KR20100097877A - 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및이로부터 제조되는 중간체 - Google Patents

구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및이로부터 제조되는 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나이트릴기를 포함한 신규한 (R)-톨테로딘 중간체를 합성하고, 구리 촉매를 이용하여 상기 중간체를 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 신규한 중간체를 합성하며, 상기 신규한 중간체들을 이용하여 효율적으로 (R)-톨테로딘을 합성함으로써, 별도의 보호기를 도입하지 않아 합성 경로가 단순한 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것이다.
톨테로딘, 구리 촉매, 거울상 선택성, 나이트릴기

Description

구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체{Method for synthesizing tolterodine via cu-catalyzed asymmetric reduction and intermediates synthesized in the method}
본 발명은 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나이트릴기를 포함한 신규한 (R)-톨테로딘 중간체를 합성하고, 구리 촉매를 이용하여 상기 중간체를 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 신규한 중간체를 합성하며, 상기 신규한 중간체들을 이용하여 효율적으로 (R)-톨테로딘을 합성함으로써, 별도의 보호기를 도입하지 않아 합성 경로가 단순한 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것이다.
(R)-톨테로딘은 요실금 치료에 유용한 화합물로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는다. 산업적 응용이 가능한 효과적인 (R)-톨테로딘의 합성법에 관한 연구는 최근에도 활발히 이루어지고 있으며 다수의 논문과 특허가 출원되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112009012256515-PAT00001
상기 (R)-톨테로딘은 하기와 같은 합성 과정을 통해 합성된다.
[반응식 1]
Figure 112009012256515-PAT00002
상기 반응식 1은 J. Org. Chem., 2007, 72, 6056 논문에 기재된 합성 경로를 나타낸 것으로, 상기 반응의 첫 단계인 Heck 반응의 경우 고온에서 긴 반응 시간이 필요하다. 또한 비대칭 수소화반응에서 고가의 로듐 촉매가 필요하고 또한 고압의 수소를 걸어주어야 한다는 단점이 있다. 이러한 단점에도 불구하고 ee 값 역시 80 % 정도에 머무르고 있다.
[반응식 2]
Figure 112009012256515-PAT00003
상기 반응식 2는 Org. Lett., 2008, 10, 589 논문의 합성 경로를 나타낸 것으로, 상기 반응의 경우에도 비대칭 첨가반응에서 고가의 로듐 촉매를 필요로 하는 단점이 있다. 비록 거울상 선택성은 매우 좋지만 처음 출발 물질을 합성하는 단계만 4 단계가 필요하고 또한 보호기를 도입해 추가로 탈보호기 반응을 필요로 해 반응 단계가 많아지는 단점이 있다.
[반응식 3]
Figure 112009012256515-PAT00004
상기 반응식 3 역시 Org.Process Res. Dev., 2002, 379 및 Adv. Synth. Catal., 2005, 662의 문헌에 보고된 반응으로, 이들 역시 낮은 반응선택성과 거울상 선택성을 갖거나 지나치게 많은 반응 단계를 포함하는 등의 문제점이 있어 보다 효과적인 합성 방법이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 값싼 구리 촉매를 이용하여 합성 경로가 단순하고 산업적으로 응용 가능한 (R)-톨테로딘을 합성하고, 이로부터 제조되는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은
하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 7a]
Figure 112009012256515-PAT00005
[화학식 7b]
Figure 112009012256515-PAT00006
[화학식 8a]
Figure 112009012256515-PAT00007
[화학식 8b]
Figure 112009012256515-PAT00008
[화학식 9]
Figure 112009012256515-PAT00009
[화학식 1a]
Figure 112009012256515-PAT00010
[화학식 1b]
Figure 112009012256515-PAT00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.
다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제공한다:
[화학식 7a]
Figure 112009012256515-PAT00012
[화학식 7b]
Figure 112009012256515-PAT00013
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00014
[화학식 7a]
Figure 112009012256515-PAT00015
[화학식 7b]
Figure 112009012256515-PAT00016
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다:
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00017
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소 수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 관점에서 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00018
[화학식 5]
Figure 112009012256515-PAT00019
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00020
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소 수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 관점에서 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00021
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 3]
Figure 112009012256515-PAT00022
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00023
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 (R)-톨테로딘 합성방법에 따르면, 저가의 구리 촉매를 이용하여 경제적이면서도 온화한 조건에서 빠른 반응 시간에 하나의 기하선택성을 갖는 나이트릴 중간체와 이를 비대칭 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 최종생성물인 (R)-톨테로딘을 합성할 수 있다.
또한, 별도의 보호기를 도입하지 않기 때문에 기존에 알려진 다른 기술에 비해 짧은 단계로 최종생성물을 합성할 수 있다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은
하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 7a]
Figure 112009012256515-PAT00024
[화학식 7b]
Figure 112009012256515-PAT00025
[화학식 8a]
Figure 112009012256515-PAT00026
[화학식 8b]
Figure 112009012256515-PAT00027
[화학식 9]
Figure 112009012256515-PAT00028
[화학식 1a]
Figure 112009012256515-PAT00029
[화학식 1b]
Figure 112009012256515-PAT00030
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 치환체의 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.
"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 가리킨다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 이소헥실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다.
R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고,
R2는 수소를 나타내며,
R3 및 R4는 둘 다 이소-프로필인 것이 바람직하다.
본 발명은 새로운 (R)-톨테로딘 합성의 중간체인 상기 화학식 6의 화합물을 구리계 촉매를 이용하여 비대칭 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 (R)-톨테로딘의 새로운 합성 경로를 제시한 것이다.
본 발명은 (R)-톨테로딘 합성의 중간체로서 나이트릴화합물을 선택하였는데, 이는 나이트릴기가 카르복실산이나 아민, 알데하이드 등으로의 변환이 쉽기 때문에 비단 톨테로딘의 합성뿐만 아니라 다른 많은 수의 생리활성을 가진 물질의 중간체로 작용할 수 있기 때문이다.
이하 본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 거울상 선택적으로 제조하는 방법의 각 단계를 보다 구체적으로 설명한다.
제1단계는 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 산성 조건 하에서 환원시켜 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 보호기가 붙어있지 않기 때문에 분자내 반응이 일어나 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물이 될 수 있다.
상기 환원 반응에 사용되는 환원제로는 DIBAL-H(diisobutyl aluminum hydride)를 사용하는 것이 바람직하나, 이에 특별히 제한하지는 않는다.
제2단계는 환원성 아미노화(reductive amination) 반응으로써, 상기 단계에서 완전한 정제 과정을 거치지 않고 얻은 화학식 8a 또는 8b의 생성물을 수소 존재 하에서 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 상기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 수소화 반응을 진행시켜 환원성 아미노화 반응을 유도하거나, 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) 등과 같은 환원제를 사용하여 상기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 환원성 아미노화 반응을 유도함으로써 화학식 1a 또는 1b의 (R)-톨테로딘을 최종 생성물로 얻을 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물로 바람직하게는 디이소프로필아민(diisopropylamine)을 사용할 수 있으나 이에 특별히 제한하지는 않는다.
또한, 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 하기 화학식 6의 나이트릴기를 포함한 삼중치환된 알켄 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다:
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00031
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성 된 군으로부터 선택된다.
상기 환원 반응은 구리계 촉매 하에서 실시될 수 있다.
상기 구리계 촉매로는 Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2, 또는 Cu(OAc)2·H2O 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 환원 반응은 유기 실레인 존재 하에 공기 중에서 안정한 구리 화합물을 촉매로 사용하고, 보다 높은 거울상 선택성을 갖도록 리간드를 사용하여 상기 화학식 6의 화합물을 환원시키는 반응이다.
상기 리간드의 종류에 따라 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 (R) 또는 (S)형의 거울상 선택성을 갖게 되는데, 그 예로는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand; 화학식 10), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand; 화학식 11), (R)-(S)-맨디포스형 리간드((R)-(S)-Mandyphos type ligand; 화학식 12), (S)-(R)-맨디포스형 리간드((S)-(R)-Mandyphos type ligand; 화학식 13), (R)-(S)-월포스형 리간드((R)-(S)-Walphos type ligand; 화학식 14), (S)-(R)-월포스형 리간드((S)-(R)-Walphos type ligand; 화학식 15), (R)-(S)-타니아포스형 리간드((R)-(S)-Taniaphos type ligand; 화학식 16), (S)-(R)- 타니아포스형 리간드((S)-(R)-Taniaphos type ligand; 화학식 17), (R)-MeOBIPHEP 형 리간드((R)-MeOBIPHEP type ligand; 화학식 18), 또는 (S)-MeOBIPEHP 형 리간드((S)-MeOBIPEHP type ligand; 화학식 19) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 베타,베타 이중치환된 알파,베타 불포화 나이트릴 화합물에 대해서 높은 거울상 선택성을 갖는 하기 화학식 10의 포스핀 리간드인 (R)-(S)-조시포스형 리간드가 바람직하다.
[화학식 10]
Figure 112009012256515-PAT00032
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로헥실, t-부틸, 페닐 및 3,5-자일릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 11]
Figure 112009012256515-PAT00033
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 또는사이클로헥실을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로헥실, t-부틸 페닐 및 3,5-자일릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 12]
Figure 112009012256515-PAT00034
상기 식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
[화학식 13]
Figure 112009012256515-PAT00035
상기 식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
[화학식 14]
Figure 112009012256515-PAT00036
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 또는 비스-3,5-트리플루오로메틸페닐(bis-3,5-trifluoromethylphenyl)을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
[화학식 15]
Figure 112009012256515-PAT00037
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 또는 3,5-트리플루오로메틸페닐을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
[화학식 16]
Figure 112009012256515-PAT00038
상기 식에서,
R1 내지 R4 는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
[화학식 17]
Figure 112009012256515-PAT00039
상기 식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
[화학식 18]
Figure 112009012256515-PAT00040
상기 식에서,
R2는 페닐, 또는 3,5-디-터트-부틸-4-메톡시페닐(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)을 나타낸다.
[화학식 19]
Figure 112009012256515-PAT00041
상기 식에서,
R2는 페닐, 또는 3,5-디-터트-부틸-4-메톡시페닐 (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)을 나타낸다.
또한, 상기 환원 반응에서는 환원제를 사용할 수 있는데, 환원제의 예로는, PMHS(polymethylhydrosiloxane), Ph2SiH2, 또는 PhSiH3 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 값이 싸고 안정적인 PMHS가 좋다.
또한, 필요에 따라 부탄올과 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 환원법은 구리 촉매 시스템에서 높은 거울상 선택성을 가지며 상기 화학식 6의 화합물을 환원한 결과 96% ee의 높은 거울상 선택성을 갖는 신규한 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원 반응을 통해 하이드록시기에 다른 별도의 보호기를 도입하지 않아도 온화한 조건에서 빠른 반응시간과 높은 수득율을 가질 수 있다.
또한, 상기 화학식 6의 화합물과 같은 나이트릴기를 포함한 삼중치환된 알켄 화합물은 (E)/(Z) 기하이성질체를 포함하기 때문에 하나의 이성질체만을 얻어내는 데에는 어려움이 많다. 특히 화학식 6과 같은 다이아릴알켄화합물의 경우 입체적으로 그 크기가 비슷해 기하이성질체를 컬럼 등으로도 분리해내기도 쉽지 않다. 그러므로 합성 단계에서 선택적으로 하나의 이성질체만을 합성해낸다면 그 효율성과 편의성이 좋다고 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 구리계 촉매 하에서 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시킴으로써, 바람직하게는 상기 화학식 6의 (Z) 기하이성질체 형태로 합성할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00042
[화학식 5]
Figure 112009012256515-PAT00043
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 구리계 촉매로는 Cu(OAc), Cu(OAc)2, CuCl, CuBr, Cu(OAc)2(bipy), CuCl(SIiPr), 또는 CuCl(IMes) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물로는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 페닐보론산(phenylboronic acid)이 좋다.
또한, 상기 반응에는 proton source로 용매를 첨가할 수 있으며, 상기 용매로 메탄올 등을 사용할 수 있으나 특별히 제한하지는 않는다.
또한, 상기 화학식 4의 나이트릴알킨 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112009012256515-PAT00044
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 산화 반응은 산화제를 첨가하여 실시되는데, 산화제로 망간 화합물이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 20의 알킨계 화합물의 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응을 통해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112009012256515-PAT00045
[화학식 20]
Figure 112009012256515-PAT00046
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,
R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 SiR'으로 구성된 군으로부터 선택되며,
R'은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.
상기 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응은 팔라디움계 촉매(palladium catalyst), 구리계 조촉매(copper(I) cocatalyst) 및 아민계 염기(amine base) 하에서 일어나 상기 화학식 20의 알킨계 화합물의 말단에 상기 화학식 2의 화합물이 결합되어 있는 상기 화학식 3의 화합물이 합성되는 것이다.
상기 팔라디움계 촉매로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(tetrakis(triphenylphosphine)palladium), Pd(PPh3)2Cl2, 또는 Pd(OAc)2등을 단독 또는 2종 사용할 수 있다.
상기 구리계 조촉매로 CuI, 또는 CuBr 등을 단독 또는 2종 사용할 수 있다.
상기 아민계 염기로 피페리딘, Et2NH, Et3N, 또는 (i-Pr)2NEt등을 단독 또는 2종 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 거울상 선택적으로 제조하는 방법의 대표 예를 도 1을 참조하여 도식화 하면 다음과 같다.
높은 거울상 선택성을 갖는 (R)-톨테로딘을 합성하기 위해 첫째, 신규한 중간체인 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propiolonitrile(화학식 4)를 합성하였다. 이를 위해, 구리계 조촉매(copper(Ⅰ) iodide)와 팔라디움계 촉매(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)에 증류한 톨루엔을 넣고 교반한 다음, 2-iodo-4-methyl phenol(화학식 2), 아민계 염기(piperidine)를 순차적으로 넣고 알킨계 화합물(propagyl alcohol)을 가하여 반응시키고, 상기 반응물(화학식 3)에 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate) 및 산화제(manganese(Ⅳ) dioxide)를 가하 여 산화 반응시킨 다음, 망간을 제거하여 연한 노란색 고체 생성물을 수득하였다(87 %).
둘째, 상기 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propiolonitrile(화학식 4)과 페닐보론산 (화학식 5)을 메탄올에 녹여 구리 촉매 하에서 노란색 오일 생성물인 (Z)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylacrylonitrile(화학식 6)를 합성하였다(71 %).
셋째, 구리계 촉매(copper(?) acetate) 및 리간드(조시포스형 리간드)에 톨루엔과 환원제(PMHS)를 넣고, 상기 (Z)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylacrylonitrile을 톨루엔에 녹여 첨가한 후 첨가제인 터트-부탄올을 가하여 노란색 오일 생성물인 (R)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanenitrile(화학식 7a 또는 7b)을 수득하였다(86 %).
넷째, 상기 (R)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanenitrile과 톨루엔을 넣고 교반하고, 환원제(DIBAL-H) 용액을 넣은 후, EtOAc와 H2SO4 수용액을 가하여 덜 정제된 생성물(화학식 8a 또는 8b)을 얻고, 촉매(Pd/C)와 디이소프로필아민 (화학식 9)를 넣고 반응시켜 연한 노란색 오일 생성물인 (R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol(화학식 1a 또는 1b; 톨테로딘)을 수득하였다(59 %). 또는, 덜 정제된 생성물(화학식 8a 또는 8b)을 환원제 및 디이소프로필아민 (화학식 9)을 넣고 반응시켜 연한 노란색 오일 생성물인 (R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol(화학식 1a 또는 1b; 톨테 로딘)을 수득하였다(63 %).
본 발명은 또한 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 7a]
Figure 112009012256515-PAT00047
[화학식 7b]
Figure 112009012256515-PAT00048
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 7a 또는 7b의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다.
R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고,
R2는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00049
[화학식 7a]
Figure 112009012256515-PAT00050
[화학식 7b]
Figure 112009012256515-PAT00051
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 환원 반응은 유기 실레인 존재 하에 공기 중에서 안정한 구리 화합물을 촉매로 사용하고, 보다 높은 거울상 선택성을 갖도록 리간드를 사용하여 상기 화학식 6의 화합물을 환원시키는 반응이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00052
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 6의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다.
R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고,
R2는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00053
[화학식 5]
Figure 112009012256515-PAT00054
[화학식 6]
Figure 112009012256515-PAT00055
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 반응은 구리계 촉매 하에서 실시되며, proton source로 메탄올과 같은 용매를 첨가할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00056
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 4의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다.
R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 3]
Figure 112009012256515-PAT00057
[화학식 4]
Figure 112009012256515-PAT00058
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 3의 화합물은 팔라디움계 촉매(palladium catalyst), 구리계 조촉매(copper(I) cocatalyst) 및 아민계 염기(amine base) 하에서 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응을 통해 알킨계 화합물의 말단에 상기 화학식 2의 화합물이 결합되어 있는 형태로 합성될 수 있다.
상기 단계로부터 제조된 상기 화학식 3의 화합물은 망간 하에서 산화되어 상기 화학식 4의 나이트릴알킨 화합물로 합성될 수 있다.
이하 본 발명에 따른 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기에 제시한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)프로피올로나이트릴(3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propiolonitrile: 화학식 4)
수분을 제거한 50mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 요오드화 제일 구리(copper(I) iodide) (171mg, 0.9mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) (347mg, 0.3mmol)을 넣고 증류한 톨루엔 10mL을 가하고 교반하였다. 그 다음 2-아이오도-4-메틸 페놀(2-iodo-4-methyl phenol) (3.6g, 15mmol)을 천천히 가하고 10분 정도 실온에서 교반하였다. 피페리딘(piperidine) (3mL, 30mmol)을 가하고 온도를 0℃로 낮춘 후 프로파길 알코올(propagyl alcohol) (1.1mL, 18mmol)을 천천히 가했다. 그 다음 온도를 50℃로 올린 후 3시간 동안 교반하면서 TLC로 반응 진행을 점검하였다. 반응이 다 진행되면 온도를 낮추고 증류수 (20mL)을 넣고 에틸 아세테이트 (3×20mL)을 넣어 추출하였다. 실리카 필터를 통해 녹지 않는 물질을 제거하고 유기층을 감압 농축해 용매를 제거하였다.
덜 정제된 생성물을 100mL-둥근 바닥 플라스크에 넣고 THF 20mL를 가한 후 교반하였다. 2-프로판올(2-propanol)에 녹인 2M 암모니아 용액 (26mL, 52mmol)을 넣고 마그네슘 설페이트 (12g, 100mmol)을 가했다. 그 다음 이산화망간(manganese(IV) dioxide) (17g, 195mmol)을 가하고 실온에서 교반하였다.
2 시간 후 셀라이트 (celite) 필터하여 망간을 제거하였고 유기층을 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 후 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2.04g (87%)의 연한 노란색 고체 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:3).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 2.46 (s, 3H), 7.31-7.45(m, 3H)
실시예 2: (Z)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴((Z)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylacrylonitrile: 화학식 6)
수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 아세트산 구리(copper(I) acetate) (31mg, 0.25mmol)과 메탄올 2mL를 넣고 교반하였다. 3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)프로피올로나이트릴 (786mg, 5mmol)과 페닐보론산(phenylboronic acid) (1.2g, 10mmol)을 메탄올 8mL에 녹여서 가한 후 실온에서 교반하였다.
6 시간 후 녹지 않는 물질을 제거하기 위해 셀라이트 (celite) 필터하고 유기층을 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 후 실리카 크로마토그래피로 정제하여 830mg (71%)의 노란색 오일 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:20).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 2.33 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7,43-7.48(m, 2H), 7.53-7.55(m, 3H)
실시예 3: (R)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판나이트릴((R)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanenitrile: 화학식 7)
수분을 제거한 shlenk 튜브에 아세트산 구리(copper(II) acetate) (1.8mg, 0.01mmol)과 (R)-(s)-조시포스 리간드((R)-(s)-Josiphos ligand) (6.4mg, 0.01mmol)을 넣고 backfill한 후 증류한 톨루엔 0.5mL를 가한 후 상온에서 10분간 교반하였다. PMHS (120㎕, 2mmol)을 넣고 다시 상온에서 5 분간 교반하였다.
(Z)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴 (118mg, 0.5mmol)을 톨루엔 0.5mL에 녹여 가한 후 첨가제인 터트-부탄올 (tert-butanol) (192㎕, 2mmol)를 가하고 상온에서 교반하였다.
12 시간 후 소량의 증류수로 반응을 멈춘 후 2.5M NaOH 1.2mL를 넣고 30 분간 강하게 교반하였다. EtOAc (3×10mL)를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 후 실리카 크로마토그래피로 정제하여 100mg (86%)의 노란색 오일 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:10).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 2.25 (s, 3H), 3.02 (sept, J = 7.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03-7.17 (m, 4H), 7.25-7.37(m, 3H)
OD-H 컬럼을 이용하여 chiral HPLC를 실시한 결과, 96 % ee를 얻었다(2-프로판올/헥산 10:90, 0.5 mL/min); retension time = 17.3, 20.0 min).
실시예 4: (R)-2-(3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀((R)-2- (3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol: 화학식 1)
수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 온도를 0℃로 낮춘 후에 (R)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판나이트릴 (100mg, 0.42mmol)과 증류한 톨루엔 3mL를 넣고 교반하였다. 그 후 1M DIBAL-H 용액 (500㎕, 0.5mmol)을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 6시간 후 다시 온도를 0℃로 낮춘 후에 EtOAc와 H2SO4 수용액을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 12시간 후 EtOAc (3×10mL)를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다.
유리 실린더에 덜 정제된 생성물과 Pd/C (20mg)과 디이소프로필아민 (diisopropylamine) (140㎕, 1mmol)을 넣고 오토클레이브 (autoclave)에 장치한 후 오토클레이브에 5atm의 수소압을 주고 50?에서 교반하였다.
12시간 후에 온도를 낮추고 압력을 낮춘 후 셀라이트 (celite) 필터를 하였다. 감압 농축해 용매를 제거한 후 실리카 크로마토 그래피로 정제하여 81mg (59%)의 연한 노란색 오일 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:3).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.04-2.11(m, 4H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.69-2.72(m, 1H), 3.21 (sept, J = 6.7 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 4H)
[α]D 23+19.6°(c 0.5, MeOH) [lit. value : [α]D 20+22.0°(c 0.32, MeOH) for (R)-tolterodine]
실시예 5: (R)-2-(3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀((R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol: 화학식 1)
수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 온도를 0℃로 낮춘 후에 (R)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판나이트릴 (100mg, 0.42mmol)과 증류한 톨루엔 3mL를 넣고 교반하였다. 그 후 1M DIBAL-H 용액 (500㎕, 0.5mmol)을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 6시간 후 다시 온도를 0℃로 낮춘 후에 EtOAc와 H2SO4 수용액을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 12시간 후 EtOAc (3×10mL)를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다.
수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 상기에서 얻은 덜 정제된 생성물과 1,2-디클로로메탄(1,2-dichloromethane) 3mL를 넣고 교반하였다. 그 후 디이소프로필아민(280㎕, 2mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) (59.4mg, 2mmol)를 넣고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 넣고 혼합물을 EtOAc를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 다음 실리카 크로마토그래피로 정제하여 86mg (63%)의 연한 노란색 오일 생성물을 수득하였다.
도 1은 본 발명의 (R)-톨테로딘을 합성하는 방법을 간단히 도시한 반응식이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 7a]
    Figure 112009012256515-PAT00059
    [화학식 7b]
    Figure 112009012256515-PAT00060
    [화학식 8a]
    Figure 112009012256515-PAT00061
    [화학식 8b]
    Figure 112009012256515-PAT00062
    [화학식 9]
    Figure 112009012256515-PAT00063
    [화학식 1a]
    Figure 112009012256515-PAT00064
    [화학식 1b]
    Figure 112009012256515-PAT00065
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물의 제조단계는 산성 조건 하에서 환원제를 사용하여 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시키는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 제조단계는 수소 존재 하에서 촉매를 사용하거나, 또는 환원제를 사용하는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 제 조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112009012256515-PAT00066
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    환원 반응은 구리계 촉매 하에서 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    구리계 촉매는 Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2 및 Cu(OAc)2·H2O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    환원 반응은 유기 실레인 또는 리간드를 첨가하여 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    리간드는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand), (R)-(S)-맨디포스형 리간드((R)-(S)-Mandyphos type ligand), (S)-(R)-맨디포스형 리간드((S)-(R)-Mandyphos type ligand), (R)-(S)-월포스형 리간드((R)-(S)-Walphos type ligand), (S)-(R)-월포스형 리간드((S)-(R)-Walphos type ligand), (R)-(S)-타니아포스형 리간드((R)-(S)-Taniaphos type ligand), (S)-(R)- 타니아포스형 리간드((S)-(R)-Taniaphos type ligand), (R)-MeOBIPHEP 형 리간드((R)-MeOBIPHEP type ligand) 및 (S)-MeOBIPEHP 형 리간드((S)-MeOBIPEHP type ligand)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    환원 반응은 PMHS, Ph2SiH2 및 PhSiH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 환원제를 첨가하여 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112009012256515-PAT00067
    [화학식 5]
    Figure 112009012256515-PAT00068
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 반응은 구리계 촉매 하에서 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    구리계 촉매는 Cu(OAc), Cu(OAc)2, CuCl, CuBr, Cu(OAc)2(bipy), CuCl(SIiPr) 및 CuCl(IMes)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 산화시켜 제조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112009012256515-PAT00069
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 20의 알킨계 화합물의 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응을 통해 제조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112009012256515-PAT00070
    [화학식 20]
    Figure 112009012256515-PAT00071
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 SiR'으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R'은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.
  15. 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물:
    [화학식 7a]
    Figure 112009012256515-PAT00072
    [화학식 7b]
    Figure 112009012256515-PAT00073
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  16. 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112009012256515-PAT00074
    [화학식 7a]
    Figure 112009012256515-PAT00075
    [화학식 7b]
    Figure 112009012256515-PAT00076
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  17. 하기 화학식 6의 화합물:
    [화학식 6]
    Figure 112009012256515-PAT00077
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  18. 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112009012256515-PAT00078
    [화학식 5]
    Figure 112009012256515-PAT00079
    [화학식 6]
    Figure 112009012256515-PAT00080
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  19. 하기 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112009012256515-PAT00081
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
  20. 하기 화학식 3의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112009012256515-PAT00082
    [화학식 4]
    Figure 112009012256515-PAT00083
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.
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