KR101237531B1

KR101237531B1 - 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101237531B1
Application number: KR1020110026581A
Authority: KR
Inventors: 강성호; 이지영; 유영석
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2013-02-26
Also published as: KR20120109084A

Abstract

본 발명은 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 4번 위치에 페닐 그룹을 가진 피리딘 비스옥사졸린 (Pybox)의 골격을 가지고 5번 위치에 노말 부틸기가 도입된 구조의 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매 및 이의 제조방법{A catalyst for preparation of all-carbon quaternary stereocenter compound and a method for preparation thereof}

대칭형 분자의 입체선택성 비대칭화는 키랄성을 발생시키는 경제적인 방법이다. 상기 방법은 2개의 에난티오 자리 그룹의 분화에 의해 이루어지고 출발 기질의 비교적 손쉬운 제조로 인하여 유리하다. 입체생성 탄소 중심 중에, 헤테로원자 또는 탄소만으로 직접 결합되는 4급 중심의 형성은 특히 힘들다(Fuji, K. Chem . Rev . 1993, 93, 2037; Corey, E. J. et al., Angew . Chem . Int . Ed . 1998, 37, 388; Denissova, I. et al., Tetrahedron 2003, 59, 10105; Cozzi, P. G. et al., Eur. J. Org . Chem . 2007, 5969; Bella, M. et al., Synthesis 2009, 1583). 탄소만을 가진 4급 입체중심을 구성하기 위하여는, 본질적인 입체 장애와 싸워야 한다. 촉매적 비대칭화는 이러한 탄소 입체중심을 형성하기 위하여 드물게 적용되어 왔다(Cefalo, D. R. et al., J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 3139; Teng, X. et al., J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 10779; Bocknack, B. M. et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 2004, 101, 5421; Oestreich, M. et al., Angew . Chem . Int . Ed . 2005, 44, 149; Liu, Q. et al., J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 2552; Honjo, T. et al., Org. Lett . 2007, 9, 509).

탄소만을 가진 4급 입체중심에 대한 공지의 접근법의 대부분은 좁은 기질 범위 및/또는 낮은 입체선택성을 갖는다(Douglas, C. J. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2004, 101, 5363; Trost, B. M. et al., Synthesis 2006, 369). 이들은 알돌 고리화 반응(Mukherjee, S. et al., Chem . Rev . 2007, 107, 5471), Pd-촉매화 커플링 반응(Ohshima, T. et al., J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 7108; Willis, M. C. et al., Angew . Chem . Int . Ed . 2004, 43, 1249; Takenaka, K. et al., Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2492), 딜스-알더 고리첨가 반응(Corey, E. J. et al., J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 3808), Rh-활성화 C-H 결합 삽입 및 고리화 반응(Watanabe, N. et al., Synlett 1996, 85; Davies, H. M. L. et al., Chem. Rev . 2003, 103, 2861), Cu-유도 토실화 반응(Demizu, Y. et al., Synlett 2008, 433)을 통해 수행되어 왔다. 그러므로, 증가된 기질 범위 및 입체선택성을 가지는 4급 입체중심을 제조하는 비대칭화 방법을 개발하는 것이 매우 중요하고 합성적으로 유용하다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 점을 감안하여 연구하던 중 촉매로서 4번 위치에 페닐 그룹을 가진 pyridine bisoxazoline (Pybox)의 골격을 가지고 5번 위치에 노말 부틸기를 도입하여 새로이 개발된 키랄 리간드인 2,6-Bis((S)-3,3-dibutyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)pyridine을 이용함으로써 2,2 위치에 2 개의 치환기를 갖는 1,3-프로판디올의 촉매적 비대칭화를 통해 탄소만을 가지는 4급 입체중심을 구축할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 촉매적 비대칭화를 통해 탄소만을 가지는 4급 입체중심 탄소 화합물을 제조하기 위한 촉매를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 상기 촉매의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매를 제공한다:

본 발명에서, 상기 촉매는 2가 구리 화합물과 함께 키랄 리간드 구리 복합체를 형성하여 촉매 반응을 수행할 수 있다.

본 발명에서, 촉매 반응 수행시 상기 촉매와 2가 구리 화합물의 몰비는 0.5:1 내지 5:1의 범위로 사용될 수 있다. 만일 상기 촉매와 2가 구리 화합물의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응물의 입체선택성이 떨어지는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 2가 구리 화합물은 Cu² ⁺ 상태의 구리금속과 염기가 결합된 형태의 화합물이면 어느 것이나 사용 가능하며, 구체적으로는 CuCl₂, Cu(CF₃SO₃)₂[Cu(OTf)₂], Cu(PF₆)₂, Cu(SbF₆)₂, CuBr₂, Cu(CH₃CO₂)₂[Cu(OAc)₂] 등을 예로 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:

아민 보호기로 보호된 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르와 nBuMgCl을 반응시켜 아민 보호기로 보호된 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민을 제조하는 단계(단계 1);

상기 아민 보호기로 보호된 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민을 탈보호 반응시켜 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민을 제조하는 단계(단계 2); 및

상기 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민과 디메틸 피리딘-2,6-비스(카브이미데이트)를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3):

[화학식 1]

본 발명에서, 상기 아민 보호기는 아민을 보호할 수 있는 카바메이트 그룹은 모두 가능하며, 구체적으로는 카복시벤질기, 카복시터셔리부틸옥시, 카복시에틸옥시, 카복시알릴옥시 등의 보호기일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 단계 1)의 아민 보호기로 보호된 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르와 nBuMgCl의 몰비는 2 내지 10 당량인 것이 바람직하다. 만일 아민 보호기로 보호된 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르와 nBuMgCl의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응 수율이 떨어지는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 1)은 용매로서 디에틸 에테르 및 테트라하이드로 퓨란 등 반응성이 없은 에테르류는 모두 사용이 가능하며, 헥산과 같은 반응성이 없는 탄화수소류의 용매도 사용이 가능하다. 또한, 상기 용매는 단독 또는 2 이상의 조합으로 이루어진 혼합물로 사용될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 1)은 25 내지 -78 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응 수율이 떨어지는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 2)의 탈보호 반응은 Pd/C의 존재 하에 수소 대기 중에서 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 단계 3)의 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민과 디메틸 피리딘-2,6-비스(카브이미데이트)의 몰비는 5:1 내지 2:1인 것이 바람직하다. 만일 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민과 디메틸 피리딘-2,6-비스(카브이미데이트)의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응 수율이 떨어지는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 3)은 용매로서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 등이 사용 가능하며, 이에 제한되지 않고 기본적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 용매는 단독 또는 2 이상의 조합으로 이루어진 혼합물로 사용될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 3)은 0 내지 100 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응 수율이 떨어지는 단점이 있다.

본 발명자들은 쉽게 입수할 수 있는 대칭적이며 2,2- 위치에 2개의 치환기를 가지는 1,3-디올의 비대칭적 모노벤조일화 반응을 통해 탄소만을 가지는 4급 입체중심을 합성하기 위한 가장 효과적인 키랄 리간드를 선별하기 위하여 다양한 종류의 작용기화된 피리딘비스옥사졸린 (Pybox)을 준비하고 9의 비대칭화를 위한 최적의 리간드를 조사하였다. 그 결과 4-페닐과 5,5-디-n-부틸 치환기를 갖는 Pybox 6이 최적의 리간드임을 알 수 있었으며, 이는 기질의 더 작은 치환기를 위한 예비 공간을 확보하도록 2개의 페닐기와 옥사졸리딘 평면이 수직으로 교차할 수 있게 하는 것으로 확인되었다.

더 나아가 본 발명자들은 본 발명의 촉매를 이용하여 쉽게 입수할 수 있는 대칭적이며 2,2- 위치에 2개의 치환기를 가지는 1,3-디올의 비대칭적 모노벤조일화 반응을 수행함으로써 탄소만을 가지는 4급 입체중심을 합성할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 실시예에서는 다른 종류의 1,3-디올 11-29에 대하여 표 1의 제조예 9에서 상술한 바와 같은 비대칭의 모노벤조일화 조건 하에서 비대칭화하였다. 표 2에 기재한 바와 같이 특히 대부분의 2-메틸 1,3-디올에서 현저한 비대칭화가 이루어졌다. 두드러지게, 11 내의 작은 에틸기가 10:1 er 보다 더 높은 메틸기와 구별되었다(실시예 2). 비닐 디올 17로부터의 키랄성 생성이 2개의 부속물 간에 더 작은 크기 차이로 인하여 적절한 입체선택성을 가지고 진행되는 동안, 비닐기를 더 부피가 큰 β,β-디브로모비닐 (18) 및 α-메틸비닐 (19)로 대체한 경우에는 상당히 더 높은 % ee 값을 초래하였다(실시예 8-10). 20 및 21에 관한 한은, 20의 컨쥬게이티드 에스테르 분지에 메틸 치환기가 부착되는 것이 85로부터 98까지 % ee 값을 현저하게 증가시켰다(실시예 11 및 12). 이러한 유사한 경향은 알릴 디올 9 및 22 내의 β-브로모 치환기에서는 더욱 작은 정도로 관찰되었다(실시예 1 및 13). 실험 데이터를 정밀하게 조사한 결과, 입체선택성이 α- 또는 β-분지를 가지고 2번째 치환기를 가지는 2-메틸 디올에서 강화되었음을 알 수 있었다(실시예 3, 5, 9, 10, 12 및 13). 2-시아노 디올 16, 27 및 28은 CH₂Cl₂ 중에서 보다 톨루엔 중에서 20-25% ee까지 더욱 큰 입체선택성으로 비대칭화되었다(실시예 7, 18 및 19). 사실상 톨루엔과 CH₂Cl₂의 20:1 혼합물이 용해도를 증대시키기 위하여 사용되었다. 이러한 혼합물과 톨루엔 사이에 입체선택성에 있어서는 거의 차이가 발견되지 않았다. 시아노 디올에 대한 최고의 입체선택성은 이들의 치환기의 상대적인 크기를 고려함으로써 간단하게 이론적으로 설명하기 어려웠다. 상응하는 디벤조에이트의 상당량(15 내지 25%)이 시아노 디올의 모노벤조일화 중에 Et₃N과 함께 형성되기 때문에, 염기를 i-Pr₂NEt로 바꾸었다. 부반응이 상당히 억제되었지만, 4-7%의 디벤조에이트가 여전히 형성되었다. 속도론적 분할이 관찰된 우수한 입체선택성의 원인이었는지 여부를 확인하기 위하여, 28의 반응으로부터 ee 값을 매 4 시간마다 분석하였으며 일관되는 것을 확인함으로써, 이러한 가능성을 배제할 수 있었다. 시아노 디올에 대한 다소 낮은 물질 균형은 부분적으로는 Pybox 리간드로부터의 분리 어려움 및 이들의 더 높은 물에 대한 용해도로 인한 것이다. 기대된 바와 같이, 메틸기와 다른 2개의 치환기를 가지는 디올의 비대칭화는 감소된 입체유도성으로 수행되었다(실시예 15-17). 또한, 24 및 25의 에난티오 자리 분화는 톨루엔 중에서 보다 효과적인 것으로 확인되었다(실시예 15 및 16). 또한, 메틸레닐시클로펜탄 디올 29의 모노벤조일화가 주목할만한 85% ee 값으로 완료되었다(실시예 20).

본 발명은 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 4번 위치에 페닐 그룹을 가진 피리딘 비스옥사졸린 (Pybox)의 골격을 가지고 5번 위치에 노말 부틸기가 도입된 구조의 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매를 제공함으로써 2,2 위치에 2 개의 치환기를 갖는 1,3-프로판디올의 촉매적 비대칭화를 통해 탄소만을 가지는 4급 입체중심 탄소 화합물을 용이하고 효율적으로 제조할 수 있는 효과를 갖는다.

도 1은 치환기 종류에 따른 Pybox(L^*)와 CuCl₂의 복합체를 이용한 2-allyl-2-methylpropane-1,3-diol의 비대칭화 과정을 보여주는 도이다. 이때, I는 Pybox(L^*)와 CuCl₂가 형성하는 키랄 리간드 복합체의 입체적인 구조를 보여준다.
도 2는 부틸기로 치환된 Pybox와 CuCl₂의 복합체를 이용한 2,2 위치에 2 개의 치환기를 갖는 1,3-프로판디올의 촉매적 비대칭화 과정을 보여주는 도이다.

이하 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되지는 않는다.

실험예 1: 입체선택성 비대칭화를 위한 최적 리간드 조사

본 발명자들은 터트-알코올(Jung, B. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2007, 104, 1471; Jung, B. et al., Angew . Chem . Int . Ed . 2007, 46, 2616) 및 터트-알킬아민(Hong, M. S. et al., Chem . Eur . J. 2008, 14, 3290)을 합성하기 위한 글리세롤과 세린올의 입체선택성 비대칭화를 보고한 바 있다. 이의 입체화학적 결과는 1,3-위치보다는 1,2-위치의 2개 헤테로원자를 통한 Cu-촉매와 기질 간의 킬레이트화된 중간체를 분석함으로써 이론적으로 설명될 수 있을 것이다. 본 발명의 2,2 위치에 (탄소만으로 직접 연결되는) 2 개의 치환기를 갖는 1,3-프로판디올의 비대칭화에 있어, 기질은 1,3-위치에서 단지 2개의 히드록실기를 통해 촉매와 배위 결합될 수 있다. 이들의 전입체생성 중심(prostereogenic centers)이 2번 위치에 1,3-킬레이트화 복합체 내의 키랄 리간드로부터 더욱 멀리 위치하기 때문에, 이들의 비대칭화는 실질적인 합성적인 어려움을 여전히 남겨두고 있다. 1,3-디올과 관련된 고유한 어려움을 염두에 두고, 모델 기질 9의 비대칭화는 키랄 리간드, 염기, 온도 등을 변화시키거나 조절함으로써 벤조일화 반응 조건 하에서 광범위하게 조사되었다. 결과적으로, 피리딘비스옥사졸린 1(Desimoni, G. et al., Chem. Rev . 2003, 103, 3119)은 비교적 우수한 입체선택성을 이루는 것으로 확인되었으며, 이로써 이러한 골격을 예비 키랄 리간드를 위한 주요 구조 프레임으로서 제안할 수 있었다(제조예 1, 표 1 및 도 1).

다양한 종류의 작용기화된 피리딘비스옥사졸린 (Pybox)을 준비하고 9의 비대칭화를 위한 최적의 리간드를 조사하기 위해 선택하였다. 일부 리간드의 결과를 하기 표 1과 도 1에 요약하였다.

우선 처음에는 1의 2개 페닐 치환기가 알킬, 벤질 및 2-나프틸로 대체되었다. 모노벤조에이트의 라세믹 혼합물이 (알킬)₂Pybox 및 (Bn)₂Pybox와 함께 얻어지는 동안, (2-나프틸)₂Pybox 2는 이들에게 적당하지만 1에 비해 다소 열등한 입체선택성을 제공하였다(제조예 2).

다음으로 4개의 치환기를 가지는 Pybox 3 및 4 를 조사한 결과, 둘 다 1보다 덜 효과적이었으며, 흥미롭게도 이들은 리간드 기능에 있어 두드러지게 다른 능력을 가졌다(제조예 3 및 4). 이 시점에서, 본 발명자들은 Pybox-Cu(II) 촉매가 벤조일 양이온을 가장 가까운 히드록실기에 전달하기 위하여 1,3-디올 및 벤조일 클로라이드와 함께 옥타헤드랄 복합체를 만들고, 이때 세자리 Pybox는 적도 위치에 놓이고, 벤조일 클로라이드는 축의 위치로 놓이며, 기질은 적도 위치와 축의 위치 모두에 놓이는 것으로 추측하였다. 제안된 전이 상태에서, 기질의 더 작은 그룹이 입체학을 기초로 할 때 옥사졸린 고리의 4-페닐 치환기 근처 공간을 점유하는 것으로 예측되었다.

따라서, 본 발명자들은 더 작은 메틸 치환기를 제공하기 위하여 공간에 있어 충분한 여지를 확보해야만 한다는 점을 추측하였다. 상기 추측은 4가 키랄 리간드로서 효과적이지 않음이 인단일 치환기가 가지는 구조상으로 유연성이 없는 평면성으로 인한 것일 수 있음을 시사하였다. 본 발명자들은 중간체 I에서 보여지듯이 여분의 공간을 허용하도록 고리에 페닐기를 수직적으로 밀어 넣기 위하여 옥사졸린 고리의 5-위치에 2개의 치환기가 부착되도록 설계하였다(표 1 및 도 1).

수개의 치환기를 조사한 결과, n-부틸기를 포함하는 가장 효과적인 키랄 리간드 6 을 만들어 낼 수 있었다(제조예 6). 또한, 용매를 THF로부터 CH₂Cl₂로 변경하여 입체유도성 및 화학적 전환율을 모두 증대시켰다(제조예 9). 다른 한편으로, 메틸기는 의도된 페닐 배치를 위해 다소 작은 것으로 보였으며, 이에 반하여 이소프로필기는 그 자체로 너무 부피가 큰 것으로 보였다(제조예 5 및 7). 또한, 클로라이드 음이온은 촉매 음이온 중에서 가장 잘 작용하였다. 5, 15 또는 20 mol%의 6 이 로딩되었을 때, 약간 더 낮은 ee 값 (88%)과 약간 더 낮은 수율(95%)로 10 을 얻었다.

제조예	L^*	% 수율(% sm)^a	% ee
1	1	64(32)	65
2	2	60(36)	61
3	3	62(36)	50
4	4	45(53)	2
5	5	66(30)	61
6	6	80(17)	76
7	7	47(50)	14
8	8	54(40)	73
9^b	6	98	89
[주] a: 괄호 내에 회수된 sm b: CH₂Cl₂가 THF 대신 용매로 사용됨

실시예 1: 2,6-Bis(( S )-3,3-dibutyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)pyridine 제조

Et₂O (6 ml) 중의 카복시벤질기로 보호된 (R)-phenylglycine methyl ester (300 mg, 1.0 mmol)에 0℃에서 천천히 nBuMgCl (2.0 M in Et₂O, 4.0 ml)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거한 후에, 상기 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 0℃에서 포화 NH₄Cl (4 ml) 수용액으로 퀀칭시켰다. EtOAc (5 ml, 3회)으로 표준 추출을 수행하고 이어서 상기 잔류물의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/7)를 수행함으로써 카복시벤질기로 보호된 (R)-2-butyl-2-hydroxy-1-phenylhexylamine (345 mg, 90% 수율)을 얻었다.

¹H NMR δ 7.24-7.31 (m, 10H), 5.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.03-1.38 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³C NMR δ 155.95, 139.60, 136.57, 128.43, 128.26, 128.16, 127.99, 127.48, 66.68, 60.27, 36.34, 35.00, 25.77, 25.36, 23.11, 22.94, 13.98, 13.88. [α]_D ³²= -5.91 (1.0 in CHCl₃). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₃₃NO₃Na [M+Na]⁺ : 406.2353; found: 406.2392.

상기 보호된 아민 (345 mg, 0.9 mmol)을 1 시간 동안 상온에서 MeOH (3 ml) 중의 10% Pd/C (34 mg)의 존재 하에 수소 대기 (1 atm) 중에 교반하였다. 상기 혼합물을 세라이트 (0.8 g)를 통해 여과시키고 진공 증발시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂ = 1/10)로 분리시켜 (R)-2-butyl-2-hydroxy-1-phenylhexylamine (222 mg, 99% 수율)을 얻었다.

¹H NMR δ 7.21-7.32 (m, 5H), 3.83 (s, 1H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.10-1.43 (m, 10H), 0.91 (t, J = 6 9 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³C NMR δ 142.56, 127.93, 127.90, 127.01, 75.21, 60.63, 35.69, 34.95, 25.87, 25.34, 23.27, 23.11, 14.02, 13.87. [α]_D ²⁸= +13.9 (1.6 in CHCl₃) HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₂₇NONa [M+Na]⁺: 272.1985; found: 272.1972.

CH₂Cl₂ (9 ml) 중의 상기 제조된 아민 (222 mg, 0.89 mmol)에 dimethyl pyridine-2,6-bis(carbimidate) (77 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후에, 진공 증발시킨 다음, 상기 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/hexane = 1/3)로 정제하여 Pybox 6 (210 mg, 88% 수율)를 얻었다.

¹H NMR δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 10H), 5.18 (s, 2H), 1.90 (t, J = 8.1Hz, 4H), 1.33-1.45 (m, 12H), 1.00-1.06 (m, 8H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.67 (t, J = 7.0 Hz, 6H). ¹³C NMR δ 162.66, 147.48, 138.18, 137.15, 128.01, 127.98, 127.42, 125.81, 92.93, 37.96, 34.32, 25.84, 25.35, 23.05, 22.87, 14.00, 13.73. [α]_D ³¹= +3.25 (1.8 in CHCl₃) HRMS (ESI) m/z calcd for C₃₉H₅₁N₃O₂Na [M+Na]⁺ : 616.3873; found: 616.3946.

합성예 1: 2-( hydroxymethyl )-2- methylpent -4- enyl benzoate 제조

상기 실시예 1에서 제조한 리간드 화합물 6(593 mg, 1 mmole)을 CH₂Cl₂ 100 ㎖에 용해시킨 후 CuCl₂(134 mg, 1 mmole)를 첨가하여 상온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 2-알릴-2-메틸프로판-1,3-디올(1.30 g, 10 mmole)을 상온에서 첨가하여 교반한 다음, BzCl(1.74 g, 15 mmole) 및 Et₃N(1.53 g, 11 mmole)을 첨가하여 -78 ℃에서 교반 하에 12시간 동안 반응시켜 투명한 액체로서 표제 화합물 2.3g을 얻었다(수율 98%).

¹H NMR δ 8.03 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dt, J_d = 1.6 Hz, J_t = 5.9 Hz, 7.8 Hz, 2H), 5.82-5.89 (m, 1H) 5.11 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.42 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.38 (br, 1H), 2.14 (dd, J = 7.5Hz, 0.9Hz, 2H), 0.97 (s, 3H). ¹³C NMR δ 167.08, 133.42, 133.18, 129.91, 129.63, 128.46, 118.44, 68.19, 66.76, 39.65, 38.90, 18.66. [α]_D ²⁶= +2.33 (1.5 in MeOH)

합성예 2-20

상기 합성예 1과 동일한 방법으로 실시예 1의 리간드 화합물 6을 사용하여 하기 표 2 및 도 2에 나타낸 바와 같이 합성예 2 내지 20의 화합물을 얻었다.

반응 시간, 사용한 용매, 수율 및 ¹H-NMR, 13C NMR, [α]_D, 질량분석결과 등의 구조확인 데이타를 표 2에 나타내었다.

실험예 2: 본 발명 촉매에 의해 제조된 화합물들의 입체선택성 조사

상기 합성예 1 내지 20에서 얻은 화합물들에 대하여 입체선택성을 조사하였다.

입체선택성은 하기 표 3과 같은 조건으로 DAICEL 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC 분석을 통해 측정하였다.

합성예	모노벤조에이트 화합물 번호	키랄 컬럼	용리액(% iPrOH in n-hexane)	유속(㎖/min)	머무름 시간(분)
1	10	AS-H	1.5	0.5
2	30	OJ-H	1.6	0.3	36.99, 40.32
3	31	OJ-H	1.3	0.7	21.27, 24.73
4	32	OF	5.0	1.0	23.72, 29.93
5	33	AS-H	5.0	1.0	29.45, 35.10
6	34	AS-H	3.0	0.8	26.82, 30.13
7	35	AD-H	4.0	0.9	29.08, 31.18
8	36	OJ-H	2.0	0.7	23.32, 26.60
9	37	OF	5.0	0.7	28.37, 33.95
10	38	OF	4.0	0.6	31.32, 47.75
11	39	OD	3.0	1.0	30.25, 35.40
12	40의 아세테이트	AS-H	2.0	1.0	9.65, 13.65
13	41	OJ-H	3.0	0.8	21.08, 23.40
14	42	OD	1.8	0.75	39.38, 43.02
15	43	AD-H	6.0	0.9	18.78, 20.88
16	44	OF	5.0	1.0	23.72, 29.93
17	45	OD	3.0	0.9	12.50, 14.01
18	46	OJ-H	4.0	0.9	17.97, 22.75
19	47	OJ-H	6.0	0.9	19.68, 22.78
20	48	AS-H	4.0	0.4	28.82, 31.48

그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

합성예 번호	% ee^a
1	89
2	84(R)
3	94(R)
4	95(R)
5	95(R)
6	83(R)
7	99(R)
8	54(R)
9	97(R)
10	96(R)
11	85(R)
12	98(R)
13	92
14	94
15	49(R)
16	84
17	51
18	98
19	98
20	86
[주] a: 괄호 안에 주 에난티오머의 절대 배치를 기재함

상기 표 4의 결과를 통해, 본 발명의 촉매인 키랄 리간드로서 부틸기로 치환된 피리딘비스옥사졸린인 리간드 화합물 6을 사용할 경우 2,2 위치에 2 개의 치환기를 갖는 1,3-프로판디올의 촉매적 비대칭화를 통해 우수한 입체선택성으로 4급 입체중심 탄소 화합물을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims

탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매로, 상기 촉매는 하기 화학식 1로 표시되는 촉매:
[화학식 1]
제1항에 있어서, 상기 촉매는 2가 구리 화합물과 함께 키랄 리간드 구리 복합체를 형성하여 촉매 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매.
제2항에 있어서, 촉매 반응 수행시 상기 촉매와 2가 구리 화합물의 몰비는 0.5:1 내지 5:1인, 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매.
제2항에 있어서, 상기 2가 구리 화합물은 CuCl₂, Cu(OTf)₂, Cu(PF₆)₂, Cu(SbF₆)₂, CuBr₂ 및 Cu(OAc)₂로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 탄소만을 가지는 4급 탄소 입체중심 화합물 제조용 촉매.
하기 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법:
아민 보호기로 보호된 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르와 nBuMgCl을 반응시켜 아민 보호기로 보호된 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민을 제조하는 단계(단계 1);
상기 아민 보호기로 보호된 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민을 탈보호 반응시켜 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민과 디메틸 피리딘-2,6-비스(카브이미데이트)를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3):
[화학식 1]
제5항에 있어서, 상기 아민 보호기는 카복시벤질기, 카복시터셔리부틸옥시, 카복시에틸옥시 또는 카복시알릴옥시인, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 1)의 아민 보호기로 보호된 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르와 nBuMgCl의 몰비는 2 내지 10 당량인, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 1)은 용매로서 디에틸 에테르, 테트라하이드로 퓨란 및 헥산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용하여 수행되는, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 1)은 25 내지 -78 ℃에서 수행되는, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 2)의 탈보호 반응은 Pd/C의 존재 하에 수소 대기 중에서 수행되는, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 3)의 (R)-2-부틸-2-히드록시-1-페닐헥실아민과 디메틸 피리딘-2,6-비스(카브이미데이트)의 몰비는 5:1 내지 2:1인, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 3)은 용매로서 디클로로메탄 및 디클로로에탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용하여 수행되는, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 단계 3)은 0 내지 100 ℃에서 수행되는, 화학식 1로 표시되는 촉매의 제조방법.