KR101351210B1 - 쿠마린 유도체의 비대칭 환원과 이로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용 - Google Patents

쿠마린 유도체의 비대칭 환원과 이로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 쿠마린 유도체를 비대칭 수소화 반응을 통한 비대칭 환원 및 상기 반응으로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용에 관한 것이다. 본 발명에서는 구리계 촉매, 리간드 및 환원제로서 피나콜보레인을 첨가함으로써 쿠마린 유도체를 입체 선택적으로 환원할 수 있으며, 상기 환원반응의 중간체인 보론 엔올레이트(boron enolate)를 활용하여 친전자체를 동일 반응 용기에 첨가하여 종래에 비해 단순화된 반응으로 하나의 반응 용기에서 여러 부분의 입체중심을 갖는 중간체를 수득할 수 있으며, 상기 수득된 중간체는 각종 의약화합물의 제조를 위한 중간체로 활용가능하다.

Description

쿠마린 유도체의 비대칭 환원과 이로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용 {Asymmetric reduction of coumarins, intermediates synthesized therefrom and its applications}
본 발명은 쿠마린의 비대칭 환원과 이로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다양한 약리 활성 물질의 중간체로 활용가능한 쿠마린의 비대칭 환원, 그로부터 생성되는 중간체와 그의 활용에 관한 것이다.
쿠마린(coumarin, 2H-chromen-2-one)은 많은 식물들, 특히 통카콩(tonka bean), 바닐라풀(vanilla grass) 등에서 많이 발견되는 유기화합물이다. 쿠마린으로부터 유도된 화합물들, 즉 쿠마린 유도체들은 "쿠마린(coumarins)"으로 통칭되며, 이들 쿠마린은 다양한 약물의 합성에서 전구체 물질로 사용되는 생리학적으로 유용한 합성 중간체이다. 예를 들면, 쿠마린으로부터 과민성 방광치료제인 (R)-톨테로딘, 고혈압치료제, 알레르기성 접촉 피부염 치료제, 당뇨병 치료제 등의 의약화합물을 제조할 수 있다.
쿠마린 유도체를 의약화합물의 중간체로 활용하기 위하여는 비대칭 수소화 반응(asymmetric hydrogenation)에 의해 키랄 촉매 조건에서 수소가 헤테로고리의 탄소 이중결합에 부가되어 키랄 화합물을 생성하는 비대칭 환원이 진행되어야 하며, 이 중 활성을 갖는 키랄화합물만을 입체 선택적으로 합성하는 방법의 개발이 매우 중요하다. 이는 의약품 생산 공정에서의 불순물의 농도를 낮추고 분리비용의 절감을 도모하여 생산성을 향상시키기 위함이다.
쿠마린과 같이 헤테로고리와 벤젠고리가 병합된 컨쥬게이션 화합물의 비대칭 컨쥬게이션 환원(conjugate reduction)과 쿠마린 유도체의 비대칭 환원에 대해서는 극히 일부만 알려져 있다.
[반응식 1]
Figure 112010064948163-pat00001
상기 반응식 1은 J. Org . Chem. 2007, 72, 6056 논문에 기재된 반응식을 나타낸 것이다. 쿠마린 유도체의 비대칭 수소화 반응에 관한 것이나, 비대칭 수소화 반응에서 고가의 로듐 촉매가 필요하고 또한 고압의 수소를 걸어주어야 한다는 단점이 있다. 또한 ee (enantiomeric excess)값 역시 80 % 정도에 머무르고 있다.
[반응식 2]
Figure 112010064948163-pat00002
상기 반응식 2는 Can , J. Chem. 2005, 83, 606 논문의 반응식을 나타낸 것이다. 상기 반응식은 구리-하이드라이드로 4-알킬쿠마린 유도체인 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 마이크로웨이브를 이용하여 컨쥬게이션 환원하였다. 그러나 과환원 산물을 얻는 단점을 갖고 있어 보다 효과적인 합성 방법이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 구현예가 해결하고자 하는 과제는 쿠마린 유도체를 입체 선택적으로 환원하여 높은 키랄 선택성을 갖는 환원법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 구현예가 해결하고자 하는 과제는 상기 환원법에서 생성되는 중간체 및 그의 활용을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 하기 화학식 3의 피나콜보레인(pinacolborane)의 환원제의 존재 하에 환원하여 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법에 관계한다.
[화학식 1]
Figure 112010064948163-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 알코올, 알콕시카르보닐, 아민, 아미드, 또는 할로겐기이고,
R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 알콕시카르보닐, 아민, 알코올 및 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된다.
[화학식 2]
Figure 112010064948163-pat00004
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 3]
Figure 112010064948163-pat00005

본 발명의 다른 구현예에 따른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 피나콜보레인의 존재 하에 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응(hydroboration)을 진행하여 하기 화학식 26의 보론 엔올레이트(enolate)를 생성하는 방법에 관계한다.
[화학식 1]
Figure 112010064948163-pat00006
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 알코올, 알콕시카르보닐, 아민, 아미드, 또는 할로겐기이고,
R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 알콕시카르보닐, 아민, 알코올 및 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된다.
[화학식 26]
Figure 112010064948163-pat00007
상기 화학식 26에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 피나콜보레인의 존재 하에 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응을 진행하여 중간체로 하기 화학식 26의 보론 엔올레이트를 생성하는 단계; 및
상기 화학식 26에 친전자체를 첨가하여 하기 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법에 관계한다.
[화학식 1]
Figure 112010064948163-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 알코올, 알콕시카르보닐, 아민, 아미드, 또는 할로겐기이고,
R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 알콕시카르보닐, 아민, 알코올 및 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된다.
[화학식 26]
Figure 112010064948163-pat00009
상기 화학식 26에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 27]
Figure 112010064948163-pat00010
상기 화학식 27에서,
R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
R3 및 R4는 수소, 페닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬이고,
R5는 -OH 또는 -NHR6이며, 여기서 R6은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(Ar), 설포닐(-SO2Ar), 또는 포스포닐(-P(O)Ar2)이다.
상기 반응은 하나의 반응 용기 내에서 이루어질 수 있으며, 별도의 단계 없이도 쿠마린의 3번 위치에 입체 선택적으로 탄소-탄소 결합을 부가할 수 있으며, 그에 따라 2개 이상의 입체 중심을 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 쿠마린 유도체의 비대칭 환원법에 따르면, 저가의 구리계 촉매 및 특정 환원제를 이용하여 경제적이면서도 온화한 조건에서 빠른 반응 시간에 높은 키랄성 선택성과 높은 수율을 갖는 환원을 달성할 수 있으며, 상기 반응의 중간체인 보론 엔올레이트를 활용하여 단순한 합성경로를 통해 하나의 반응용기 내에서 다양한 의약화합물의 중간체로 활용가능한 화합물을 합성할 수 있다.
이하에서 본 발명의 구현예들을 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지의 범용적인 구성 또는 기능에 대한 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 일구현예는 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 하기 화학식 3의 피나콜보레인(pinacolborane)의 환원제의 존재 하에 환원하여 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법이다.
[화학식 1]
Figure 112010064948163-pat00011
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 알코올, 알콕시카르보닐, 아민, 아미드, 또는 할로겐기이고,
R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 알콕시카르보닐, 아민, 알코올 및 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된다.
[화학식 2]
Figure 112010064948163-pat00012
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 3]
Figure 112010064948163-pat00013
본 발명의 화합물의 치환체의 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.
"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 가리킨다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 이소헥실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알코올"은 수소가 산소원자와 결합한 것을 나타내며, 하이드록시가 포함된다.
"알콕시카르보닐"은 다른 기재가 없는 한 알킬기 또는 아릴기를 포함한 에스터(ROC(=O)-) 형태의 화합물을 나타낸다. 알콕시 카르보닐기의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 포함되나 이들에 제한되지 않는다.
"아민"은 수소 내지 탄화수소물이 질소 원자에 결합한 형태를 나타내며, 1차, 2차, 3차 아민을 포함한다.
"아미드"는 상기 아민에 정의된 아민기와 카르보닐기가 결합한 것을 나타낸다. 아미드기의 예는 N-메틸 아미드, N,N-디메틸 아미드가 대표적이나 이들에 제한되지 않는다.
"할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모, 아이오도기를 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 1로 나타내어지는 쿠마린 유도체들을 비대칭 수소화 반응(asymmetric hydrogenation)에 의해 키랄 촉매 조건에서 수소가 헤테로고리의 탄소 이중결합에 부가되어 키랄 화합물을 생성하는 비대칭 환원에 관한 것으로, 이 중 하나의 키랄 이성질체만 입체 선택적으로 합성하고자 하는 것이다.
종래 알려진 쿠마린 유도체의 비대칭 환원은 대부분 고가의 로듐과 같은 촉매를 활용하는 것이나, 저가의 구리계 촉매를 사용하더라도 과환원에 의한 부산물로 인한 문제점이 존재하고 있었다.
그러나, 본 발명에서는 저가의 구리계 촉매를 사용하면서도 상기 화학식 3의 피나콜보레인과 같은 특정 환원제를 공급함으로써 반응수율이 높으면서도 ee값(enantiomer excess)이 높은 화합물을 제조할 수 있으며, 과환원에 의한 부산물이 생성되지 않는 장점을 가지고 있다. 또한 중간체로 생성된 보론 엔올레이트는 물이 아닌 다른 친전자체와 직접 반응시킬 수 있어 별도의 추가반응 단계 없이 쿠마린의 3번 탄소위치를 변형시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.
보다 구체적으로, 상기 환원 반응은 공기 중에서 안정한 구리 화합물을 촉매로 사용하고, 보다 높은 거울상 선택성을 갖도록 리간드를 사용하여 구리촉매와 리간드의 착제를 형성한 뒤, 이에 피나콜보레인(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)을 일정 당량으로 첨가하여 구리 하이드라이드를 형성하게 되며, 이에 쿠마린 유도체인 상기 화학식 1의 화합물을 첨가함으로써 그의 4번 위치에 수소를 첨가하게 되며, 상기 반응의 결과 중간체로 보론 엔올레이트가 제조되며, 이에 물 등의 산성물질을 첨가하여 워크업(workup)하여 최종 환원된 화학식 2의 화합물을 수득하게 된다. 상기 피나콜보레인은 구리와 융화가능한 환원제로 상기 환원반응에서 수소의 소스로 작용하며, 상기 비대칭 환원반응은 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응(hydroboration)에 이은 보론 엔올레이트와 물 등의 산성물질과의 반응으로 이루어진다. 즉, 반응 종결에 물, 알코올, 카르복시산, 무기산 등을 사용할 수 있다.
상기 비대칭 환원 반응에 사용되는 구리계 촉매는 하기 화학식 4의 CuTc(Copper(I)-thiophene-2-carboxylate), CuOAc, Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2 또는 Cu(OAc)2·H2O 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112010064948163-pat00014
바람직하게는 상기 화학식 4의 CuTc(Copper(I)-thiophene -2-carboxylate), CuOAc를 사용할 수 있다.
상기 비대칭 환원 반응에 사용되는 리간드는 디포스핀계 리간드를 사용할 수 있으며, 상기 비대칭 환원에서의 입체 선택성을 부여할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 리간드는 구리계 촉매와 착제를 형성하여 반응에 참여하게 된다.
상기 리간드의 종류에 따라 상기 화학식 2의 화합물은 각각 하기 화학식 5 또는 6과 같은 (R) 또는 (S)형의 거울상 선택성을 갖게 되는데, 상기 리간드의 예로는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand; 화학식 7), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand; 화학식 8), (S)-(S)-듀포스형 리간드((S)-(S)-Duphos type ligand; 화학식 9), (R)-(R)-듀포스형 리간드((R)-(R)-Duphos type ligand; 화학식 10), (R)-Tol-BINAP형 리간드(화학식 11), (S)-Tol-BINAP형 리간드(화학식 12), (R,R)-QuinoxP형 리간드(화학식 13), (S,S)-QuinoxP형 리간드(화학식 14) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 쿠마린 유도체에 대해서 높은 거울상 선택성을 갖는 하기 화학식 15의 포스핀 리간드인 (R,R)-QuinoxP형 리간드가 바람직하며, 생성물은 화학식 5과 같은 (R)형의 거울상 선택성을 갖게 된다.
[화학식 5]
Figure 112010064948163-pat00015
상기 화학식 5에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 6]
Figure 112010064948163-pat00016
상기 화학식 6에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 7]
Figure 112010064948163-pat00017
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로헥실, t-부틸, 페닐 및 3,5-자일릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 8]
Figure 112010064948163-pat00018
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로헥실, t-부틸, 페닐 및 3,5-자일릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 9]
Figure 112010064948163-pat00019
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 아이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 10]
Figure 112010064948163-pat00020
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 아이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 11]
Figure 112010064948163-pat00021
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 12]
Figure 112010064948163-pat00022
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 13]
Figure 112010064948163-pat00023
상기 식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지화된 알킬, 아릴을 나타낸다.
[화학식 14]
Figure 112010064948163-pat00024
상기 식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지화된 알킬, 아릴을 나타낸다.
[화학식 15]
Figure 112010064948163-pat00025

또한, 상기 환원반응에 사용 가능한 용매는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, 다이에틸에테르, 디클로로메테인를 단독 또는 적절하게 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 환원 반응은 40 내지 50℃에서 진행되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 온도 범위 내에서 진행될 경우 높은 ee 값을 수득할 수 있다.
상기 화학식 1의 구체예는 하기 화학식 16 내지 25과 같으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 16]
Figure 112010064948163-pat00026
[화학식 17]
Figure 112010064948163-pat00027
[화학식 18]
Figure 112010064948163-pat00028
[화학식 19]
Figure 112010064948163-pat00029
[화학식 20]
Figure 112010064948163-pat00030
[화학식 21]
Figure 112010064948163-pat00031
[화학식 22]
Figure 112010064948163-pat00032
[화학식 23]
Figure 112010064948163-pat00033
[화학식 24]
Figure 112010064948163-pat00034
[화학식 25]
Figure 112010064948163-pat00035

본 발명의 구현예들에 따르면, 상기 환원법은 구리계 촉매 시스템에서 높은 거울상 선택성을 가지며 상기 화학식 1의 화합물을 환원한 결과 80% 이상의 수율과 92% 이상의 ee값으로 높은 거울상 선택성을 갖는 화학식 2를 얻을 수 있다. 바람직하게는 90% 이상의 수율과 96% 이상의 ee 값으로 화학식 2를 수득할 수 있다.
상기 환원반응의 구체적인 메커니즘을 하기 반응식 3으로 설명하고자 한다((R)형 리간드를 사용한 경우의 입체 선택적인 반응을 나타내었으며, (S)형 리간드를 사용하게 되면 배위가 반대로 진행된다).
[반응식 3]
Figure 112010064948163-pat00036
구리계 촉매와 리간드의 착제에 피나콜보레인을 첨가하면 구리-하이드라이드가 형성되고, 이는 화학식 1의 화합물의 헤테로고리의 탄소 이중결합의 4번 위치에 수소가 부가되어 키랄 화합물을 형성하게 되며, 그 다음 구리가 피나콜보레인의 보론과 교환되어 다시 구리-하이드라이드 및 보론 엔올레이트가 형성되고 이에 물을 첨가하면 최종 환원된 쿠마린 유도체를 수득할 수 있다.
또한, 상기 환원반응에서는 중간체로 보론이 쿠마린 유도체에 부가된 보론 엔올레이트(boron enolate)가 제조된다. 이러한 보론 엔올레이트는 각종 의약화합물의 중간체로 활용될 수 있는 것으로, 상기 반응의 중간체로 생성되는 보론 엔올레이트는 물이 아닌 다른 친전자체와 직접 반응시킬 수 있어 별도의 추가반응 단계 없이 쿠마린의 3번 탄소위치를 변형시킬 수 있는 장점을 가지고 있다. 따라서, 상기 환원반응의 중간체의 활용을 제시하고자 한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 피나콜보레인의 존재 하에 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응을 진행하여 중간체로 하기 화학식 26의 보론 엔올레이트를 생성하는 단계; 및 상기 화학식 26에 친전자체를 첨가하여 하기 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112010064948163-pat00037
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 알코올, 알콕시카르보닐, 아민, 아미드, 또는 할로겐기이고,
R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 알콕시카르보닐, 아민, 알코올 및 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된다.
[화학식 3]
Figure 112010064948163-pat00038
[화학식 26]
Figure 112010064948163-pat00039
상기 화학식 26에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 27]
Figure 112010064948163-pat00040
상기 화학식 27에서,
R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
R3 및 R4는 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬이고,
R5는 -OH 또는 -NHR6이며, 여기서 R6은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(Ar), 설포닐(-SO2Ar), 또는 포스포닐(-P(O)Ar2)이다.
상기 반응은 보론 엔올레이트의 생성 및 친전자체(electrophile)의 첨가 반응이 모두 동일한 하나의 반응 용기 내에서 이루어지며, 상기 환원 반응의 중간체로 제조되는 보론 엔올레이트에 친전자체를 첨가하여 알돌 반응을 하게 되면 높은 반응성과 선택성으로 화학식 27과 같이 두 가지 또는 세 가지의 입체 중심을 가진 화합물을 손 쉽게 수득할 수 있다.
이는 상기 반응의 중간체로 생성되는 보론 엔올레이트를 친전자체와 직접 반응시킬 수 있기 때문이며, 염기 첨가 등의 별도의 추가반응 단계 없이 쿠마린의 3번 탄소위치에 탄소-탄소 결합을 부가할 수 있으며, 이때 쿠마린 4번 탄소위치의 치환기인 R2 대비 트랜스(trans) 배위로 새로운 탄소-탄소 결합이 생기게 되며, 그 결과 쿠마린 3번 탄소위치도 선택적으로 입체중심을 형성하게 된다. 또한, 친전자체의 종류에 따라 새로 부가된 탄소 결합에서도 입체 중심이 조절되어 생기게 되는바, 3 가지의 입체 중심이 조절된 화합물을 단일 반응 용기 내에서 손쉽게 수득할 수 있는 것이다.
상기 친전자체로는 알데하이드계나 케톤계 화합물 또는 이미늄염, 이민계 화합물 등을 사용할 수 있으며, 그 예로는 포름알데하이드, 피페로날(piperonal), 벤즈알데하이드(Benzaldehyde), 아세트알데하이드, 또는 아세토페논 등을 들 수 있다. 구체적으로, 알데하이드계나 케톤계 화합물을 첨가할 경우, 하기 화학식 28 또는 29와 같은 생성물을 수득할 수 있으며, 이미늄염 또는 이민계 화합물을 첨가할 경우, 하기 화학식 30 또는 31과 같은 생성물을 수득할 수 있다.
[화학식 28]
Figure 112010064948163-pat00041
[화학식 29]
Figure 112010064948163-pat00042
상기 화학식 28 또는 29에서,
R1 내지 R4는 화학식 27에서 정의한 바와 같다.
[화학식 30]
Figure 112010064948163-pat00043
[화학식 31]
Figure 112010064948163-pat00044
상기 화학식 30 또는 31에서,
R1 내지 R4 및 R6은 화학식 27에서 정의한 바와 같다.
보다 구체적으로, 포름알데하이드나 대칭인 케톤을 첨가할 경우 두 가지 입체 중심(sterocenter)을 갖는 화합물을 수득할 수 있으며, 그 외 나머지 일반적인 알데하이드나 케톤을 사용하게 되면 카르보닐에서 추가로 입체 중심이 생기게 되는바, 총 3 개의 입체 중심을 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 즉, 상기 환원반응의 중간체인 보론 엔올레이트를 활용하여 친전자체를 부가하게 되면, 예를 들면, 별도의 염기의 부가 등의 추가 단계 없이도 입체 선택적으로 쿠마린의 3번 탄소위치에 탄소-탄소 결합을 부가할 수 있는 장점을 제공하게 되는 것이다.
또한, 상기와 같이 제조된 화합물 27은 의약화합물의 중간체로 사용되어 각종 의약화합물의 제조공정에 활용될 수 있다. 일례로, 상기 화학식 23의 쿠마린 유도체를 활용하면 하기 반응식 4와 같은 경로로 의약화합물의 중간체를 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112010064948163-pat00045
즉, 상기 화학식 23에 구리계 촉매, 리간드 및 피나콜보레인을 첨가하고 이를 반응시키게 되면 높은 거울상 선택성을 갖는 보론 엔올레이트가 형성되며, 여기에 피페로날을 친전자체로 첨가하게 되면 3 부분의 입체중심(sterocenter)을 갖는 화합물을 수득할 수 있으며, 상기 반응은 한 용기 내에서 이루어지는 것으로 별도의 염기를 사용하지 않고서도 엔올레이트를 생성하여 의약화합물의 중간체를 합성할 수 있다는 장점을 가지고 있으며, 특히 하나의 반응 용기 안에서 세 부분의 입체 중심을 조절할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
상기에서 수득한 의약화합물의 중간체는 하기와 같은 반응을 거쳐 고혈압치료제인 SB-209670, SB-217242를 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112010064948163-pat00046

이하 본 발명에 따른 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기에 제시한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 4-페닐쿠마린(4- phenylcoumarin : 화학식 16)의 비대칭 환원
질소 대기 하에서 슈렌크 튜브에 3몰% CuCl, 3.3몰%의 리간드, 6몰% NaOt-Bu, 톨루엔 0.4 mL를 넣고 10분간 교반했다. 상기 튜브에 1.2 당량의 피나콜보레인을 첨가하고 10분간 교반했다. 그런 뒤, 상기 튜브에 톨루엔 0.6 mL에 4-페닐쿠마린 111.12 mg을 넣은 후 40℃에서 반응시켰다. 24시간 반응시킨 뒤, 반응을 종결하기 위하여 물을 첨가하여 4-페닐쿠마린을 환원시켜 R-form의 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 1 내지 3에 사용된 리간드와 그에 따른 수율 및 ee 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 4: 4-페닐쿠마린(4- phenylcoumarin : 화학식 16)의 비대칭 환원
상기 실시예 1에서 리간드로 (S)-(S)-메틸-듀포스 리간드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 4-페닐쿠마린을 환원시켜 S-form의 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 4에 사용된 리간드와 그에 따른 수율 및 ee 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 5: 4-페닐쿠마린(4- phenylcoumarin : 화학식 16)의 비대칭 환원
상기 실시예 3에서 3몰% CuCl, 6몰% NaOt-Bu 대신 3몰% CuOAc를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 4-페닐쿠마린을 환원시켜 R-form의 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 5에 사용된 리간드와 그에 따른 수율 및 ee 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 6: 4-페닐쿠마린(4- phenylcoumarin : 화학식 16)의 비대칭 환원
상기 실시예 5에서 3몰% CuOAc 대신 3몰%의 CuTc를 사용하고 반응시간을 3시간으로 한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 4-페닐쿠마린을 환원시켜 R-form의 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 6에 사용된 리간드와 그에 따른 수율 및 ee 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 7: 4-페닐쿠마린(4- phenylcoumarin : 화학식 16)의 비대칭 환원
상기 실시예 6에서 톨루엔 대신 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 4-페닐쿠마린을 환원시켜 R-form의 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 7에 사용된 리간드와 그에 따른 수율 및 ee 값은 하기 표 1에 나타내었다.
구리계 촉매 리간드 반응시간 수율(%) ee(%)
실시예 1 CuCl/ NaOt-Bu (R,S)- t-Bu-Josiphos 24시간 91 80
실시예 2 CuCl/ NaOt-Bu (R)-Tol-BINAP 24시간 70 93
실시예 3 CuCl/ NaOt-Bu (R,R)-QuinoxP 24시간 90 92
실시예 4 CuCl/ NaOt-Bu (S,S)-Me-Duphos 24시간 76 64
실시예 5 CuOAc (R,R)-QuinoxP 24시간 99 95
실시예 6 CuTc (R,R)-QuinoxP 3시간 100 96
실시예 7 CuTc (R,R)-QuinoxP 3시간 100 95
1. 수율은 실험 전 후의 정제된 환원 쿠마린 화합물을 기준으로 저울로 측정하였다.
2. ee 값은 HPLC (고성능액체크로마토그래피)로 측정하였다.
3. 리간드의 화학식
Figure 112010064948163-pat00047

실시예 8: 4-페닐쿠마린(4- phenylcoumarin : 화학식 16)의 비대칭 환원
상기 실시예 7에서 용매를 톨루엔/THF가 1:1의 비율이 되도록 변경한 것과 피나콜로보레인의 당량을 1.4 당량으로 첨가한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 4-페닐쿠마린을 환원시켜 R-form의 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 8에서 수득된 화합물과 수율 및 ee 값은 하기 표 2 에 나타내었다.
실시예 9 내지 17: 다양한 쿠마린 유도체의 비대칭 환원
상기 실시예 8에서 4-페닐쿠마린 대신에 각각 하기 화학식 17 내지 화학식 25의 화합물을 환원시켜 R-form의 화합물을 수득하고 그에 따른 수율 및 ee 값은 하기 표 2 에 나타내었다. 단, 실시예 12의 경우 5몰%의 CuTc와 5.5몰%의 리간드를 첨가하였다.
반응 화합물 반응시간 수율(%) ee(%)
실시예 8 [화학식 16]
Figure 112010064948163-pat00048
 3시간 90% 96%
실시예 9 [화학식 17]
Figure 112010064948163-pat00049
 3시간 89% 96%
실시예 10 [화학식 18]
Figure 112010064948163-pat00050
 3시간 88% 93%
실시예 11 [화학식 19]
Figure 112010064948163-pat00051
 3시간 83% 94%
실시예 12 [화학식 20]
Figure 112010064948163-pat00052
 12시간 85% 97%
실시예 13 [화학식 21]
Figure 112010064948163-pat00053
 3시간 82% 98%
실시예 14 [화학식 22]
Figure 112010064948163-pat00054
 3시간 87% 95%
실시예 15 [화학식 23]
Figure 112010064948163-pat00055
 3시간 88% 97%
실시예 16 [화학식 24]
Figure 112010064948163-pat00056
 3시간 80% 93%
실시예 17 [화학식 25]
Figure 112010064948163-pat00057
 3시간 89% 92%
비교예 1 내지 4: 다른 환원제의 사용
상기 실시예 6에서 피나콜보레인 대신 하기 표 3의 화학식을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 반응을 시켰으며, 일정시간 경과 후, 출발물질과 나란히 스포팅한 후, 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 전개하여 UV 및 발색제로 확인하는 TLC(박층액체크로마토그래피, Silicagel 60 F254 by MERCK) 및 생성물의 일부를 채취하여 필터 후 기기에 주입 후 얻어지는 GC(가스크로마토그래피, HP-5 by Agilent Technologies/GC-Acme 600GC 영린기기) 데이터를 확인한 결과 반응이 진행되지 않았다.
Figure 112010064948163-pat00058
실시예 18: 보론 엔올레이트의 활용 (반응식 5)
질소 대기 하에서 슈렌크 튜브에 3몰% CuTc, 3.3몰%의 (S)-(S)-퀴녹시포스핀 리간드, 톨루엔 0.2 mL, THF 0.2 mL를 넣고 10분간 교반했다. 상기 튜브에 1.4 당량의 피나콜보레인을 첨가하고 10분간 교반했다. 그런 뒤, 상기 튜브에 톨루엔 0.6 mL에 7-메톡시-4-(3-프로폭시페닐)쿠마린 155 mg을 넣은 후 40℃에서 반응시켰다. 3시간 반응시킨 뒤, 피페로날 112.6 mg을 첨가하여 24 시간 동안 교반하여 S-form의 (트랜스-3,4-다이하이드로 쿠마린 197 mg을 수득하였다. 이 알돌 생성물을 트리플로로아세트산으로 처리하여 프리델-크래프트 반응으로 고리화된 생성물을 생성하였다. 이 고리 화합물을 탄산칼륨과 메탄올로 처리하여 락톤고리가 열려진 하이드록시 메틸에스터 화합물을 얻었다. 페놀의 하이드록실기를 카보네이트와 반응하여 최종 생성물인 SB-217242 (= (1S, 2R, 3S)-3-[2-(2-히득록시에뜨-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로-1-일옥시)인단-2-카르복실 산을 합성하였다.
상기 실시예 1 내지 17을 통해 구리계 촉매와 피나콜보레인은 환원제로서 혼화성이 있어 환원반응의 수율 및 ee 값이 높음을 확인할 수 있으며, 반응 용매에 영향을 받지 아니함을 확인할 수 있다. 또한, 쿠마린 유도체의 치환기 및 치환 위치에 상관없이 모두 높은 선택성을 나타냄을 확인할 수 있다. 이는 리간드와 쿠마린의 치환기가 입체 반발(steric repulsion)을 일으키지 않아 반응이 진행됨을 알 수 있다.
또한, 비교예 1 내지 4를 통해 피나콜보레인 이외의 다른 환원제는 반응에 적합하지 아니함을 확인할 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 환원제인 하기 화학식 3의 피나콜보레인(pinacolborane)의 존재 하에 환원하여 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013005143236-pat00059

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 1 내지 8의 알콕시이고,
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 또는, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴이며, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고,
    [화학식 2]
    Figure 112013005143236-pat00060

    상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    [화학식 3]
    Figure 112013005143236-pat00061

    상기 구리계 촉매는 하기 화학식 4의 CuTc, CuOAc, Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2 및 Cu(OAc)2·H2O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    [화학식 4]
    Figure 112013005143236-pat00099

    상기 리간드는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand), (S)-(S)-듀포스형 리간드((S)-(S)-Duphos type ligand), (R)-(R)-듀포스형 리간드((R)-(R)- Duphos type ligand), (R)-Tol-BINAP형 리간드, (S)-Tol-BINAP형 리간드, (R,R)-QuinoxP형 리간드 및 (S,S)-QuinoxP형 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 디포스핀 리간드이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 리간드는 하기 화학식 15의 (R,R)-QuinoxP형 리간드인 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
    [화학식 15]
    Figure 112010064948163-pat00063

  6. 제 1 항에 있어서, 상기 환원 반응은 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, 다이에틸에테르, 및 디클로로메테인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에서 수행되는 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 환원 반응은 40 내지 50℃에서 진행되는 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1이 하기 화학식 16 내지 화학식 18 및 화학식 20 내지 화학식 25로 이루어진 군에서 선택되는 1종인 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
    [화학식 16]
    Figure 112013068921194-pat00064

    [화학식 17]
    Figure 112013068921194-pat00065

    [화학식 18]
    Figure 112013068921194-pat00066

    [화학식 20]
    Figure 112013068921194-pat00068

    [화학식 21]
    Figure 112013068921194-pat00069

    [화학식 22]
    Figure 112013068921194-pat00070

    [화학식 23]
    Figure 112013068921194-pat00071

    [화학식 24]
    Figure 112013068921194-pat00072

    [화학식 25]
    Figure 112013068921194-pat00073

  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 80% 이상의 수율 및 92% 이상의 ee값으로 수득되는 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 90% 이상의 수율 및 96% 이상의 ee값으로 수득되는 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 방법이,
    i) 상기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 상기 화학식 3의 피나콜보레인의 존재 하에 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응을 진행하여 중간체로 하기 화학식 26의 보론 엔올레이트(enolate)를 생성하는 단계; 및
    ii) 상기 화학식 26의 보론 엔올레이트에 물, 알코올, 카르복시산 또는 무기산을 첨가하여 상기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 26]
    Figure 112013005143236-pat00074

    상기 화학식 26에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 1 내지 8의 알콕시이고,
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 또는, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴이며, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택된다.
  12. 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 하기 화학식 3의 피나콜보레인의 존재 하에 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응을 진행하여 하기 화학식 26의 보론 엔올레이트(enolate)를 생성하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013005143236-pat00075

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 1 내지 8의 알콕시이고,
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 또는, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴이며, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고,
    [화학식 3]
    Figure 112013005143236-pat00076

    [화학식 26]
    Figure 112013005143236-pat00077

    상기 화학식 26에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    상기 구리계 촉매는 하기 화학식 4의 CuTc, CuOAc, Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2 및 Cu(OAc)2·H2O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    [화학식 4]
    Figure 112013005143236-pat00101

    상기 리간드는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand), (S)-(S)-듀포스형 리간드((S)-(S)-Duphos type ligand), (R)-(R)-듀포스형 리간드((R)-(R)- Duphos type ligand), (R)-Tol-BINAP형 리간드, (S)-Tol-BINAP형 리간드, (R,R)-QuinoxP형 리간드 및 (S,S)-QuinoxP형 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 디포스핀 리간드이다.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 리간드는 하기 화학식 15의 (R,R)-QuinoxP형 리간드인 보론 엔올레이트의 생성방법.
    [화학식 15]
    Figure 112010064948163-pat00079

  17. 제 12 항에 있어서, 상기 반응은 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, 다이에틸에테르, 및 디클로로메테인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에서 수행되는 보론 엔올레이트의 생성방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 상기 반응은 40 내지 50℃에서 진행되는 보론 엔올레이트의 생성방법.
  19. 제 12 항에 있어서, 상기 화학식 1이 하기 화학식 16 내지 화학식 18 및 화학식 20 내지 화학식 25로 이루어진 군에서 선택되는 1종인 보론 엔올레이트의 생성방법.
    [화학식 16]
    Figure 112013068921194-pat00080

    [화학식 17]
    Figure 112013068921194-pat00081

    [화학식 18]
    Figure 112013068921194-pat00082

    [화학식 20]
    Figure 112013068921194-pat00084

    [화학식 21]
    Figure 112013068921194-pat00085

    [화학식 22]
    Figure 112013068921194-pat00086

    [화학식 23]
    Figure 112013068921194-pat00087

    [화학식 24]
    Figure 112013068921194-pat00088

    [화학식 25]
    Figure 112013068921194-pat00089

  20. 하기 화학식 1의 화합물을 구리계 촉매, 리간드 및 하기 화학식 3의 피나콜보레인(pinacolborane)의 존재 하에 비대칭 수소화 붕소 첨가 반응을 진행하여 중간체로 하기 화학식 26의 보론 엔올레이트를 생성하는 단계; 및
    상기 화학식 26에 친전자체를 첨가하여 하기 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013005143236-pat00090

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 1 내지 8의 알콕시이고,
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알릴, 또는, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴이며, 상기 아릴 치환기는 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고,
    [화학식 3]
    Figure 112013005143236-pat00091

    [화학식 26]
    Figure 112013005143236-pat00092

    상기 화학식 26에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    [화학식 27]

    상기 화학식 27에서,
    R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    R3 및 R4는 수소, 페닐, 탄소수 6 내지 20의 아릴 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고,
    R5는 -OH이며,
    상기 구리계 촉매는 하기 화학식 4의 CuTc, CuOAc, Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2 및 Cu(OAc)2·H2O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    [화학식 4]
    Figure 112013005143236-pat00102

    상기 리간드는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand), (S)-(S)-듀포스형 리간드((S)-(S)-Duphos type ligand), (R)-(R)-듀포스형 리간드((R)-(R)- Duphos type ligand), (R)-Tol-BINAP형 리간드, (S)-Tol-BINAP형 리간드, (R,R)-QuinoxP형 리간드 및 (S,S)-QuinoxP형 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 디포스핀 리간드이며,
    상기 친전자체는 알데하이드 화합물 또는 케톤 화합물이다.
  21. 삭제
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 친전자체는 포름알데하이드, 피페로날(piperonal), 벤즈알데하이드, 아세트알데하이드, 또는 아세토페논인 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 상기 화학식 27이 하기 화학식 28 또는 29인 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법.
    [화학식 28]
    Figure 112013005143236-pat00094

    [화학식 29]
    Figure 112013005143236-pat00095

    상기 화학식 28 또는 29에서,
    R1 내지 R4는 화학식 27에서 정의한 바와 같다.
  24. 제 20 항에 있어서, 상기 반응이 하나의 반응 용기 내에서 이루어지는 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법.
  25. 제 20 항에 있어서, 상기 제조된 화학식 27은 2개 또는 3개의 입체중심을 갖는 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 상기 제조된 화합물이 의약화합물의 중간체로 사용되는 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제 20 항에 있어서, 상기 반응은 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, 다이에틸에테르, 및 디클로로메테인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에서 수행되는 화학식 27의 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 방법.
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