JP2017160147A - 新規な光学活性ケトン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、β位がヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。また、本発明は上記の方法で得られる新規な光学活性ケトン化合物を提供することを課題とする。【解決手段】式（１）で表される化合物に、光学活性パラジウム錯体触媒又は光学活性ロジウム錯体触媒の存在下、ホウ素化合物又はそれらの混合物を反応させることにより、高収率、高選択性で、式（５）で表されるβ位がヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物を得る新規な製造方法及び新規な光学活性ケトン化合物。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、新規な光学活性ケトン化合物の製造方法に関する。

β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物は、医農薬分野等で中間体として有用な化合物である。従来、β位が、ジアリールで置換された光学活性ケトン化合物を製造する方法として、光学活性パラジウム錯体触媒を用いた不斉１，４−付加反応が報告されている（特許文献１）。しかし、この方法では、β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物は合成されていない。一方、光学活性ロジウム錯体触媒を用いたアリールボロン酸のα，β−不飽和エステルへの不斉１，４−付加反応では、式（２０）

で表される化合物を製造できることが報告されている（特許文献２）。しかし、この方法で製造されるのはエステル化合物であり、ケトン化合物の合成はなされていない。そのため、β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物を、高収率、高選択性で製造する方法が望まれていた。

特許第５０２１２４８号公報 国際公開第２００８／０１０４５５号

本発明は、β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物の新規な製造方法を提供する。又、本発明は新規な光学活性ケトン化合物を提供する。

本発明者らは、鋭意検討した結果、光学活性パラジウム錯体触媒又は光学活性ロジウム錯体触媒の存在下、α，β−不飽和ケトン化合物とホウ素化合物とを反応させることにより、β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物を、高収率、高選択性で製造する方法を初めて見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。

〔１〕
式（１）

［式中、Ｒ^１は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基、保護されたアミノ基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表すか、又は
Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって５又は６員環を形成していてもよい。］
で表されるα，β−不飽和ケトン化合物に、
光学活性金属錯体触媒（該光学活性金属錯体触媒は、光学活性パラジウム錯体触媒及び光学活性ロジウム錯体触媒からなる群より選ばれる化合物である）の存在下、
ホウ素化合物（該ホウ素化合物は、式（２）、式（３）又は式（４）

［式中、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を表すか、又は
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７から選ばれる二つの置換基が一緒になって５又は６員環を形成していてもよく、
Ｍ^＋はアルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンを表す。］からなる群より選ばれる化合物である）
を反応させることを特徴とする、
式（５）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を表す。］で表される光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔２〕
Ｒ^１が、置換されても良いＣ_１−６アルキル基又は置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基であり、
Ｒ^２が、置換されても良いＣ_３−５シクロアルキル基であり、
Ｒ^３が、保護されたヒドロキシ基である、上記〔１〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔３〕
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^２が、Ｃ_３−５シクロアルキル基であり、
Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルコキシ基である、上記〔２〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔４〕
ホウ素化合物が、式（６）又は式（７）

［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル基を表す。］で表される化合物である、上記〔１〕乃至〔３〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔５〕
光学活性金属錯体触媒が、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群より選ばれる化合物であり、ここにおいて、Ａは式（１０）

［式中、Ｌ^１は、アセトニトリル、ベンゾニトリル及びプロピオニトリルからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）

で表される光学活性配位子であり、
Ｑ^１は、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表される化合物であり、
Ｂは式（１１）

［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）

で表される光学活性配位子である。］で表される化合物であり、
Ｃは式（１２−１）、Ｄは式（１２−２）、Ｅは式（１２−３）

［式中、Ｌ^３は、エチレン、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナ−２，５−ジエンからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
Ｑ^２は、塩化物イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表されるロジウム錯体触媒の前駆体と、
式（ａ）、式（ａ’）、式（ｃ）又は式（ｃ’）

で表される光学活性配位子Ｌ^４より、反応系中で生成させた化合物である、上記〔１〕乃至〔４〕の何れか１つに記載の光学活性ケトンの製造方法。
〔６〕
光学活性金属錯体触媒がＡであり、ここにおいて、Ａは式（１０）

［式中、Ｌ^１は、アセトニトリル、ベンゾニトリル及びプロピオニトリルからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）

で表される光学活性配位子であり、
Ｑ^１は、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表される化合物である、上記〔１〕乃至〔５〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔７〕
Ｌ^１が、ベンゾニトリルであり、
Ｌ^２が、式（ａ）又は式（ａ’）

で表される光学活性配位子であり、
Ｑ^１が、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである、上記〔６〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔８〕
光学活性金属錯体触媒がＢであり、ここにおいて、Ｂは式（１１）

［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）

で表される光学活性配位子である。］で表される化合物である、上記〔１〕乃至〔５〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔９〕
Ｘが塩素原子であり、
Ｌ^２が、式（ａ）又は式（ａ’）

で表される光学活性配位子である、上記〔８〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１０〕
添加剤存在下で反応を実施することを特徴とする、上記〔６〕乃至〔９〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１１〕
添加剤が、テトラフルオロホウ酸、テトラフルオロホウ酸銀、テトラフルオロホウ酸銅（II）六水和物又はヘキサフルオロアンチモン酸銀である、上記〔１０〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１２〕
酸化防止剤存在下で反応を実施することを特徴とする、上記〔６〕乃至〔１１〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１３〕
酸化防止剤が、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、２，５−ジ−ｔ−ブチルアミルキノン、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール又はアルコルビン酸である、上記〔１２〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１４〕
光学活性金属錯体触媒が、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群より選ばれる化合物であり、ここにおいて、Ｃは式（１２−１）、Ｄは式（１２−２）、Ｅは式（１２−３）

［式中、Ｌ^３は、エチレン、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナ−２，５−ジエンからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
Ｑ^２は、塩化物イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表されるロジウム錯体触媒の前駆体と、
式（ａ）、式（ａ’）、式（ｃ）又は式（ｃ’）

で表される光学活性配位子Ｌ^４より、反応系中で生成させた化合物である、上記〔１〕乃至〔５〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１５〕
ロジウム錯体触媒の前駆体が、式（１２−１）

［式中、Ｌ^３は、ノルボルナ−２，５−ジエンであり、
Ｑ^２は、テトラフルオロホウ酸イオンである。］で表される化合物であり、
Ｌ^４が、式（ｃ）又は式（ｃ’）

で表される光学活性配位子である、上記〔１４〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１６〕
添加剤存在下で反応を実施することを特徴とする、上記〔１４〕又は〔１５〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１７〕
添加剤が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はトリエチルアミンである、上記〔１６〕に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１８〕
Ｒ^１が、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ^２が、シクロプロピル基であり、
Ｒ^４が、メチル基である、上記〔１〕乃至〔１７〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔１９〕
Ｒ^３が、メトキシ基である、上記〔１〕乃至〔１８〕の何れか１つに記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
〔２０〕
式（１３）

［式中、Ｒ^１は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基を表す。］で表される化合物。
〔２１〕
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基である、上記〔２０〕に記載の化合物。
〔２２〕
Ｒ^１が、エチル基である、上記〔２１〕に記載の化合物。
〔２３〕
式（１３’）

［式中、Ｒ^１は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基を表す。］で表される化合物。
〔２４〕
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基である、上記〔２３〕に記載の化合物。
〔２５〕
Ｒ^１が、エチル基である、上記〔２４〕に記載の化合物。

本発明により、医薬及び農薬の中間体等として有用な、β位がヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物を、高収率、高選択性で得られる製造方法を提供できた。

以下、本発明について、詳細に説明する。

本明細書における「ｎ−」はノルマル、「ｓ−」はセカンダリー、「ｔ−」はターシャリー、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「＊」は不斉炭素原子、「Ｂｕ」はブチル、「Ｐｈ」はフェニルを意味する。

本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。本明細書における（Ｒ）及び（Ｓ）は、中心性キラリティー又は軸性キラリティーが存在するキラルな分子の立体配置を表す。又、本明細書における「（Ｚ）」はＺ体、「（Ｅ）」はＥ体の立体化学を表す。

Ｃ_１−６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有する、直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基が挙げられる。

Ｃ_１−４アルキル基とは、炭素原子を１乃至４個有する、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。

Ｃ_３−６シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至６個有する、環状のアルキル基を意味し、その具体例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基が挙げられる。

Ｃ_２−６アルケニル基とは、炭素原子を２乃至６個有し、二重結合を有する直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、その具体例としては、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基が挙げられる。

Ｃ_６−１４アリール基とは、炭素原子を６乃至１４個有する、芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、９−アントラセニル基、ビフェニル基が挙げられる。

Ｃ_７−１６アラルキル基とは、芳香族炭化水素を置換基として有するアルキル基であり、かつ炭素原子が置換基全体で７乃至１６個有するものを意味する。その具体例としては、フェニルメチル基（ベンジル基）、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、ナフタレン−１−イルメチル基、ナフタレン−２−イルメチル基、ナフタレン−１−イルエチル基、ナフタレン−２−イルエチル基、アントラセン−１−イルメチル基、アントラセン−２−イルメチル基、アントラセン−９−イルメチル基が挙げられる。

５−１０員複素環基とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基が挙げられる。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

保護されたヒドロキシ基とは、通常の有機合成反応に用いる保護基により保護されたヒドロキシ基を意味する。その保護基の具体例としては、Ｃ_１−４アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など）、アリル基、ベンジル系保護基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基など）、アシル系保護基（ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）、アセタール系保護基（メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基など）、シリル系保護基（トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基など）が挙げられる。

保護されたアミノ基とは、通常の有機合成反応に用いる保護基により保護されたアミノ基を意味する。その保護基の具体例としては、アシル系保護基（ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）、カルバメート系保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基など）、スルホン系保護基（メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基など）が挙げられる。

保護されたカルボキシ基とは、通常の有機合成反応に用いる保護基により保護されたカルボキシ基を意味する。その保護基の具体例としては、Ｃ_１−４アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など）、ベンジル系保護基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基など）が挙げられる。

Ｃ_１−４アルコキシ基とは、酸素原子に、炭素原子を１乃至４個有する直鎖又は分岐状のアルキル基が結合した置換基を意味し、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。

アルカリ金属イオンとは、リチウムイオン、ナトリウムイオン又はカリウムイオンを意味する。

アンモニウムイオンとは、式（１４）

［式中、Ｒ^８は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を意味し、Ｒ^８は同一であっても異なっていても良い。］で表される有機配位子であり、具体例としてはアンモニウムイオン、メチルアンモニウムイオン、ジメチルアンモニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアンモニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアンモニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−プロピルアンモニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアンモニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−ブチルアンモニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓ−ブチルアンモニウムイオン、トリメチルアンモニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムイオン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオンが挙げられる。

「置換されても良い」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」とは、任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。上記の「任意の置換基」は、本反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。任意の置換基の例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、カルボキシ基、カルボキシ基の保護体、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、５−１０員複素環基、などが挙げられ、さらに、これらの置換基によって置換されたフェニル基が挙げられる。

「二つの置換基が一緒になって５又は６員環を形成する」とは、隣接する置換基同士が結合し、５又は６員環を形成することを意味する。上記５又は６員環の具体例としては、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。

以下、本発明の反応について詳細に説明する。

本発明の、β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物（式（５））の製造方法を、下記スキームに示す。

光学活性金属錯体触媒の存在下、式（１）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物に、式（２）、式（３）又は式（４）

で表されるホウ素化合物又はそれらの混合物を反応させることにより、式（５）で表される、β位が、ヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物を製造することができる。式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＭ^＋は前記と同じ意味を表す。

化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）及び化合物（４）は市販化合物として、又は当業者に公知である種々の方法により入手することができる。また、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）の混合物も市販化合物として、又は当業者に公知である種々の方法により入手することができる。

化合物（１）は、以下の方法で調製することができる。

例えば、ピロリジン存在下、式（１５）で表されるピコリンアルデヒドと式（１６）で表されるエステル化合物を縮合させることで、化合物（１）を調製できる。式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ意味を表す。

本発明の光学活性ケトン化合物の製造に用いるホウ素化合物及び該混合物について説明する。

合成した化合物又は市販品より入手できるアリールボロン酸化合物中にボロキシン環化合物が含まれることは知られている。本発明で用いるボロン酸化合物（化合物（２））中にも、ボロキシン環化合物（化合物（４））が含まれている（例えば、参考合成例１）。本発明においては、化合物（２）又は化合物（４）を使用することもでき、化合物（２）及び化合物（４）の混合物を使用することもできる。

好ましいホウ素化合物は化合物（６）、化合物（７）又は化合物（６）と化合物（７）の混合物である。

ホウ素化合物の使用量は、１当量の化合物（１）に対して、１当量から１０当量を用いることができる。好ましい使用量は、１当量から５当量であり、より好ましい使用量は、１当量から３当量である。なお、ホウ素化合物は反応の進行を阻害しない溶媒に溶解させて反応させることもできる。

本発明の光学活性ケトン化合物の製造に用いる溶媒について説明する。

反応に使用する溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、ベンジルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）、含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン）、含ハロゲン芳香族炭化水素溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、ピリジン系溶媒（例えば、ピリジン、ピコリン）、エーテル溶媒（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、２種類以上を混合して用いてもよい。

次に、光学活性パラジウム錯体触媒（化合物Ａ、化合物Ｂ）を使用する光学活性ケトン化合物の製造方法について、詳細に説明する。

光学活性パラジウム錯体触媒（化合物Ａ）は、式（１０）

で表される化合物である。Ｌ^１は、有機配位子を意味し、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。好ましいＬ^１は、ベンゾニトリルである。
Ｌ^２は、光学活性配位子を意味し、例えば、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）、式（ｂ’）

で表される化合物が挙げられる。好ましいＬ^２は、式（ａ）又は式（ａ’）で表される化合物である。
Ｑ^１は、アニオンを意味し、例えば、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオン等が挙げられる。好ましいＱ^１は、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである。

光学活性パラジウム錯体触媒（化合物Ｂ）は、式（１１）

で表される化合物である。Ｘはハロゲン原子を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましいＸは塩素原子である。
Ｌ^２は、光学活性配位子を意味し、例えば、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）で表される化合物（何れも前記と同じ）が挙げられる。
好ましいＬ^２は、式（ａ）又は式（ａ’）で表される化合物である。

光学活性パラジウム錯体触媒（化合物Ａ、化合物Ｂ）は、以下の方法で調製することができる。

例えば、オルガノメタリックス、２００２年、２１巻、１６−３３頁に記載の方法に準じて反応させることにより、パラジウム錯体触媒の前駆体として塩化パラジウム（II）（ＰｄＣｌ_２と略す。）と、式（ａ）で表される（２Ｓ，３Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳとから、式（１１−１）で表される光学活性パラジウム錯体触媒を調製できる。

次にオルガノメタリックス、２００５年、２４巻、５０２５−５０３２頁に記載の方法に準じて反応させることにより、式（１０−１）で表される光学活性パラジウム錯体触媒を得ることができる。化合物（１１−１）に、銀塩として、ヘキサフルオロアンチモン酸銀を用いて、ベンゾニトリルと有機溶媒との混合溶媒中で混合することで、式（１０−１）で表される光学活性パラジウム錯体触媒（［Ｐｄ（（２Ｓ，３Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）（ＰｈＣＮ）_２］（ＳｂＦ_６）_２と略す。）を調製できる。尚、本発明においては、反応系中にて調製した光学活性パラジウム錯体触媒を用いることもできる。

パラジウム錯体触媒の前駆体は、例えば、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（II）、ジクロロ（ノルボルナジエン）パラジウム（II）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（II）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）等が挙げられる。好ましいパラジウム錯体触媒の前駆体は、塩化パラジウム（II）である。

パラジウム錯体触媒（化合物Ａ、化合物Ｂ）の使用量は、１当量の化合物（１）に対して、０．０００１当量から１当量を用いることができる。好ましい使用量は、０．０００１当量から０．５当量であり、より好ましい使用量は、０．００１当量から０．０２当量である。

反応においては、添加剤を使用することができる。添加剤としては、例えば、テトラフルオロホウ酸、テトラフルオロホウ酸銀、テトラフルオロホウ酸銅（II）六水和物、ヘキサフルオロアンチモン酸銀等が挙げられる。好ましい添加剤は、テトラフルオロホウ酸銀である。なお、本添加剤を用いる際には、水等の溶媒に溶解させて添加することもできる。

添加剤の使用量は、１当量の化合物（１）に対して、０当量から５当量を用いることができる。好ましい使用量は、０．００１当量から３当量であり、より好ましい使用量は、０．０５当量から１．５当量である。

反応においては、酸化防止剤を用いることもできる。酸化防止剤としては、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、２，５−ジ−ｔ−ブチルアミルキノン、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、アルコルビン酸が挙げられる。好ましい酸化防止剤は２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールである。

酸化防止剤の使用量は、１当量の化合物（１）に対して、０当量から１当量を用いることができる。好ましい使用量は、０．００１当量から０．５当量であり、より好ましい使用量は、０．０１当量から０．１当量である。

反応に使用する溶媒は、芳香族炭化水素溶媒及び水の混合溶媒、又はアルコール溶媒及び水の混合溶媒が好ましく、トルエン及び水の混合溶媒、又は２，２，２−トリフルオロエタノール及び水の混合溶媒がより好ましい。

本発明の光学活性パラジウム錯体触媒を使用する光学活性ケトン化合物の製造方法における反応温度は、特に制限は無いが、好ましくは−２０℃から１２０℃であり、より好ましくは０℃から６０℃であり、さらに好ましくは１５℃から４０℃である。

続いて、光学活性ロジウム錯体触媒（化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ）を使用する光学活性ケトン化合物の製造方法について、詳細に説明する。

光学活性ロジウム錯体触媒は、ロジウム錯体触媒の前駆体と光学活性配位子Ｌ^４を使用し、反応系中で生成させることにより調製できる。尚、本発明においては、単離した光学活性ロジウム錯体触媒を用いることもできる。

ロジウム錯体触媒の前駆体は、例えば、式（１２−１）、式（１２−２）又は式（１２−３）

で表される化合物等が挙げられる。好ましいロジウム錯体触媒の前駆体は、式（１２−１）で表される化合物である。
Ｌ^３は、有機配位子を意味し、例えば、エチレン、１，５−シクロオクタジエン、及びノルボルナ−２，５−ジエン等が挙げられる。好ましいＬ^３は、ノルボルナ−２，５−ジエンである。
Ｑ^２は、アニオンを意味し、例えば、塩化物イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオン等が挙げられる。好ましいＱ^２は、テトラフルオロホウ酸イオンである。

Ｌ^４は、光学活性配位子を意味し、例えば、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｃ）又は式（ｃ’）

で表される化合物等が挙げられる。好ましいＬ^４は、式（ｃ）又は式（ｃ’）で表される化合物である。

光学活性ロジウム錯体触媒は、例えば、テトラへドロン、２００６年、６２巻、９６１０−９６２１頁に記載の方法に準じて調製することができる。本発明においては、反応系中でロジウム錯体触媒の前駆体と光学活性配位子より生成させた光学活性ロジウム錯体触媒を用いることができ、さらに単離した光学活性ロジウム錯体触媒を用いることもできる。

ロジウム錯体触媒の使用量は、１当量の化合物（１）に対して、０．００００１当量から１当量を用いることができる。好ましい使用量は、０．０００１当量から０．２当量であり、より好ましい使用量は、０．００１当量から０．０１当量である。

反応においては、添加剤を使用することができる。添加剤としては、無機塩基類（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム）、有機塩基類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルエチルアミン）が挙げられる。好ましい添加剤は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルエチルアミンであり、より好ましい添加剤は、水酸化カリウム、トリエチルアミンであり、さらに好ましい添加剤はトリエチルアミンである。なお、本添加剤を用いる際には、水等の溶媒に溶解させて添加することもできる。

添加剤の使用量は、１当量の化合物（１）に対して、０当量から５当量を用いることができる。好ましい使用量は、０．００１当量から３当量である。

反応に使用する溶媒としては、ケトン系溶媒が好ましく、アセトンがより好ましい。

本発明の光学活性ロジウム錯体触媒を使用する光学活性ケトン化合物の製造方法における反応温度は、特に制限は無いが、好ましくは０℃から１２０℃であり、より好ましくは６０℃から１００℃である。

以下に合成例、参考合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例のプロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）ケミカルシフト値は、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ−ＥＣＰ３００、又は日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ−ＥＣＸ３００を用いて重溶媒中で測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（０．０ｐｐｍ）としたときのδ値（ｐｐｍ）で示した。

ＮＭＲスペクトルの記載において、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｄｔ」はダブルトリプレッと、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｊ」はカップリング定数、「Ｈｚ」はヘルツ、「ＣＤＣｌ_３」は重クロロホルムを意味する。

参考合成例１
［４−（１，１−ジフロオロエチル）フェニル］ボロン酸（化合物（１７））及び２，４，６−トリス［４−（１，１−ジフロオロエチル）フェニル］ボロキシン（化合物（１８））の混合物

反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（１３．００ｇ、５８．８１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。次に反応容器を−７８℃に冷却した後、１．５８ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（４５．０ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。続いて反応混合物に、ホウ酸トリイソプロピル（１６．３ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を−７８℃から０℃にした後、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応温度を２０℃から２５℃にして、１６時間撹拌した。続いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、反応混合物に酢酸エチルを加え、分液して有機層を回収した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させ、ろ別後、有機層を減圧下濃縮した。続いて、得られた固体に水を加えて洗浄した後、固体をろ取し、４５℃で８時間減圧乾燥することで表題化合物を白色固体として得た（８．７１ｇ、収率８４％、１当量の化合物（１８）は３当量の化合物（１７）に相当するものとして収率を算出）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
化合物（１７）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物（１８）
δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）．
^１Ｈ ＮＭＲの分析結果より、化合物（１７）と化合物（１８）のモル数の比率は、化合物（１７）：化合物（１８）＝７１：２９であった。

参考合成例２
（Ｅ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソヘキサ−５−エン酸エチル（化合物（１９））

反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、４−オキソペンタン酸エチル（１４．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）、２，２−ジクロロ酢酸（８．１ｍＬ，９７．６ｍｍｏｌ）及び１−アザシクロヘプタン（１１．０ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）を順次、反応容器に加えた。次に反応容器にディーン・スターク装置を取り付け、反応混合物を１時間加熱還流しながら撹拌することで、生成する水を溶媒との共沸を利用して反応混合物の系外に除去した。その後、５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−カルボアルデヒド（８．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間加熱還流しながら撹拌することで、更に生成する水を反応混合物の系外に除去した。反応混合物を２０から２５℃の範囲へ冷却することで反応を停止させた。次に、該反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸水溶液に加えた後、反応混合物に酢酸エチルを添加し、分液操作により有機層を得た。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝９：１（体積比）の混合溶媒で洗浄した後、２０から２５℃で３時間減圧乾燥し、表題化合物を薄黄色固体として得た（９．７７ｇ、収率６６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６３（ｍ，２Ｈ）．

合成例１
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（化合物（１３））

反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、トルエン１００ｍＬ、水２ｍＬ、（Ｅ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソヘキサ−５−エン酸エチル（１０．００ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）、［４−（１，１−ジフロオロエチル）フェニル］ボロン酸（２．６０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸銀（１．３０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（（２Ｓ，３Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）（ＰｈＣＮ）_２］（ＳｂＦ_６）_２（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次、反応容器に加えた。反応容器を脱気した窒素ガスで置換して２２℃から２４℃にした後、［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ボロン酸（１０．３９ｇ、５５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２１から２４℃で１２時間撹拌した。反応終了を確認後、不溶物を除去した。得られたろ液の、（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（目的化合物）の定量収率は９２％、光学純度は９４％ｅｅであった。

定量収率は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件Ａ＞による定量分析法にて算出した。
＜分析条件Ａ＞
高速液体クロマトグラフィー：Ａｇｉｌｅｎｔ製 ＨＰＬＣ１２００ｓｅｒｉｅｓ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製 Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−１８（２．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル：１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）
１５：８５−９５：５（０−１２分）、９５：５（１２−１５分）、（ｖ／ｖ）
溶離液速度：０．４５ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ

定量分析は、別途単離精製した（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（目的化合物）を標準物質とした絶対検量線法にて、定量分析を行った。
標準物質のＮＭＲを示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５１（ｍ，２Ｈ）．

光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析＜分析条件Ｂ＞により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
＜分析条件Ｂ＞
高速液体クロマトグラフィー：島津製作所製 ＬＣ−２０Ａ
カラム：ダイセル製 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）
カラムオーブン温度：３０℃
溶離液：ヘキサン：メタノール／エタノール＝３／１（Ｖ／Ｖ）
９６：４（０−３０分）、（ｖ／ｖ）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：（Ｓ）体 ５．３分（化合物（１３‘））、（Ｒ）体 ５．７分（化合物（１３））

合成例２
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（化合物（１３））

反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、（Ｅ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソヘキサ−５−エン酸エチル（４０．００ｇ、１３１．９ｍｍｏｌ）、［４−（１，１−ジフロオロエチル）フェニル］ボロン酸（１３．００ｇ、６９．９１ｍｍｏｌ）、２，６−ジーｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１．４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸銀（５．２０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、トルエン（４００．０ｇ）及び水（８．０ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応容器を窒素ガスで置換して、ＰｄＣｌ_２（（２Ｓ，３Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）（０．４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１９℃から２１℃の範囲で、１時間撹拌した。その後、［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ボロン酸（２５．８７ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０から２２℃で２０時間撹拌した。反応終了を確認後、不溶物を除去した。得られたろ液の、（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（目的化合物）の定量収率は９３％、光学純度は９５％ｅｅであった。

定量収率は＜分析条件Ａ＞、光学純度は＜分析条件Ｂ＞にて分析した。

合成例３
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（化合物（１３））

反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（５．４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ，８Ｓ）−１，８−ジメチル−２−イソブチル−５−ベンジル−８−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（４．７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及びアセトン（２ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応容器を窒素ガスで置換して、２１℃から２２℃で２時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応容器を窒素ガスで置換して、２２℃で１時間撹拌した後、［４−（１，１−ジフロオロエチル）フェニル］ボロン酸（１９３．９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソヘキサ−５−エン酸エチル（２０３．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を順次、反応容器に加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、アセトンで希釈した。得られた溶液の、（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−オキソヘキサン酸エチル（目的化合物）の定量収率は８７％、光学純度は９４％ｅｅであった。

定量収率は＜分析条件Ａ＞、光学純度は＜分析条件Ｂ＞にて分析した。保持時間は、合成例１で得られた化合物１３の保持時間と一致した（保持時間：５．７分＜分析条件Ｂ＞）

本発明により、医薬及び農薬の中間体等として有用な、β位がヘテロアリール及びアリールで置換された光学活性ケトン化合物を、高収率、高選択性で製造できる点で有用である。

Claims (25)

1. 式（１）
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、
   Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基、保護されたアミノ基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表すか、又は
   Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって５又は６員環を形成していてもよい。］
   で表されるα，β−不飽和ケトン化合物に、
   光学活性金属錯体触媒（該光学活性金属錯体触媒は、光学活性パラジウム錯体触媒及び光学活性ロジウム錯体触媒からなる群より選ばれる化合物である）の存在下、
   ホウ素化合物（該ホウ素化合物は、式（２）、式（３）又は式（４）
   

   

   ［式中、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、
   Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を表すか、又は
   Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７から選ばれる二つの置換基が一緒になって５又は６員環を形成していてもよく、
   Ｍ^＋はアルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンを表す。］からなる群より選ばれる化合物である）
   を反応させることを特徴とする、
   式（５）
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を表す。］で表される光学活性ケトン化合物の製造方法。
2. Ｒ^１が、置換されても良いＣ_１−６アルキル基又は置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基であり、
   Ｒ^２が、置換されても良いＣ_３−５シクロアルキル基であり、
   Ｒ^３が、保護されたヒドロキシ基である、請求項１に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
3. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基であり、
   Ｒ^２が、Ｃ_３−５シクロアルキル基であり、
   Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルコキシ基である、請求項２に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
4. ホウ素化合物が、式（６）又は式（７）
   

   

   ［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル基を表す。］で表される化合物である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
5. 光学活性金属錯体触媒が、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群より選ばれる化合物であり、ここにおいて、Ａは式（１０）
   

   

   
   ［式中、Ｌ^１は、アセトニトリル、ベンゾニトリル及びプロピオニトリルからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
   Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）
   

   

   
   で表される光学活性配位子であり、
   Ｑ^１は、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表される化合物であり、
   Ｂは式（１１）
   

   

   
   ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、
   Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）
   

   

   
   で表される光学活性配位子である。］で表される化合物であり、
   Ｃは式（１２−１）、Ｄは式（１２−２）、Ｅは式（１２−３）
   

   

   ［式中、Ｌ^３は、エチレン、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナ−２，５−ジエンからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
   Ｑ^２は、塩化物イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表されるロジウム錯体触媒の前駆体と、
   式（ａ）、式（ａ’）、式（ｃ）又は式（ｃ’）
   

   

   で表される光学活性配位子Ｌ^４より、反応系中で生成させた化合物である、請求項１乃至４の何れか１項に記載の光学活性ケトンの製造方法。
6. 光学活性金属錯体触媒がＡであり、ここにおいて、Ａは式（１０）
   

   

   
   ［式中、Ｌ^１は、アセトニトリル、ベンゾニトリル及びプロピオニトリルからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
   Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）
   

   

   
   で表される光学活性配位子であり、
   Ｑ^１は、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表される化合物である、請求項１乃至５の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
7. Ｌ^１が、ベンゾニトリルであり、
   Ｌ^２が、式（ａ）又は式（ａ’）
   

   

   
   で表される光学活性配位子であり、
   Ｑ^１が、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである、請求項６に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
8. 光学活性金属錯体触媒がＢであり、ここにおいて、Ｂは式（１１）
   

   

   
   ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、
   Ｌ^２は、式（ａ）、式（ａ’）、式（ｂ）又は式（ｂ’）
   

   

   
   で表される光学活性配位子である。］で表される化合物である、請求項１乃至５の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
9. Ｘが塩素原子であり、
   Ｌ^２が、式（ａ）又は式（ａ’）
   

   

   
   で表される光学活性配位子である、請求項８に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
10. 添加剤存在下で反応を実施することを特徴とする、請求項６乃至９の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
11. 添加剤が、テトラフルオロホウ酸、テトラフルオロホウ酸銀、テトラフルオロホウ酸銅（II）六水和物又はヘキサフルオロアンチモン酸銀である、請求項１０に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
12. 酸化防止剤存在下で反応を実施することを特徴とする、請求項６乃至１１の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
13. 酸化防止剤が、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、２，５−ジ−ｔ−ブチルアミルキノン、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール又はアルコルビン酸である、請求項１２に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
14. 光学活性金属錯体触媒が、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群より選ばれる化合物であり、ここにおいて、Ｃは式（１２−１）、Ｄは式（１２−２）、Ｅは式（１２−３）
    

    

    ［式中、Ｌ^３は、エチレン、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナ−２，５−ジエンからなる群より単独に選ばれる有機配位子であり、
    Ｑ^２は、塩化物イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン及びヘキサフルオロアンチモン酸イオンからなる群より単独に選ばれるアニオンである。］で表されるロジウム錯体触媒の前駆体と、
    式（ａ）、式（ａ’）、式（ｃ）又は式（ｃ’）
    

    

    で表される光学活性配位子Ｌ^４より、反応系中で生成させた化合物である、請求項１乃至５の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
15. ロジウム錯体触媒の前駆体が、式（１２−１）
    

    

    
    ［式中、Ｌ^３は、ノルボルナ−２，５−ジエンであり、
    Ｑ^２は、テトラフルオロホウ酸イオンである。］で表される化合物であり、
    Ｌ^４が、式（ｃ）又は式（ｃ’）
    

    

    
    で表される光学活性配位子である、請求項１４に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
16. 添加剤存在下で反応を実施することを特徴とする、請求項１４又は１５に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
17. 添加剤が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はトリエチルアミンである、請求項１６に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
18. Ｒ^１が、メチル基又はエチル基であり、
    Ｒ^２が、シクロプロピル基であり、
    Ｒ^４が、メチル基である、請求項１乃至１７の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
19. Ｒ^３が、メトキシ基である、請求項１乃至１８の何れか１項に記載の光学活性ケトン化合物の製造方法。
20. 式（１３）
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基を表す。］で表される化合物。
21. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^１が、エチル基である、請求項２１に記載の化合物。
23. 式（１３’）
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基を表す。］で表される化合物。
24. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基である、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｒ^１が、エチル基である、請求項２４に記載の化合物。