.2,123.9,122.9,120.7,115.6,82.6,42.5,37.1,36.3,27.9,25.2.
ATR-FTIR(cm-1)；2967,1688,1309,921,760.
HRMS m/z(ESI)calcd for C31H37BNO3 +(M+H)+482.2861,found 482.2863.
实施例4
化合物IId的结构如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到白色固体，即目标化合物IId 67.7mg，dr＝15:1，收率68％。
在本发明实施例中，参考图4，为本发明实施例提供的目标化合物IId的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.13(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.31(d,J＝2.9Hz,6H),2.19-2.18(m,3H),1.89-1.82(m,6H),1.21(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.9,134.8,133.7,133.0,132.3,129.9,129.7,128.03,127.26,125.16,120.71,115.8,82.3,41.7,36.8,36.3,27.9,26.9,25.2,21.1.
ATR-FTIR(cm-1)；2967,1659,1263,834,735.
HRMS m/z(ESI)calcd for C31H37BNO3 +(M+H)+482.2861,found 482.2863.
实施例5
化合物IIe的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到白色固体，即目标化合物IIe 82.4mg，dr＝18:1，收率81％。
在本发明实施例中，参考图5，为本发明实施例提供的目标化合物IIe的核磁氢谱图如下
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.41(m,3H),6.85(s,1H),2.56(s,3H),2.23(d,J＝3.0Hz,6H),2.13-2.12(m,3H),2.05(s,3H),1.79-1.77(m,6H),1.47(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.3,140.3,139.6,135.4,130.6,130.0,129.2,127.9,127.5,126.4,123.8,121.5,82.3,43.4,39.4,36.4,28.2,26.9,21.6,20.1.
ATR-FTIR(cm-1)；3051,2988,1698,1388,936,731.
HRMS m/z(ESI)calcd for C33H41BNO3 +(M+Na)+510.3168,found 510.3174.
实施例6
化合物IIf的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIf74.3mg，dr＝16:1，收率73％。
在本发明实施例中，参考图6，为本发明实施例提供的目标化合物IIf的核磁氢谱图如下
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1H NMR 7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),6.90(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.30(d,J＝2.9Hz,6H),2.20-2.19(m,3H),1.86-1.81(m,6H),1.21(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.6,156.2,136.1,133.6,129.8,128.6,128.1,127.3,116.8,112.0,103.4,82.2,55.6,41.4,36.8,36.3,27.8,25.3.
ATR-FTIR(cm-1)；2959,1788,1324,1067,739.
HRMS m/z(ESI)calcd for C32H39BNO4 +(M+H)+512.2970,found 512.2967.
实施例7
化合物IIg的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIg 84.3mg，dr＞20:1，收率84％。
在本发明实施例中，参考图7，为本发明实施例提供的目标化合物IIg的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.28-7.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.04(td,J＝8.8,2.7Hz,1H),2.27(d,J＝3.0Hz,6H),2.19-2.18(m,3H),1.86-1.83(d,J＝3.1Hz,6H),1.22(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.3,159.28(d,J＝241.0Hz),134.90(d,J＝9.2Hz),133.1,131.1,129.8,128.1,127.4,116.3,116.2,111.71(d,J＝25.4Hz),106.20(d,J＝23.7Hz),82.8,42.5,37.2,36.2,27.9,25.1.
ATR-FTIR(cm-1)；2923,1457,1263,1029,736,703.
HRMS m/z(ESI)calcd for C31H36BNO3 +(M+H)+500.2767,found 500.2770.
实施例8
化合物IIh的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIh 87.8mg，dr＞20:1，收率73％。
在本发明实施例中，参考图8，为本发明实施例提供的目标化合物IIh的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.45-7.41(m,3H),7.38-7.34(m,1H),2.24(d,J＝3.0Hz,6H),2.17-2.15(m,3H),1.82-1.81(m,6H),1.22(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.7,134.4,133.9,133.0,130.0,129.4,128.1,127.5,126.8,123.2,116.4,116.1,83.2,43.2,37.5,36.2,27.9,26.9,25.1.
ATR-FTIR(cm-1)；2971,1711,1328,1060,811.
HRMS m/z(ESI)calcd for C31H36BBrNO3 +(M+H)+560.1966,found 560.1962.
实施例9
化合物IIi的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIi 89.3mg，dr＞20:1，收率73％。
在本发明实施例中，参考图9，为本发明实施例提供的目标化合物IIi的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.56(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.41-7.37(m,1H),2.23(d,J＝2.9Hz,6H),2.16-2.14(m,3H),1.81-1.80(m,6H),1.24(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.5,137.3,132.9,130.80(d,J＝43.9Hz),130.1,128.1,127.5,124.49(d,J＝32.4Hz),120.93(d,J＝3.5Hz),118.23(d,J＝4.2Hz),114.5,83.7,44.3,38.0,36.2,27.9,26.9,25.0.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.94.
ATR-FTIR(cm-1)；2976,1721,1455,1273,918,723.
HRMS m/z(ESI)calcd for C32H36BF3O3 +(M+H)+550.2735,found 550.2733.
为探究吲哚底物范围，上述实施例1-9探究了C-3位取代基及吲哚环内含各种电子中性基团、给电子基团和吸电子基团的吲哚底物对三溴化硼介导C-H硼化反应的耐受性。由上述实例可知，在C3位含有甲基、异丙基和苯基的吲哚易进行C-2硼化反应，并具有良好产率；而在吲哚环内含有电子中性或给电子取代基的吲哚底物也具有良好的耐受性，表现出优异的区域选择性如实施例4、实施例5、实施例6，特别是含有卤素基团的吲哚底物实施例7和实施例8，选择性更佳；此外，在吲哚环内含有吸电子基取代基的吲哚底物也具有很好的选择性和收率。随后对C3位置上的芳香取代基进行探究。
实施例10
化合物IIj的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIj 77.7mg，dr＞20:1，收率78％。
在本发明实施例中，参考图10，为本发明实施例提供的目标化合物IIj的核磁氢谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(ddd,J＝8.4,7.1,1.4Hz,1H),7.24-7.19(m,3H),2.41(s,3H),2.30(d,J＝3.0Hz,6H),2.19-2.17(m,3H),1.88-1.80(m,6H),1.24(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.5,136.8,134.6,133.9,130.6,130.0,129.8,128.7,123.8,122.9,120.8,115.6,82.6,42.3,37.1,36.3,27.9,25.2,21.3.
ATR-FTIR(cm-1)；2965,1728,1461,1259,831.
HRMS m/z(ESI)calcd for C32H39BNO3 +(M+H)+496.3018,found 496.3008.
实施例11
化合物IIk的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIk 78.1mg，dr＝10:1，收率76％。
在本发明实施例中，参考图11，为本发明实施例提供的目标化合物IIk的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.32(dt,J＝8.9,7.4Hz,2H),7.26-7.21(m,3H),6.90(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.30(d,J＝2.9Hz,6H),2.20-2.18(m,3H),1.88-1.81(m,6H),1.23(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.5,159.3,134.9,134.5,133.7,129.9,129.0,123.9,123.0,122.5,120.7,115.7,115.3,113.2,82.6,55.3,42.3,37.1,36.3,27.9,25.1.
ATR-FTIR(cm-1)；2969,1688,1305,1043,811.
HRMS m/z(ESI)calcd for C32H39BNO4 +(M+H)+512.2967,found 512.2973.
实施例12
化合物(IIl)的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIl 74.8mg，dr＞20:1，收率73％。
在本发明实施例中，参考图12，为本发明实施例提供的目标化合物IIl的核磁氢谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.01-6.95(m,2H),3.72(s,3H),2.28(d,J＝3.0Hz,6H),2.17-2.15(m,3H),1.86-1.79(m,6H),1.16(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.9,157.7,134.8,133.6,132.8,128.8,127.2,123.6,122.9,122.3,121.6,120.1,115.0,110.9,82.6,55.5,42.9,37.4,36.3,28.0,24.9.
ATR-FTIR(cm-1)；3059,2943,1742,1261,872,729.
HRMS m/z(ESI)calcd for C32H39BNO4 +(M+H)+512.2967,found 512.2969.
实施例13
目标化合物IIm的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIm52.6mg，dr＝4:1，收率51％。
在本发明实施例中，参考图13，为本发明实施例提供的目标化合物IIm的核磁氢谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝1.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.55(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),7.24-7.22(m,1H),2.29(d,J＝2.9Hz,6H),2.18-2.17(m,3H),1.87-1.79(m,6H),1.26(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.8,135.6,134.8,133.9,132.9,130.1,129.2,128.6,127.9,127.2,124.2,123.1,120.4,115.6,82.9,42.6,37.2,36.3,27.9,25.2.
ATR-FTIR(cm-1)；2971,1702,1289,1087,948,767.
HRMS m/z(ESI)calcd for C31H36BClNO3 +(M+H)+516.2471,found 516.2470.
实施例14
化合物IIn的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIn 51.3mg，dr＝2:1，收率73％。
在本发明实施例中，参考图14，为本发明实施例提供的目标化合物IIn的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.78(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.59(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),2.29(d,J＝3.0Hz,6H),2.20-2.18(m,3H),1.87-1.81(m,6H),1.23(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.1,137.6,134.9,132.6,130.3,128.6,124.91(q,J＝3.7Hz).,124.3,123.1,120.3,115.5,115.4,83.0,42.8,37.3,37.3,36.2,27.9,25.2.
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.32.
ATR-FTIR(cm-1)；2971,1702,1329,1024,835.HRMS m/z(ESI)calcd forC32H36BF3NO3 +(M+H)+550.2735,found 550.2732.
实施例15
化合物IIo的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIo67.1mg，dr＝17:1，收率73％。
在本发明实施例中，参考图15，为本发明实施例提供的目标化合物IIo的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.27-7.24(m,2H),7.12(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),2.28(d,J＝3.0Hz,6H),2.18-2.17(m,3H),1.87-1.80(d,J＝3.5Hz,6H),1.29(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.6,134.8,134.5,133.0,127.5,126.8,125.3,124.2,123.0,120.9,115.3,83.0,42.8,37.3,36.3,27.9,25.2.
ATR-FTIR(cm-1)；2961,1732,1234,1079,842,736.
HRMS m/z(ESI)calcd for C29H35BNO3S+(M+H)+488.2435,found 488.2430.
实施例16
化合物IIp的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIp51.3mg，dr＝5:1，收率49％。
在本发明实施例中，参考图16，为本发明实施例提供的目标化合物IIp的核磁氢谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.22-7.16(m,3H),7.12-7.09(m,1H),6.97(ddd,J＝7.9,7.1,0.8Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),5.90(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(d,J＝2.3Hz,1H),2.27(d,J＝3.0Hz,6H),2.18(s,3H),2.16(m,3H),1.86-1.79(m,6H),1.30(s,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.6,141.9,141.5,136.4,134.4,133.4,130.6,130.3,129.9,127.4,125.6,123.6,122.7,121.2,120.1,115.3,82.6,42.5,37.2,36.3,29.7,27.9,25.3,20.7.
ATR-FTIR(cm-1)；3072,2971,1685,1164,1085,905,732.
HRMS m/z(ESI)calcd for C34H31BNO3 +(M+H)+522.3174,found 522.3166.
实施例17
化合物IIq的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIq89.3mg，dr＝16:1，收88％。
在本发明实施例中，参考图17，为本发明实施例提供的目标化合物IIq的核磁氢谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.03(m,1H),7.78(d,J＝16.7Hz,1H),7.56-7.53(m,3H),7.39-7.33(m,3H),7.32-7.27(m,2H),7.27-7.22(m,1H),2.13(d,J＝2.9Hz,6H),2.09-2.07(m,3H),1.77-1.70(d,J＝2.9Hz,6H),1.39(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.0,138.5,137.9,129.6,128.6,127.0,126.1,124.7,122.4,122.0,121.5,113.3,83.8,45.3,39.4,38.5,36.2,28.0,25.2.
ATR-FTIR(cm-1)；2977,2932,1689,1260,909.
HRMS m/z(ESI)calcd for C33H39BNO3 +(M+H)+508.3018,found 508.3009.
实施例18
化合物IIr的结构式如下：
其合成方法与实施例1相同，不同在于仅改变了底物：即改变实施例1的底物Ia，其余条件及参数不变，参照实施例1进行制备，得到无色固体，即目标化合物IIr53.5mg，dr＝5:1，收56％。
在本发明实施例中，参考图18，为本发明实施例提供的目标化合物IIr的核磁氢谱图如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.33(ddd,J＝8.5,7.1,1.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),2.17(d,J＝3.0Hz,6H),2.13-2.11(m,3H),1.78(d,J＝3.1Hz,6H),1.39(s,12H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.0,135.4,131.0,125.1,122.7,120.4,114.2,106.8,83.7,43.9,39.5,37.8,36.2,27.9,25.0.
ATR-FTIR(cm-1)；2928,1694,1165,1068,725.
HRMS m/z(ESI)calcd for C25H32BBrNO3 +(M+Na)+484.1653,found 484.1648.
与现有技术C-H硼化反应相比，本发明实施例提供了一种无金属催化的C-H硼化反应制备C-2硼化吲哚方法。该方法采用既充当硼源试剂又充当催化剂的廉价硼试剂三溴化硼作为催化剂，在C3位取代吲哚的N原子上安装导向基团，可以实现空间阻塞的C-2位发生定向C-H硼化反应。该方法操作简便、基团的耐受性高，反应温和，可完成大量C-2硼化吲哚产物的合成，促进天然产物和药物合成关键骨架的构建，进一步促进新药开发。此外，该方法进一步研究了三溴化硼介导的C-H硼化反应性，并且为无金属定向C-H硼化反应发展奠定基础。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明不限于以上实施例。可以理解，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种C-2硼化吲哚的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：
其中
R1选自氢、C1-C6的烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素中的一种或多种；
R2选自C1-C6的烷基、苯基、C2-C6的烯烃、卤素、杂环基、被R3取代的C1-C6的烷基、被R3取代的苯基、被R3取代的C2-C6的烯烃、被R3取代的杂环基中的一种；
R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、苯基、被C1-C6的烷基取代的苯基中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种；
所述R2选自甲基、乙基、异丙基、3-(4-甲基苯基)丙基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙烯基、丙烯基、2-(2-甲基苯基)乙烯基、溴、噻吩基的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体如下：
(1)惰性气体保护下，将化合物I和有机溶剂1混合；然后加入BBr3溶液得到混合溶液，搅拌反应得到混合物1；
(2)将频那醇、吡啶加入混合物1中，在室温下，继续搅拌1～12h，减压脱溶剂，所得残余物经纯化，得到目标化合物II。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂1包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物Ⅰ与有机溶剂1的质量体积比为40-80mg:1mL；所述化合物Ⅰ与BBr3的摩尔比为1：(0.9-5)。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为0-150℃，时间为1-50min。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为25-35℃，时间为5min。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述频哪醇、吡啶与化合物Ⅰ的摩尔比为(1.0-2.5):(5.0-15):1。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述纯化的方法包括重结晶、柱层析中的一种。
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