HU216741B - Eljárás prokirális olefinek epoxidálására - Google Patents
Eljárás prokirális olefinek epoxidálására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216741B HU216741B HU9602152A HU9602152A HU216741B HU 216741 B HU216741 B HU 216741B HU 9602152 A HU9602152 A HU 9602152A HU 9602152 A HU9602152 A HU 9602152A HU 216741 B HU216741 B HU 216741B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydrogen
- iii
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 title claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 237
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 54
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- UDBAOKKMUMKEGZ-UHFFFAOYSA-K trichloromanganese Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3] UDBAOKKMUMKEGZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- ZAJTXVHECZCXLH-UHFFFAOYSA-N 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 ZAJTXVHECZCXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical group [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- SKIVAIVCFPHBKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromene Chemical compound C1=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SKIVAIVCFPHBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CC=CCS1 UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 abstract 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- ZQRGYSAUZVUOQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyloxireno[2,3-c]chromen-6-yl)ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C2=C1O2 ZQRGYSAUZVUOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CESXSDZNZGSWSP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O CESXSDZNZGSWSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- RJROKCYCTSJZEP-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RJROKCYCTSJZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ONJSLAKTVIZUQS-UHFFFAOYSA-K manganese(3+);triacetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ONJSLAKTVIZUQS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- VPSJSRRUXSUNFA-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diamine Chemical compound NC1COCC1N VPSJSRRUXSUNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKTNTHUHISMHRV-WOJBJXKFSA-N [(2r,3r)-3-methylsulfonyloxy-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)OS(C)(=O)=O)OCC1=CC=CC=C1 KKTNTHUHISMHRV-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 3
- CUPOXYVSBRTINN-GHMZBOCLSA-N [(3r,4r)-3,4-diaminopiperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](N)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 CUPOXYVSBRTINN-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICBYIKRIEVEFCX-UHFFFAOYSA-N oxan-2-amine Chemical compound NC1CCCCO1 ICBYIKRIEVEFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-amine Chemical compound NC1CCCO1 KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWCHAWALBQDAMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2,5-dihydrofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CCOC1 XWCHAWALBQDAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzo[e][1]benzofuran Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OC([N+]([O-])=O)=C2 FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenoxy)carbonylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRVMDXYANKGKFF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C)OC1OCCCCO1 Chemical compound S(=O)(=O)(C)OC1OCCCCO1 JRVMDXYANKGKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- KVGZFBRRQJWLJO-UHFFFAOYSA-N oxan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCCO1 KVGZFBRRQJWLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQGYBKCWOANXHP-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCO1 FQGYBKCWOANXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYFXPHPBTUJULU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyanilino)-2-(2-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C#N)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KYFXPHPBTUJULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGSWLQWNWNACQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1C=O NAGSWLQWNWNACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEHOXWJQXIQAG-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 IKEHOXWJQXIQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNXSMHSMCFBHV-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1 WCNXSMHSMCFBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAJRPDVCAXBCU-CHWSQXEVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)OS(=O)(=O)C)OS(=O)(=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)OS(=O)(=O)C)OS(=O)(=O)C PRAJRPDVCAXBCU-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- OWKCFBYWQGPLSJ-RKDXNWHRSA-N [(3r,4r)-4-acetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1COC=C[C@H]1OC(C)=O OWKCFBYWQGPLSJ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány egyik tárgya eljárás prőkirális őlefinek enantiőszelektívepőxidálására, amelynek sőrán a prőkirális őlefint egyszalénkatalizátőr és egy elektrőndőnőrligandűm-főrrás jelenlété en egyőxigénfőrrással reagáltatják, és az eljárásra az jellemző, hőgy adőnőr ligandűm izőkinőlin-N-őxid. ŕ
Description
A bejelentés epoxidok, különösen királisan dúsított epoxidok olefinekből történő új előállítási eljárására vonatkozik.
A WO 91/14 694 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan (I) általános képletű katalizátorokat ismertetnek,
amelyek képletében M1 jelentése átmenetifém-ion, A1 jelentése anion, és Z1 jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2. Xj és Xj egymástól függetlenül szililcsoport, arilcsoport, szekunder alkilcsoport vagy terc-alkilcsoport; valamint Xj és Xj jelentése egymástól függetlenül szililcsoport, arilcsoport, szekunder alkilcsoport vagy tercier alkilcsoport, Y[, Yj, Yj, Yj, Yj és Yj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, szililcsoport, valamint heteroatomokat, például alkoxicsoportot és halogénatomot hordozó alkilcsoport. R], Rj, Rj és Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport. Ezenkívül, ha Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor R‘ és R^ jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport. Amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport. Amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport. Amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport. Az ilyen katalizátorokat egy prokirális olefin enantio-szelektív epoxidálásában használják fel.
Az előbbieken kívül a WO 91/14 694 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan (IA) általános képletű katalizátorokat is ismertetnek,
amelyek képletében M2 jelentése átmenetifém-ion, A2
I jelentése anion, W2 jelentése — (C)n— általános képletű
I I csoport, amelyben n értéke 3, 4, 5 vagy 6, és a —(C)n— részben lévő szénatom szubsztituensei a követke20 zők: hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport és/vagy heteroatomok. Xj és Xj jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier alkilcsoport vagy heteroatom. Xj és Xj jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier alkilcsoport vagy heteroatom. Yj és Yj legalább egyikének jelentése arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier alkilcsoport vagy heteroatom. Y4 és Y5 jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier alkilcsoport vagy heteroatom. Yj és Yj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy primer alkilcsoport. R? és Rj egymáshoz képest íraníz-térállású, valamint Rj és Rj legalább egyikének jelentése hidrogénatom vagy pri35 mer alkilcsoport.
Az ilyen katalizátorokat egy prokirális olefin enantioszelektív epoxidálásában használják fel. Ezeket a katalizátorokat a szakterületen mint „szalénkatalizátor”okat („sálén catalysts”) tartják számon.
Az (I) általános képletű szalénkatalizátoroktól szerkezetileg eltérő, (II) általános képletű szalénkatalizátorokat ismertetnek a WO 94/03 271 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben,
HU 216 741 Β ahol a képletben
M3 jelentése átmenetifém-ion;
A3 jelentése kívánt esetben egy ellenion;
r, s és t értéke egymástól függetlenül 0, 1,2 vagy 3, és r+s+t értéke 1, 2 vagy 3;
Ra3, Rb3 és Rc3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy -CH2OR3’ általános képletű csoport, amelyben
R3’jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport;
B3 és E3 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, metiléncsoport, >NRd3 általános képletű csoport, amelyben
Rd3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkilkarbonil-csoport vagy aril-karbonil-csoport, vagy
-SOn- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy B3 és E3 mindegyikének jelentése egyidejűleg nem lehet metiléncsoport, valamint, ha B3 jelentése oxigénatom, >NRd általános képletű csoport vagy -SOn- általános képletű csoport, akkor t értéke csak O-tól eltérő lehet;
R[, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, Rg, R,o jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport.
A (II) általános képletű vegyületeket ugyancsak bizonyos prokirális olefinek enantioszelektív epoxidálásában alkalmazzák katalizátorokként.
A technika állása alapján arra lehet következtetni, hogy ha bizonyos vegyületeket, például piridin-oxidot és 2-metil-imidazolt meghatározott királis (szálén) mangán(III)-komplex katalizátorokkal kombinálva használunk, nő az ilyen reakciók hozama [Syn. Lett., 265-266. (1991)], bár a katalizált reakciók enantioszelektivitására gyakorolt hatása jelenleg még nem tisztázott [Tetrahedron, 50 (15), 4323-4334. (1994)]. Ebben az összefüggésben a piridin-oxidot és a 2-metil-imidazolt „donor ligandum” néven említik, mivel ezek a vegyületek jelentős szerepet játszanak a szalénkatalizátor fémionjához kapcsolódó donorkötésben.
Az ilyen donor ligandumok alkalmazásával kapcsolatban fellépő egyik problémát a donor ligandumnak a végső epoxidtermékből történő tökéletes eltávolítása jelenti, ami különösen nagy léptékű reakciók esetén és még inkább kétfázisú reakciórendszerek alkalmazásakor okoz komoly nehézséget.
Felismertük, hogy egy ilyen vegyület, amelyet a korábbiakban donor ligandumként még sehol sem említettek, nevezetesen az izokinolin-N-oxid rendkívül hatékony donor ligandum, ami előnyösen növeli a katalizátorciklust, és ezenkívül nagyon jó oldékonysági tulajdonságokkal rendelkezik a donor ligandumként történő felhasználáshoz, lehetővé téve a vegyület fém-szalénkomplex által katalizált epoxidálási reakcióban történő felhasználását; az előbbieken túlmenően az izokinolinN-oxid könnyen eltávolítható a reakció epoxidtermékeiből. Azt is felismertük, hogy a szalénkatalizátoroknak egy egyedi csoportja különösen alkalmas a donor ligandumokkal történő felhasználásra, ahol a donor li10 gandumok jelenléte nemcsak a reakciósebesség növekedését biztosítja folyamatosan, hanem jelentősen növeli az epoxidálási reakciók enantioszelektivitását (enetiospecifikus jellegét) is.
Előállítottuk a szalénkatalizátoroknak egy olyan, az (I), (IA) és (II) általános képletű vegyületektől szerkezetileg különböző sorozatát, amelynek tagjai meglepő módon ugyancsak alkalmasak bizonyos prokirális olefinek enantioszelektív epoxidálásának katalizálására.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás egy prokirális olefin enantioszelektív epoxidálására, amelynek során a prokirális olefint egy szalénkatalizátor és egy elektrondonorligandum-forrás jelenlétében egy oxigénforrással reagáltatunk, és amely eljárásra az jellemző, hogy a donor ligandum izokilinin-N-oxid.
Alkalmas szalénkatalizátor egy (I), (ΙΑ), (II) általános képletű vegyület vagy egy (III) általános képletű vegyület [a (III) általános képletű vegyületek meghatározását a későbbiekben adjuk meg].
A találmány tárgya továbbá eljárás egy prokirális olefin enantioszelektív epoxidálására, amelynek során a prokirális olefint egy szalénkatalizátor és egy elektrondonor ligandum jelenlétében egy oxigénforrással reagáltatunk, és amely eljárásra az jellemző, hogy a szalénkatalizátor egy (Π) általános képletű vegyület.
Elektrondonorligandum-forrásként egy olyan vegyületet alkalmazhatunk, amely a szalénkatalizátor M átmenetifémjével oly módon képes donorkötés kialakítására, amelynek eredményeként a felhasználás során az epoxidálási reakció sebessége emelkedik, és a kapott termék enantioszelektív jellege ugyancsak fokozódik.
Elektrondonorligandum-forrásként egy olyan vegyületet alkalmazhatunk, amely a szalénkatalizátor M átmenetifémjével oly módon képes donorkötés kialakítására, amelynek eredményeként a felhasználás során az (I) általános képletű vegyület enantioszelektív specifitása nő.
Elektrondonorligandum-forrásként izokinolin-N-oxidot alkalmazunk.
Az (I) és (IA) általános képletű vegyületekben:
X! és X2 X' és X2 X’ és X2 X‘ és X2 Yj és Y2 Y‘ és Y2, Y^ és Y2, Y\ és Y7, Y‘ és Y2, Y| és Y7, R[ és -R7, R] és R|, R^ és Rf és Rf és Rf előnyös jelentése, valamint n előnyös értéke a WO 91/14694 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben meghatározott, Z1 jelentése -(CH2)-n=0 , 2 csoport,
W2 pedig oxigénatom, vagy (-C-)n=3j 4, 5>6, míg
M1 és M2 jelentése átmenetifém-ion, előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy OS, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Mn, és A1 és A2 jelentése anion, előnyösen klorid, és ha Μη (II) oxidációs állapotú, anionnak nem kell jelen lennie.
Alkalmas katalizátorok a fentiekben meghatározott (IA) általános képletű vegyületek.
A katalizátorok egyik előnyös csoportját az olyan (IB) általános képletű vegyületek alkotják,
HU 216 741 Β
Y4 és Υ^ jelentése azonosan metilcsoport, terc-butilcsoport vagy metoxicsoport; valamint
R-2 és Rj mindegyikének jelentése fenilcsoport vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklohexilcsoportot képeznek. Legelőnyösebben az (IB) általános képletű katalizátorokban
Y4 és Y* jelentése azonosan terc-butil-csoport; valamint
R4 és Rj azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak,ciklohexilcsoportotképeznek.
A (II) általános képletű vegyületekben:
Amennyiben másképpen nem jelezzük, M3 jelentése átmenetifém-ion, előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy OS, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Mn, és A3 jelentése anion, előnyösen klorid, és ha Μη (II) oxidációs állapotú, anionnak nem kell jelen lennie, Β3, E3, Ra\ Rb3, Rc3, Rd3, R3’, R3, R3, R3, R3, R3, R|, R^, R3, R3és R30 alkalmas és előnyös jelentése, valamint n, r, s és t alkalmas és előnyös értéke a WO 94/03271 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben meghatározott.
Az R3’ szubsztituens jelentésében szereplő szerves csoportok előnyös példái közé tartoznak a következők: alkilcsoportok, alkil-karbonil-csoportok, aril-karbonil-csoportok vagy arilcsoportok.
Az R3’ szubsztituens jelentése különösen előnyösen alkilcsoport.
Az R3’ szubsztituens egyik egyedi példája a trifenilmetil-csoport (tritilcsoport).
Előnyösen s és t értéke 0, r értéke 1, R33 jelentése hidrogénatom, B3 jelentése oxigénatom, és E3 jelentése metiléncsoport; vagy r, s és t értéke 1; Ra3, Rb3 és Rc3 jelentése hidrogénatom, valamint B3 és E3 mindegyikének jelentése oxigénatom; vagyis értéke 0, r és t értéke 1, Ra3 jelentése hidrogénatom vagy (trifenil-metoxi)metilén-csoport, Rc3 jelentése hidrogénatom, B3 jelentése oxigénatom, és E3 jelentése metiléncsoport; vagy r és t mindegyikének értéke 1, s értéke 0, Ra3 és Rc3 jelentése hidrogénatom, B3 jelentése >NRd3 általános képletű csoport, amelyben Ra3 jelentése benzoilcsoport, és E3 jelentése metiléncsoport.
Alkalmasan R3, R3, R3 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.
Alkalmas R3, R3, R3 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R3 és R3 jelentése egy elágazó alkilcsoport, például egy tercier alkilcsoport.
Előnyösen R3 és R3 jelentése ugyancsak egy elágazó alkilcsoport.
Az R3 és az R3 szubsztituens egyik előnyös jelentése terc-butil-csoport.
Különösen előnyösen R3 és R3 jelentése terc-butilcsoport vagy metilcsoport.
R3, R3, R3 és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
A (II) általános képletű vegyületek példái közé tartoznak a WO 94/03271 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben példaszerűen ismertetett és különösen a jelen leírásban példaszerűen hivatkozott vegyületek.
A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas a (III) általános képletű katalizátor is,
M5 jelentése átmenetifém-ion, előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy Os, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Mn;
A5 jelentése anion, előnyösen klorid, és ha Μη (II) oxidációs állapotú, anionnak nem kell jelen lennie; Β5, Β5’, E5 és E5’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, arilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szililcsoport vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)csoport, ahol az aril- és alkilcsoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, vagy B5' és B5 vagy E5’ és E5 együtt 2-6 szénatomos polimetilénláncot képez; azzal a megkötéssel, hogy a csillaggal jelzett szénatomok közül csak az egyik királis centrum;
Rp R3, R3, R3, R3, R3, R3, R3, R3 és R30 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport.
A (III) általános képletű vegyületekben:
Alkalmasan R3, R3, R3 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.
Alkalmasan R3, R3, R3 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R3 és R3 jelentése egy elágazó alkilcsoport, például egy tercier alkilcsoport.
Előnyösen R3 és R3 jelentése ugyancsak egy elágazó alkilcsoport.
Az R3 és az R3 szubsztituens egyik előnyös jelentése terc-butil-csoport.
Különösen előnyösen R3 és R3 jelentése terc-butilcsoport vagy metilcsoport.
HU 216 741 Β
1½ R' és R6 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Előnyösen B5 és E5 egyikének jelentése fenilcsoport, metilcsoport vagy izopropilcsoport, és a másik jelentése hidrogénatom. Legelőnyösebben B5 és E5 egyikének jelentése fenilcsoport és a másik jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárásban:
Az alkalmas prokirális olefinek közé azok a vegyületek tartoznak, amelyek molekulaszerkezetük részeként a következő vegyületekből származó csoportokat tartalmaznak: ciklohexán, 5,6-dihidro-277-pirán, 1,2,5,6-tetrahidropiridin, 1,2,3,4-tetrahidropiridin és 5,6-dihidro277-tiopirán.
Az előnyös prokirális olefinek közé azok a vegyületek tartoznak, amelyek molekulaszerkezetük részeként a következő vegyületekből származó csoportokat tartalmaznak: 1,2-dihidronaftalin, 277-krómén, 1,2-dihidrokinolin, 1,2-dihidro-izokinolin és 277-tiokromén. Az ilyen vegyületek jól ismertek a káliumcsatoma-aktivátorok területén.
A még előnyösebb prokirális olefinek közé a 0 376524 számú európai szabadalmi bejelentésben említett vegyületek tartoznak, például az ottani jelölés szerint (XIV) általános képletű vegyületek, különösen a 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)-2/7-1-benzopirán.
Az előnyös prokirális olefinek magukban foglalják a 6-acetil-2,2-dimetil-277-l-benzopiránt is.
Az alkalmas oxigénforrások közé tartoznak az oxidálószerek, például a nátrium-hipoklorit.
Az epoxidálási reakciót bármely olyan alkalmas eljárással végrehajthatjuk, amelyben a prokirális olefint, az oxigénforrást, az (I) általános képletű vegyületet és az elektrondonorligandum-forrást reagáltatva a kívánt epoxidot nyerjük.
Alkalmasan a reakciót egy kétfázisú rendszerben hajtjuk végre, különösen akkor, ha az oxigénforrás és/vagy a reakciókomponensek egyike vízben oldható, és még inkább akkor, ha az oxigénforrás nátrium-hipoklorit.
Az alkalmas kétfázisú rendszerek közé tartoznak azok, amelyeket az adott reaktánsok jellegének figyelembevételével a szakterületen szokásosan alkalmaznak, amilyen például a metilén-diklorid-víz rendszer.
Az inért, vízzel nem elegyedő oldószerben lévő szalénkatalizátort, például egy (I), (ΙΑ), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, a prokirális olefint és az elektrondonorligandum-forrást reagáltathatjuk a vízben lévő oxigénforrással.
Általában a reakciót 10 és 13 közötti, előnyösen 10,5 és 12 közötti, legelőnyösebben 11 és 11,5 közötti pH-tartományban hajtjuk végre; a pH-t szokásosan egy puffer, például nátrium-hidrogén-foszfát jelenléte révén kontrolláljuk.
A reakciót bármely olyan hőmérsékleten végrehajthatjuk, amely biztosítja a kívánt termék megfelelő képződési sebességét. Tekintettel arra, hogy az elektrondonorligandum-forrás jelenléte a reakciósebesség növekedését okozza, a reakciót alacsonyabb hőmérsékleti értékeken is végrehajthatjuk, mint az említett ligandum nélkül, például elvégezhetjük a reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban.
A reakciót általában környezeti hőmérsékleten vagy ennél némileg magasabb hőmérsékleten, de előnyösen környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Alkalmasan az (I) általános képletű vegyületnek a prokirális olefmra vonatkoztatott mólszázalékaránya 0,01-10 közötti tartományba esik, előnyösen 0,1-0,5, 0,5-5, 1-3, 0,5-2 közötti értékű, legelőnyösebben 0,2 és 2 közötti tartományban van.
Alkalmasan az elektrondonorligandum-forrásnak a prokirális olefinre vonatkoztatott mólaránya 0,05-3, például 0,1-2,0 vagy 1-2, előnyösen 0,1-2 közötti értékű. Például piridin-;V-oxid esetén az alkalmas mólarány 0,5-2 közötti értékű. Izokinolin-7V-oxid esetén az alkalmas mólarány például a 0,1-0,5 közötti tartományba esik.
A jelen találmány kiterjed az összes olyan epoxid előállítására, amelyek a 0376524 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti (I) általános képletű vegyületek, és különösen az ott példaszerűen ismertetett vegyületek prekurzorai.
A jelen találmány kiterjed az összes olyan epoxid előállítására is, amelyek a WO 92/22293 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti (I) általános képletű vegyületek, és különösen az ott példaszerűen ismertetett vegyületek prekurzorai.
A találmány magában foglalja az epoxidoknak a 0 376524 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti (I) általános képletű vegyületekké történő, ezt követő átalakítására is, különösen releváns prekurzorepoxidoknak a 0 376 524 számú európai szabadalmi bejelentésben példaszerűen ismertetett egyedi vegyületekké történő konverzióját, leginkább pedig a 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-3,4-epoxi-277-l-benzopiránnak a (-)íranjz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-piperidil)-6(pentafluor-etil)-3-hidroxi-277-1 -benzopiránná vagy ennek (+)-/ran5z-izomerévé történő átalakítására is.
A találmány magában foglalja az epoxidoknak a WO 92/22293 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti (I) általános képletű vegyületekké történő, ezt követő átalakítására is, különösen releváns prekurzorepoxidoknak a WO 92/22293 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben példaszerűen ismertetett egyedi vegyületekké történő konverzióját, leginkább pedig a (3R,47?)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4epoxi-277-1-benzopiránnak a trűz!.vz-6-acetil-4S-[(4-fluor-benzoil)-amino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-37?-hidroxi277-1-benzopiránná vagy ennek a 35,47?-izomerévé történő átalakítására is.
A jelen leírásban alkalmazott „királis szalénkatalizátor” kifejezés olyan szalénkatalizátorokra vonatkozik, amelyekben az egyik egyedi enantiomer túlnyomó többségben van, és amelyek a felhasználás során a prokirális olefinszubsztrátból olyan epoxidtermékek előállítását eredményezik, amelyekben az egyik egyedi enantiomer lényegesen nagyobb mennyiségben van jelen, mint a másik egyedi enantiomer.
Az önmagában említett vagy más csoportok (például alkoxicsoportok vagy alkil-karbonil-csoportok) ré5
HU 216 741 Β szét alkotó „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy a tercbutil-csoport.
A jelen leírásban alkalmazott „arilcsoport” kifejezés olyan fenil- vagy naftilcsoportokra vonatkozik, amelyek adott esetben legfeljebb ötszörösen, előnyösen legfeljebb háromszorosan szubsztituáltak a következő csoport egy vagy több tagjával: halogénatom, alkil-, fenil-, alkoxi-, halogén-alkil-, alkil-karbonil- és/vagy benzoilcsoport.
Előnyös arilcsoport egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
Az M átmenetifémek ΙΙ-es vagy ennél magasabb oxidációs fokkal rendelkeznek.
Az arilcsoportok alkalmas szubsztituensei magukban foglalják az alkilcsoportokat, halogénatomokat és az alkoxicsoportokat.
Az adott esetben szubsztituált alkilcsoportok szubsztituensei közé tartoznak azok, amelyeket az arilcsoportok szubsztituensei között felsoroltunk; különösen előnyös szubsztituens a fenilcsoport.
A csillaggal megjelölt szénatomok királis centrumok; a találmány magában foglalja az egyedi enantiomereket és ezek valamennyi keverékét.
Az (I), (IA) és (IB) általános képletű vegyületeket a WO 91/14694 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket a WO 91/14694 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása során egy (IV) általános képletű vegyületből
- amelynek képletében R6, R6, R6, R6, R6, R6, R6, R|, R6, R6o, B6, B6’, E6 és E6’ jelentése a (III) általános képletnél az 5 indexszel jelölttel azonos, és amelyben a csillaggal megjelölt szénatomok közül csak az egyik királis centrum átmenetifém-komplexet képezünk, és kívánt esetben ezt követően elkülönítjük az enantiomereket.
Az átmenetifémion-komplexet alkalmasan úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkalmas oldószerben, például etanolban vagy metilén-dikloridban, emelt hőmérsékleten egy (IV) általános képletű vegyülethez hozzáadunk egy alkalmas átmenetifémsót, például mangán(II)- vagy mangán(III)-acetátot, előnyösen mangán(II)-acetátot. Az ellenion adott esetben történő elhelyezését vagy interkonverzióját a kívánt ellenion egy alkalmas forrásának, például egy alkálifémsónak, így lítium-kloridnak a hozzáadásával valósíthatjuk meg.
Az enantiomerek elválasztását szokásos módszerek alkalmazásával, például a megfelelő származékok kristályosításával vagy kromatográfiás úton végezhetjük. Ugyanakkor azonban fel kell hívni a figyelmet arra, hogy az enantiomerek elválasztását előnyösen az átmenetifém-komplex kialakítása előtt hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítása során egy (V) általános képletű vegyületet
(V)
- amelynek képletében Β7, Β7', E7 és E7' jelentése a (III) általános képletnél az 5 indexszel jelölttel azonos, valamint R7 és R72 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy amin védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R7 és R72 legalább egyikének jelentése hidrogénatom — egymást követően tetszőleges sorrendben kondenzációs reakcióban
i) egy (VI) általános képletű vegyülettel
- amelynek képletében R&, R®, R*, R® és R^ jelentése a (III) általános képletnél az 5 felső indexszel jelöltekkel azonos -, és ii) egy (VII) általános képletű vegyülettel
- amelynek képletében R9, R9, R^, R9 és R9Q jelentése a (III) általános képletnél az 5 felső indexszel jelöltekkel azonos reagáltatunk, és ezt követően kívánt esetben eltávolítjuk az R9 és Rj9 védőcsoportot, izoláljuk a kívánt vegyületet, és kívánt esetben elválasztjuk az enantiomereket.
HU 216 741 Β
Előnyösen a (IV) általános képletű vegyületeket optikailag tiszta (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, és az utóbbiakat optikailag tiszta kiindulási anyagokból nyerjük. Alternatív módon a (VI) és (VII) általános képletű enantiomerek racemátjait vagy keverékeit a szakterületen szokásosan alkalmazott módszerekkel, például a megfelelő származékok kristályosításával vagy kromatográfiás úton rezolválhatjuk.
Amennyiben olyan (IV) általános képletű vegyületekre van szükség, amelyekben R®, R®, R®, R® és R® közül egynek vagy többnek a jelentése nem azonos a jelentése a megfelelő R’, R®, R®, R® és R®0 közül egynek vagy többnek a jelentésével, úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületeket egymást követően tetszőleges sorrendben kondenzációs reakcióban (VI) és (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelynek során egy alkalmas védett (V) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például etanolban, melegítés közben, 1:1 mólarányban egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (VIII) vagy (IX) általános képletű intermediert
- ahol a képletekben R,-R12, a megfelelő felső indexszel, E'O és E>>, Eio’ és E”’,Bi<> ésB ésB>0’ ésB’ jelentése az (V), (VI) vagy (VII) általános képletnél a megfelelő felső indexszel jelölttel meghatározott - szokásos elválasztástechnikai módszerek alkalmazásával, például kromatográfiás úton tisztítjuk, majd eltávolítjuk az R[[ vagy R[® védőcsoportot, és kívánt esetben egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület alkalmazásával megismételjük a reakciót.
Az alkalmas R[[ és Rj® védőcsoportok olyan, szokásosan alkalmazott amino védőcsoportok, amelyeknek a bevitele és eltávolítása kompatíbilis a védendő molekulák jellegével; ilyenek például a következők: benzilcsoport, szililcsoport vagy acilcsoportok, így benzoilcsoport; előnyösen szililcsoportot alkalmazunk.
Amikor az Rj [ vagy az R[® szubsztituenst védőcsoportként használjuk, akkor ezek eltávolítását a védőcsoport jellegétől függően kiválasztott, a szakterületen szokásos módszerek alkalmazásával hajtjuk végre.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy abban az esetben, amikor R1®, R1®, RÍ®, R'J1 és R1® mindegyikének jelentése azonos a megfelelő RÍg1, R”, RÍ1, R’5’ és Rj^ jelentésével, azaz a (VI) általános képletű vegyület azonos a (VII) általános képletű vegyülettel, akkor előnyösen olyan (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rjj és R^ mindegyikének jelentése hidrogénatom, és a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet két mól mennyiségben használjuk.
A reakciót alkalmasan inért oldószerben, például etanolban, és emelt hőmérsékleten, például a választott oldószer refluxhőmérsékletén hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek, illetve előállíthatok ismert eljárásokkal, vagy az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel, vagy a jelen leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módszerekkel.
A (VI) és a (VII) általános képletű vegyületek kereskedelmi úton beszerezhetők, illetve ismert vegyületek, vagy előállíthatok ismert eljárásokkal, vagy az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel, például a következő szakirodalmi helyen ismertetetteknek megfelelően: G. Casiraghi etal., J. Chem. Soc. Perkin Transactions I, 1862-1865. (1980).
Amint azt a fentiekben említettük, a (II) általános képletű vegyületeket a WO 94/03271 számon közzétett, nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezek az eljárások a következőket foglalják magukban.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (X) általános képletű vegyületekből
- amelyek képletében R12 -R[2, Β·2, E'2, Ra'2, Rb>2 és Re'2 jelentése, valamint r, s és t értéke a (II) általános képletnél a 3 felső indexszel jelöltekkel azonos - átmenetifém-komplexet képezünk, majd kívánt esetben az enantiomereket elválasztjuk.
HU 216 741 Β
Az átmenetifémion-komplexet alkalmasan úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkalmas oldószerben, például etanolban vagy metilén-dikloridban, emelt hőmérsékleten egy (X) általános képletű vegyülethez hozzáadunk egy alkalmas átmenetifémsót, például mangán(II)- vagy mangán(III)-acetátot, előnyösen mangán(II)-acetátot. Az ellenion adott esetben történő elhelyezését vagy interkonverzióját a kívánt ellenion egy alkalmas forrásának, például egy alkálifémsónak, így lítium-kloridnak a hozzáadásával valósíthatjuk meg.
Az enantiomerek elválasztását szokásos módszerek alkalmazásával, például a megfelelő származékok kristályosításával vagy kromatográfiás úton végezhetjük. Ugyanakkor azonban fel kell hívni a figyelmet arra, hogy az enantiomerek elválasztását előnyösen az átmenetifém-komplex kialakítása előtt hajtjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (XI) általános képletű vegyületeket
Ír^S
I [chJs „fii I c!S (RaHC)r (CHR k h^* Y~h R^.HN NHr}2 (XI)
- amelyek képletében Ral3, Rbl3, Rcl3, E13 és B13 jelentése, valamint r, s és t értéke a (II) általános képletnél a 3 felső indexszel jelöltekkel azonos, valamint R[2 és
R[3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy amin védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj3 és Rj2 legalább egyikének jelentése hidrogénatom egymást követően tetszőleges sorrendben kondenzációs reakcióban a fentiekben meghatározott (VI) és (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. A reakció végrehajtása során a fentiekben az (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti reakciókkal kapcsolatban ismertetett körülményekkel analóg körülményeket alkalmazunk.
Előnyösen a (X) általános képletű vegyületeket optikailag tiszta (XI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, és az utóbbiakat optikailag tiszta kiindulási anyagokból nyerjük. Alternatív módon a (X) és (XI) általános képletű enantiomerek racemátjait vagy keverékeit a szakterületen szokásosan alkalmazott módszerekkel, például a megfelelő származékok kristályosításával vagy kromatográfiás úton rezolválhatjuk.
Amennyiben olyan (X) általános képletű vegyületekre van szükség, amelyekben R12, R12, R12, R^2 és RÍ2 közül egynek vagy többnek a jelentése nem azonos a megfelelő R12, R12, R12, R12 és Rj2 közül egynek vagy többnek a jelentésével, úgy járunk el, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket egymást követően tetszőleges sorrendben kondenzációs reakcióban (VI) és (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelynek során egy alkalmasan védett (XI) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például etanolban, melegítés közben, 1:1 mólarányban egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (XII) vagy (XIII) általános képletű intermediert
(Xii)
- ahol a képletekben Rj-R^, Ral4 és Ral5, Rbl4 és Rbls, Rc, E és B jelentése a (XI), (VI) vagy (VII) általános képletnél a megfelelő indexszel jelölttel azonos - szokásos elválasztástechnikai módszerek alkalmazásával, például kromatográfiás úton tisztítjuk, majd eltávolítjuk az R[* vagy az Rj4 védőcsoportot, és kívánt esetben egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület alkalmazásával megismételjük a reakciót.
Az alkalmas Rjés R[4 védőcsoportok és az eltávolításukra szolgáló eljárások azonosak a fentiekben ismertetettekkel.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy abban az esetben, amikor R14, R14, R14, R14 és R14 mindegyikének jelentése azonos a megfelelő R'85, R’75, R-ζ5, Rj5 és Rj^ jelentésével, azaz a (VI) általános képletű vegyület azonos a (VII) általános képletű vegyülettel, akkor előnyösen olyan (XI) általános képletű vegyületeket
HU 216 741 Β alkalmazunk, amelyekben R]^ és Rj^ mindegyikének jelentése hidrogénatom, és a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet két mól mennyiségben használjuk.
A reakciót alkalmasan inért oldószerben, például 5 etanolban, és emelt hőmérsékleten, például a választott oldószer refluxhőmérsékletén hajtjuk végre.
A (XI) általános képletű vegyületek ismertek, illetve előállíthatók ismert eljárásokkal vagy az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel, vagy a jelen leírásban 10 ismertetett eljárásokkal analóg módszerekkel. Például ha a (XI) általános képletű vegyület 3,4-diaminotetrahidrofurán, a vegyületet az alábbi reakciósorral állíthatjuk elő, például annak megfelelően, ahogyan azt az 1. és 2. intermedier-példában részletesen ismer- 15 tétjük.
°C (+)
H2, Pd/C EtOH
(+)
Alternatív módon az (S,5)-íra«5z-diamino-tetrahidrofuránt az alábbi reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, annak megfelelően, ahogyan azt a 4-6. intermedierpéldában részletesen ismertetjük.
Az 57?,67?-diamino-1,3-dioxepánt a 8-13. intermedier-példákban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
A 3R,4S-diamino-tetrahidropiránt a 15-17. intermedier-példákban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
A 3R,45-diamino-(25)-[(trifenil-metoxi)-metil]-tetrahidropiránt a 21-24. intermedier-példákban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
A (±)-íra«.sz-l-benzoil-3,4-diamino-piperidint a 25-27. intermedier-példákban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű katalizátorokat előnyösen egy rezolvált (XI) általános képletű vegyület alkalmazásával, királis formában állítjuk elő; a (XI) általános képletű vegyületeket szokásos módszerek alkalmazásával rezolválhatjuk. A (XI) általános képletű vegyületeket alkalmas prekurzorvegyületekből, például a fentiekben felsorolt vegyületekből állíthatjuk elő; a prekurzorvegyületeket szokásos módszerek alkalmazásával rezolválhatjuk, illetve ezek a vegyületek rezolvált formában is megvásárolhatók. Alternatív módon, szokásos módszerek alkalmazásával a (X) általános képletű, kapcsolt vegyületeket rezolválhatjuk.
A WO 93/17026 számon közzétett szabadalmi bejelentésben meghatározott (A) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai előállíthatók 35 úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, egy oxigénforrást, egy (C) általános képletű vegyületet és egy elektrondonorligandum-forrást reagáltatunk, majd az így nyert (B) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy (A) általános képletű vegyületté vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjává.
A (C) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, illetve a 0 376 524 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások sze45 rint egyszerűen előállíthatók.
A következő példák és intermedierek előállítási példái a találmány illusztrálására szolgálnak.
(A) Példák a WO 91/14694 számon közzétett nemzet50 közi szabadalmi bejelentés szerinti katalizátorok alkalmazásával
1. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-l-benzopirán előállítása piridin-N55 oxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával ml 13,7 vegyes%-os nátrium-hipoklorit-oldat, 50 ml 0,05 M nátrium-hidrogén-foszfát-oldat és 70 ml víz elegyének a pH-ját 8 M nátrium-hidroxid-oldattal
11,3-es értékre állítottuk be. Az előbbi oldattal összeke9
HU 216 741 Β vertünk 10 g (0,49 mól) 6-acetil-2,2-dimetil-kromént, 320 mg (1 mol%) Á/?-[l,2-bisz{(3,5-di(Zerc-butil)-szalicilid]-amino}-ciklohexán]-mangán(III)-klorid-katalizátort, 9,5 g (2 ekvivalens) piridin-A-oxidot és 50 ml metilén-dikloridot, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük.
Az oldatot meghígítottuk 200 ml metilén-dikloriddal, majd celitrétegen szűrtük keresztül, és a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük. A szerves fázist ezt követően kétszer 400 ml vízzel mostuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 12 g mennyiségben egy olajat nyertünk, amelynek EE (enantiomerfelesleg) értéke 95% volt (királis HPLC). Az olajat 2,5szeres mennyiségű diizopropil-éterből (IPE), epoxiddal végzett beoltással kristályosítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér/bama, szilárd anyag formájában és 6,45 g mennyiségben (60%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt címvegyületet EE > 99%.
Ugyanezt a reakciót elvégeztük elektrondonor ligandum, például piridin-A-oxid hozzáadása nélkül is; ebben az esetben a teljes átalakuláshoz szobahőmérsékleten és körülbelül 4 órás reakcióidő mellett jellegzetesen mol% katalizátorra volt szükség. A nyers epoxid EEértéke 92% volt.
2. példa: A (3R,4R)-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(pentafluor-etil)-2H-l-benzopirán előállítása izokinolin-N-oxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával ml 17 vegyes%-os nátrium-hipoklorit-oldat, 50 ml 0,05 M nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat és 70 ml víz elegyének a pH-ját híg ortofoszforsav-oldattal
11,3-as értékre állítottuk be. Az előbbi oldathoz hozzáadtunk 13,6 g (50 mmol) 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)2/í-l-benzopiránt, 100 ml metilén-dikloridot, 0,725 g (10 mol%) izokinolin-A-oxidot és 64 mg (0,2 mol%) RJl- [ 1,2-bisz {[3,5-di(íerc-butil)-szalicilid]-amino} -ciklohexán]-mangán(III)-kloridot, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten nagy sebességgel kevertettük. Két óra elteltével a HPLC-analízis azt mutatta, hogy a krómén 95%-a alakult át epoxiddá. A reakciókeveréket további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, de további kromán —» epoxid konverzió nem történt. A nyers (37?,47?)-epoxid EE-értéke királis HPLC alkalmazásával mérve 92,5% volt. A keveréket meghígítottuk 200 ml metilén-dikloriddal, majd celitrétegen szűrtük keresztül, és a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist ezt követően háromszor 100 ml vízzel mostuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 15,0 g mennyiségben kaptuk a nyers címvegyületet. A nyersterméket háromszoros mennyiségű hexánból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként színtelen, tűs kristályok formájában és 8,0 g mennyiségben (54%-os kitermeléssel) nyertük a tiszta címvegyületet. EE > 99%.
Ugyanezt a reakciót elvégeztük elektrondonor ligandum, például izokinolin-A-oxid hozzáadása nélkül is; ebben az esetben a teljes átalakuláshoz jellegzetesen mol% katalizátorra volt szükség.
3. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-1-benzopirán előállítása izokinolin-Noxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával
Megismételtük az 1. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben piridin-A-oxid helyett 10 mol% izokinolin-A-oxidot alkalmaztuk. A katalizátor mennyiségét 0,1 mol%-ra csökkentettük. A kívánt epoxiddá (EE 96%) történő teljes konverzió 15 percnél rövidebb reakcióidőt igényelt.
4. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi-8jód-2H-l-benzopirán előállítása izokinolinN-oxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával
Megismételtük az 1. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben piridin-N-oxid helyett 0,2 ekvivalens izokinolin-N-oxidot alkalmaztunk. A katalizátor mennyiségét 0,2 mol%-ra csökkentettük. Az epoxiddá (EE 98%) történő teljes konverzió 2 óra elteltével történt meg. A nyersterméket háromszoros mennyiségű diizopropil-éterből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként enantiomeresen tiszta formában és 72%-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 123,6-125,4 °C.
(B) Példák a WO 94/03271 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti katalizátorok alkalmazásával
5. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-1-benzopirán előállítása piridin-Noxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával
21,5 ml 17,3 vegyes%-os nátrium-hipoklorit-oldat, 25 ml 0,05 M dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat és 34 ml víz elegyének a pH-ját 8 M nátrium-hidroxid-oldattal 13as értékre állítottuk be. Az előbbi oldathoz hozzáadtunk 5,0 g (25 mmol) 6-acetil-2,2-dimetil-2H-l-benzopiránt, 5,0 g (52 mmol) piridin-N-oxidot, 152 mg (1 mol%) S,SMn-szalénkatalizátort {[(3S,4S)-bisz{[3,5-di(Zerc-butil)szalicilid] -amino} -tetrahidrofurán]-mangán(III)-kloridkatalizátort} (D34. számú vegyületet) és 50 ml metiléndikloridot, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük. A HPLC-analízis szerint a reakció két óra elteltével teljessé vált. A reakciókeveréket meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd celitrétegen szűrtük keresztül, és a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist ezt követően 200 ml vízzel mostuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 5,0 g mennyiségben egy barna olajat nyertünk, amelynek EEértéke a királis HPLC-analízis szerint 94% volt.
A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként enantiomeresen tiszta formában (EE>99,8%) és 44%-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
6. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-1-benzopirán előállítása elektrondonor ligandum alkalmazása nélkül
HU 216 741 Β
8,0 ml 17,3 vegyes%-os nátrium-hipoklorit-oldat, 10 ml 0,05 M dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat és 14 ml víz elegyének a pH-ját 8 M nátrium-hidroxid-oldattal 13-as értékre állítottuk be. Az előbbi oldathoz hozzáadtunk 2,0 g (10 mmol) 6-acetil-2,2-dimetil-2//-l-benzopiránt, 63 mg (1 mol%) /?,/?-Mn-szalénkatalizátort {[(Á,7?)-5,6-bisz{[3,5-di(íerc-butil)-szalicilid]-amino}1,3-dioxepán]-mangán(III)-klorid-katalizátort} (D31. számú vegyületet) és 20 ml metilén-dikloridot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A HPLC-analízis szerint a kromán 13%-a átalakulatlan maradt.
A reakciókeveréket meghígítottuk 50 ml metiléndikloriddal, majd celitrétegen szűrtük keresztül, és a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist ezt követően 100 ml vízzel mostuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 2,1 g mennyiségben (96%-os kitermeléssel) egy barna olajat nyertünk, amelynek EE-értéke a királis HPLC-analízis szerint 86% volt.
7. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-l-benzopirán előállítása piridin-Noxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával
Megismételtük a 6. példa szerinti eljárást, de ebben az esetben 1,9 g (20 mmol) piridin-A-oxidot is hozzáadtunk a reakciókeverékhez. A HPLC-analízis azt mutatta, hogy egy éjszakán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakció teljessé vált. A nyersterméket azonos módon izoláltuk, amelynek eredményeként
2,3 g mennyiségben nyertük a 95%-os EE-értékű címvegyületet. A nyersterméket diizopropil-éterből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 50%-os kitermeléssel nyertük az enantiomeresen tiszta (EE>99,8%) címvegyületet.
8. példa: A (3R,4R)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-I-benzopirán előállítása izokinolin-Noxidnak mint elektrondonor ligandumnak az alkalmazásával
Megismételtük az 5. példa szerinti eljárást, de ebben az esetben piridin-A-oxid helyett 1,74 g (12 mmol) izokinolin-A-oxidot alkalmaztunk. A HPLC-analízis azt mutatta, hogy a reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverve a reakció 30 percen belül teljessé vált. A nyersterméket azonos módon izoláltuk, amelynek eredményeként 5,1 g mennyiségben egy barna olajat nyertünk. A nyerstermék a királis HPLC-analízis szerint 94%-os EE-értékkel rendelkezett. A címvegyületet diizopropil-éterből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 48%-os kitermeléssel nyertük az enantiomeresen tiszta (EE>99,8%) címvegyületet.
9. példa: A (3S,4S)-6-acetil-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-l-benzopirán előállítása ml (50 mmol) 12,1 vegyes%-os nátrium-hipoklorit-oldat, 25 ml 0,05 M dinátrium-hidrogén-foszfátoldat és 34 ml víz elegyének a pH-ját 8 M nátrium-hidroxid-oldattal 13-as értékre állítottuk be. Az előbbi oldathoz hozzáadtunk 5,0 g (25 mmol) 6-acetil-2,2dimctil-277-1-benzopiránt, 0,362 g (5 mmol, 0,2 ekvivalens) izokinolin-A-oxidot, 0,032 g (0,05 mmol, 0,2 mol%) [(3/?,45)-bisz{[3,5-di(íerc-butil)-szalicilid]amino}-tetrahidropirán]-mangán(III)-kloridot és 50 ml metilén-dikloridot, majd a reakciókeveréket 15-20 °C hőmérsékleten kevertettük. A HPLC-analízis szerint a reakció négy óra elteltével teljessé vált. A reakciókeveréket meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd celitrétegen szűrtük keresztül, és a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist ezt követően kétszer 200 ml vízzel mostuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a nyers címvegyületet világosbarna olaj formájában és 5,3 g mennyiségben nyertük, amelynek EE-értéke a királis HPLC-analízis szerint 92% volt.
A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként enantiomeresen tiszta formában (EE>99,8%) és 41%-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 51 °C.
10. példa: A (3S,4S)-6-ciano-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-l-benzopirán előállítása
Megismételtük a 9. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben kroménszubsztrátként 4,63 g (25 mmol) 6-ciano-2,2-dimctil-2A-l -benzopiránt alkalmaztunk. A képződött nyers (35',4ó)-epoxid 93%-os EE-értékkel rendelkezett. A nyersterméket izopropilalkoholból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 75%-os kitermeléssel nyertük a tiszta (EE>99%) címvegyületet.
Olvadáspont: 144-145 °C.
11. példa: A (3S,4S)-6-bróm-2,2-dimetil-3,4-epoxi2H-l-benzopirán előállítása
Megismételtük a 9. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben kroménszubsztrátként 5,98 g (25 mmol) 6-bróm-2,2-dimetil-2//-l-benzopiránt alkalmaztunk. A képződött nyers (3S,4ó)-epoxid 95%-os EE-értékkel rendelkezett. A nyersterméket hexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 65%-os kitermeléssel nyertük a tiszta (EE>99%) címvegyületet.
Olvadáspont: 101-102 °C.
(C) Példák katalizátorként (III) általános képletű vegyületek alkalmazásával
12. példa: [(R)-l-Fenil-l,2-bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]-amino }-etán]-mangán(III)klorid (E12. számú vegyület)
2,42 g (5,0 mmol) (Á)-l-fenil-l,2-bisz{[3-(íercbutil)-5-metil-szalicilid]-amino}-etánt (D37. számú vegyületet) feloldottunk 50 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,45 g (10,0 mmol) szilárd mangán(II)-acetát-tetrahidrátot. Az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hozzáadtunk 0,64 g (15,0 mmol) vízmentes lítium-kloridot. Ezt követően a reakciókeveréket további 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után a keverte11
HU 216 741 Β tett oldathoz hozzáadtunk 1 ml vizet. A csapadékot kiszűrtük, 10 ml 90%-os etanollal mostuk, majd vákuum alatt, foszfor(V)-oxid jelenlétében szárítottuk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 2,73 g mennyiségben (95%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
13. példa: A 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)-lHbenzopirán-(3R,4R)-epoxid előállítása 2,2dimetil-6-(pentafluor-etil)-kroménnekE12. számú vegyület alkalmazásával végzett királis epoxidálásával
17,5 ml (20,0 mmol) 8,5 vegyes%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatot meghígítottunk 25 ml vízzel, majd hozzáadtunk 10 ml 0,05 M vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatot. A pH értékét 11,3-ra állítottuk be, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 2,78 g (10,0 mmol) 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-kromén és 0,115 g (0,20 mmol) El2. számú vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 100 ml hexánt és 50 ml vizet, majd a szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist további 100 ml hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 1,7 g mennyiségben (94%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Az olajat szilikagélen (szilikagél 60, Merck 9385, 230-400 mesh) gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-5:100-95 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, részben kristályos, szilárd anyag formájában és 2,11 g mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A termék az H-NMR-, a vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) és nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálatok szerint azonos volt az autentikus mintával. EE=63% (királis HPLC).
14. példa: [(R)-l-Fenil-l,2-bisz{[3,5-di(terc-butil)szalicilid]-amino}-etán-mangán(III)-klorid (E14. számú vegyület)
1,70 g (3,0 mmol) (Λ)-1-fenil-l,2-bisz{ [3,5-di(íercbutil-szalicilidj-amino}-etánt (D38. számú vegyületet) feloldottunk 30 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,47 g (6,0 mmol) mangán(II)-acetát-tetrahidrátot. Az oldatot 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hozzáadtunk 0,38 g (9,0 mmol) lítium-kloridot. Ezt követően a reakciókeveréket további 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kevertetett oldathoz hozzáadtunk 1 ml vizet. A csapadékot kiszűrtük, majd vákuum alatt foszfor(V)-oxid jelenlétében szárítottuk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 2,56 g mennyiségben (78%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
15. példa: A 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)-lHbenzopirán-(3R,4R)-epoxid előállítása 2,2dimetil-6-(pentafluor-etil)-kroménnek El 4. számú vegyület alkalmazásával végzett királis epoxidálásával
17,5 ml (20,0 mmol) 8,5 vegyes%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatot meghígítottunk 25 ml vízzel, majd hozzáadtunk 10 ml 0,05 M vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatot. A pH értékét 11,3-ra állítottunk be, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 2,78 g (10,0 mmol) 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-kromén és 0,131 g (0,20 mmol) [(/?)-1 fenil-1,2-bisz {[3,5-di(/erc-butil)-szalicilid]-amino} etán]-mangán(III)-klorid (El4. számú vegyület) 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket előbb két órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 100 ml hexánt és 50 ml vizet, majd a szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist további 100 ml hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 2,91 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Az olajat szilikagélen (szilikagél 60, Merck, 230-400 mesh) gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-5:100-95 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, kristályos, szilárd anyag formájában és 1,81 g mennyiségben (62%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A termék az 1 H-NMR-, a VRK- és a HPLC-vizsgálatok szerint azonos volt az autentikus mintával. EE=68% (királis HPLC).
16. példa: [(S)-l-Metil-l,2-bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]-amino}-etán]-mangán(III)klorid (Elő. számú vegyület)
338 mg (0,8 mmol) (S)-1 -metil-l,2-bisz{[3-(tercbutil)-5-metil-szalicilid]-amino}-etánt (D39. számú vegyületet) feloldottunk 8 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 392 mg (1,6 mmol) mangán(II)-acetáttetrahidrátot. Az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hozzáadtunk 102 mg (2,4 mmol) lítium-kloridot. Ezt követően a reakciókeveréket további 60 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük. Hozzáadtunk néhány csepp vizet, a kapott csapadékot kiszűrtük, majd vákuum alatt, foszfor(V)-oxid jelenlétében szárítottuk. Ennek eredményeként barna por formájában és 270 mg mennyiségben (66%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
17. példa: A 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)-kromén(3S,4S)-epoxid előállítása 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-kroménnek El6. számú vegyület alkalmazásával végzett királis epoxidálásával
HU 216 741 Β
8,9 ml (20 mmol) 16,75 vegyes%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatot meghígítottunk 25 ml vízzel, majd hozzáadtunk 10 ml 0,05 M vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatot. A pH értékét 11,3-ra állítottunk be, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 2,78 g (10,0 mmol) 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-kromén és 102 mg (0,20 mmol) [(5)-1metil-1,2-bisz {[3 -(Zerc-butil)-5-metil-szalicilid]-amino} etán]-mangán(III)-klorid (El6. számú vegyület) 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 100 ml hexánt és 50 ml vizet, majd a szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist további 100 ml hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 2,78 g mennyiségben (95%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A kvantitatív HPLC-analízis szerint a termék 2,27 g mennyiségben (77%-os kitermelés) tartalmazza a címvegyületet, ami a VRK- és a HPLC-vizsgálatok szerint azonos volt az autentikus mintával. EE=32% (királis HPLC).
18. példa: [(S)-l-Izopropil-l,2-bisz{[3-(terc-butil)-5metil-szalicilid]-amino}-etán]-mangán(III)klorid (El 8. számú vegyület)
240 mg (0,53 mmol) (5)-1-izopropil-l,2-bisz{ [3(íerc-butil)-5-metil-szalicilid]-amino}-etánt (D40. számú vegyületet) feloldottunk 10 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,14 g (0,53 mmol) mangán(III)acetát-dihidrátot. Az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hozzáadtunk 34 mg (0,8 mmol) litium-kloridot. Ezt követően a reakciókeveréket további 60 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldatot lehűtöttük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot 20 g szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0-6:100-94 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna por formájában és 60 mg mennyiségben (21 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
19. példa: A 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)-kromén(3S,4S)-epoxid előállítása 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-kroménnek El8. számú vegyület alkalmazásával végzett királis epoxidálásával ml (4 mmol) 15,24 vegyes%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatot vízzel 5 ml-re hígítottunk, majd hozzáadtunk 2 ml 0,05 M vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot. A pH értékét 11,3-ra állítottunk be, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 0,56 g (2 mmol) 2,2-dimetil-6-(pentafluor-etil)-kromén és 21,5 mg (0,04 mmol) [(5)-1izopropil-l,2-bisz{[3-(íerc-butil)-5-metil-szalicilid]amino}-etán]-mangán(III)-klorid-katalizátor (El8. számú vegyület) 6 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 20 ml hexánt és 10 ml vizet, majd a szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist további 20 ml hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 0,51 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. A kvantitatív HPLC-analízis szerint a termék 0,42 g mennyiségben (71 %-os kitermelés) tartalmazza a címvegyületet, ami a VRK- és a HPLC-vizsgálatok szerint azonos volt az autentikus mintával. EE=23% (királis HPLC).
20. példa: A 6-acetil-2,2-dimetil-kromén-(3R,4R)epoxid előállítása 6-acetil-2,2-dimetilkroménnek El4. számú vegyület alkalmazásával végzett királis epoxidálásával
8,6 ml 17,3 vegyes%-os nátrium-hipoklorit-oldat, ml 0,05 M dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat és 44 ml víz elegyének a pH-ját 8 M nátrium-hidroxid-oldattal 11,3-as értékre állítottuk be. Az előbbi oldathoz hozzáadtunk 2 g 6-acetil-2,2-dimetil-kromént, 65,5 mg (1 mol%) El4. számú vegyületet és 20 ml metilén-dikloridot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át nagy sebességgel kevertettük.
A reakciókeveréket meghígítottuk 50 ml metiléndikloriddal, majd celitrétegen szűrtük keresztül, és a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist ezt követően 100 ml vízzel mostuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 2,0 g mennyiségben (92%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelynek EE-értéke a királis HPLC-analízis szerint 67% volt.
20. példa: A 6-acetil-2,2-dimetil-kromén-(3R,4R)epoxid előállítása 6-acetil-2,2-dimetilkroménnek E14. számú vegyület és piridinN-oxid elektrondonor katalizátor alkalmazásával végzett királis epoxidálásával
Megismételtük a 20. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben 1,9 g (2 ekvivalens) piridin-N-oxidot is hozzáadtunk a reakciókeverékhez. A királis HPLCanalízis szerint a címvegyület EE-értéke 79% volt.
A (11) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott intermedierek előállítása (A WO 94/03271 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetettek szerint.)
1. intermedier-példa (±)-2,5-Dihidro-3-nitro-furán (Dl. számú vegyület)
38,54 g (109,6 mmol) (±)-Zra«sz-3-(klór-merkurio)-4-nitro-2,5-dihidrofurán [P. Bitha and Y-I. Lin, J. Heterocyclic Chem., 25, 1035-1036. (1988)], 11,07 g (109,6 mmol) trietil-amin és 2,2 liter metilén-diklorid keverékét 75 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 1,1 liter 5%-os vizes citromsavoldatot, majd a keverést
HU 216 741 Β percen keresztül folytattuk. A keveréket celiten szűrtük keresztül, a szerves fázist 220 ml 5%-os vizes citromsavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 300 g szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 —* 1:0 térfogatarányú kloroform/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 5,45 g mennyiségben (43,2%-os kitermeléssel) nyertük a Dl. számú vegyületet. A termék a fagyasztószekrényben végzett tárolás közben kristályosodott.
‘H-NMR (CDClj): δ 4,94 (s, 1H) és 7,10 (s, 1H).
2. intermedier-példa (±)-3,4-Diamino-tetrahidrofurán (D2. számú vegyület)
A Dl. számú vegyületből Bitha és Lin eljárása [P. Bitha and Y-I. Lin, J. Heterocyclic Chem., 25, 1035-1036. (1988)] szerint (±)-4-amino-3-nitro-tetrahidrofüránt állítottunk elő.
4,66 g (35,3 mmol) (±)-4-amino-3-nitro-tetrahidrofürán 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 2,5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 20 °C hőmérsékleten, 241 kPa (35 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 65 órán keresztül egy Parr-féle rázókészüléken hidrogéneztük. A szuszpenziót szűrtük, a kiszűrt szilárd anyagokat 100 ml etanollal mostuk, majd a szűrleteket egyesítettük és vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 3,26 g mennyiségben (81,5%-os kitermeléssel) nyertük a (±) D2. számú vegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,40 (széles s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,50 (dd, 2H) és 4,08 (dd, 2H).
3. intermedier-példa (±)-3,4-Bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]amino(-tetrahidrofürán (D3. számú vegyület)
855 mg (8,38 mmol) racém diamin (D2. számú vegyület) és 3,22 g (16,76 mmol) 3-(terc-butil)-5-metilszaliciladehid 50 ml etanollal készített oldatát 1,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot 300 g szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, tűs kristályok formájában és 1,35 g mennyiségben (35,8%-os kitermeléssel) nyertük a racém D3. számú vegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,42 (s, 18H), 2,25 (s, 6H),
3,95-4,10 (m, 2H), 4,43 (q, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,30 (s, 2H) és 13,10 (széles s, 2H).
4. intermedier-példa (S, S)-transz-3,4-Bisz(metánszulfonil-oxi)tetrahidrofurán (D4. számú vegyület)
2,45 g (23,5 mmol) 1,4-anhidro-L-treit (Aldrich Chemical Company) 75 ml tetrahidrofürán és 75 ml dietil-éter elegyével készített oldatához egymást követően hozzáadtunk 7,2 ml (51,7 mmol, 2,2 ekvivalens) trietil-amint és 3,82 ml (49,35 mmol, 2,1 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, majd egy éjszakán (körülbelül órán) át 0 °C hőmérsékleten tároltuk.
Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagokat 20 ml tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrleteket egyesítettük, vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot megosztottuk 60 ml 10%OS vizes citromsavoldat és 150 ml etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 5,82 g mennyiségben (95%-os kitermeléssel) nyertük a D4. számú vegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 3,12 (s, 6H), 4,00 (dd, 2H),
4.18 (dd, 2H), 5,25 (dd, 2H).
5. intermedier-példa (5.5) -transz-3,4-Diazido-tetrahidrofurán (D5. számú vegyület)
5,80 g (22,3 mmol) dimezilát (D4. számú vegyület) és 5,46 g (111,5 mmol, 2,5 ekvivalens) lítiumazid 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített keverékét 40 órán keresztül 100 -110 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk 1 liter vízzel és egyszer 1 liter, majd kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd 500 ml vízzel és 500 ml telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és
2.18 g mennyiségben (61,5%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 3,75 (dd, 2H) és 3,90-4,05 (m, 4H).
6. intermedier-példa (5.5) -transz-3,4-Diamino-tetrahidrofurán (D6. számú vegyület)
2,05 g (54 mmol) lítium-alumínium-hidrid és 150 ml vízmentes tetrahidrofürán keverékéhez 0 °C hőmérsékleten cseppenként, körülbelül 10 perc alatt hozzáadtuk 2,08 g (13,5 mmol) D5. számú vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Tizenöt perc elteltével az oldatot hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd 16 órán keresztül kevertettük.
Ezt követően a reakciókeveréket visszahűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd a reakciót 2 ml víz, 2 ml 15%os vizes nátrium-hidroxid-oldat és további 6 ml víz egymást követő hozzáadásával leállítottuk. A keveréket környezeti hőmérsékletre melegítettük, egy órán keresztül kevertettük, celitrétegen szűrtük keresztül, a szűrőréteget kétszer 150 ml tetrahidrofuránnal mostuk, a mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 1,28 g mennyiségben (93%-os kitermeléssel) nyertük a D6. számú vegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,30 (széles s, 4H), 3,20 (dd, 2H), 3,50 (dd, 2H), 4,08 (dd, 2H).
HU 216 741 Β
7. intermedier-példa (S,S)-transz-3,4-Bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilidj-amino(-tetrahidrofurán (D7. számú vegyület)
1,26 g (12,35 mmol) (5,5)-diamin (D6. számú vegyület) és 4,74 g (24,70 mmol) 3-(íerc-butil)-5-metilszalicilaldehid 75 ml etanollal készített oldatát 3,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldatot lehűtöttük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 5,50 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) kaptuk a nyersterméket.
4,55 g nyersterméket szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során kloroform/hexán gradiens elúciót alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 4,39 g mennyiségben (95,5%-os kitermeléssel) nyertük a D7. számú vegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,42 (s, 18H), 2,25 (s, 6H),
3,95-4,10 (m, 4H), 4,33 (q, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,30 (s, 2H), 13,15 (széles s, 2H).
8. intermedier-példa (2R,3R)-l,4-Bisz(benzil-oxi)-2,3-bisz(metánszulfoniloxifbután (D8. számú vegyület)
25,3 g (83,7 mmol) (2/?,3R)-(+)-l,4-bisz(benziloxi)-2,3-butándiol (Aldrich Chemical Company) 165 ml metilén-dikloriddal készített oldatát jégfurdőben lehűtöttük, majd hozzáadtunk előbb 13,0 ml (167,4 mmol) metánszulfonil-kloridot, ezt követően pedig lassan
23,3 ml (167,4 mmol) trietil-amint, ügyelve arra, hogy a reakciókeverék hőmérséklete ne emelkedjen 5 °C fölé. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket jégfürdőben hűtve 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően 600 ml vizet adtunk hozzá, majd a szerves fázist elkülönítettük. A vizes réteget 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 400 ml vízzel és 400 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékként kapott halványsárga, szilárd anyagot dietil-éter alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként színtelen kristályok formájában és 28,2 g mennyiségben (74%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 72-73 °C.
Ή-NMR (CDC13): δ 3,03 (s, 6H, 2xCH3), 3,76 (m, 4H, 2xCH2O), 4,48 (d, 2H, CH2Ph), 4,57 (d, 2H, CH2Ph), 5,00 (m, 2H, 2xCH), 7,27-7,39 (m, 10H, 2xPh).
C-NMR (CDC13): δ 38,8 (2xCH3), 68,7 (2xCH2), 73,7 (2xCH2), 78,7 (2xCH), 128,1, 128,2, 128,6,137, (2 xPh).
EI-MS: m/e 459 (MH+), 367 (M+-CH2Ph).
Elementáranalízis C20H26O8S2 összegképletre: számított (%): C 52,39; H 5,72; talált (%): C 52,36; H 5,59.
9. intermedier-példa (2R, 3R)-Bisz(metánszulfonil-oxi)-l,4-butándiol (D9. számú vegyület)
27,6 g (60,3 mmol) (27?,3R)-l,4-bisz(benzil-oxi)2,3-bisz(metánszulfonil-oxi)-butánt (D8. számú vegyületet) feloldottunk 500 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtuk 29,9 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor 300 ml acetonnal készített szuszpenzióját. A keveréket környezeti hőmérsékleten és 0,1 MPa (1 atm) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül hidrogéneztük. A reakciókeveréket ezt követően háromszor szűrtük szilikagél- és celitrétegen, majd az oldószert eltávolítottuk. Ennek eredményeként szalmasárga olaj formájában és 14,7 g mennyiségben (87%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, ami állás közben beszilárdult.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 3,24 (s, 6H, 2xCH3), 3,69 (m, 4H, 2xCH2), 4,76 (m, 2H, 2xCH), 5,33 (t, 2H,2xOH).
C-NMR (DMSO-d6): δ 38,1 (2xCH3), 59,7 (2xCH2), 80,3 (2xCH).
EI-MS: m/e 279 (MH+), 261 (MH+-H2O), 183 (M+-0Mz), 165 (M+-0Mz, H2O).
10. intermedier-példa (6R, 7R)-Bisz(metánszulfonil-oxi)-2,4,9,l 1-tetraoxadodekán (D10. számú vegyület)
14,7 g (52,9 mmol) (27?,37?)-bisz(metánszulfoniloxi)-l,4-butándiolt (D9. számú vegyületet) 40 °C hőmérsékleten feloldottunk 89,5 ml dimetoxi-metán és 30 ml metilén-diklorid elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 0,91 g lítium-bromidot és 1,01 g (5,29 mmol) ptoluolszulfonsav-monohidrátot, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni, majd 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott színtelen olajat szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-1:100-99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 8,2 g mennyiségben (42%os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 3,13 (s, 6H, 2xCH3), 3,39 (s, 6H, 2xOCH3), 3,87 (m, 4H, 2xCH2), 4,66 (m, 4H, 2xOCH2O), 5,02 (m, 2H, 2xCH).
C-NMR (CDC13): δ 38,8 (2xSCH3), 55,8 (2xOCH3), 66,1 (2xCH2), 78,4 (2xCH), 96,8 (2xOCH2O).
CI-MS: m/z 384 (MNH4+).
Elementáranalízis a C10H22O10S2 összegképletre: számított (%): C 32,78; H 6,05; talált (%) C 32,22; H 5,62.
11. intermedier-példa (5R,6R)-Bisz(metánszulfonil-oxi)-l,3-dioxepán (Dll. számú vegyület)
8,2 g (22,4 mmol) (6/?,7/?)-bisz(metánszulfoniloxi)-2,4,9,ll-tetraoxa-dodekán (D10. számú vegyület) és 0,26 g (1,34 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát 165 ml toluollal készített oldatát egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert lepároltuk, majd a barna maradékot dietil-éter alatt eldörzsöltük. Ennek
HU 216 741 Β eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 5,9 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 133-134 °C.
H-NMR (CDC13): δ 3,13 (s, 6H, 2xCH3), 3,84 (m, 2H, CH2), 4,06 (m, 2H, CH2), 4,77 (s, 2H, OCH2O), 4,81 (m,2H,2xCH).
3C-NMR (CDC13): δ 38,8 (2xCH3), 64,1 (2 χ CH2), 78,3 (2 χ CH), 94,6 (OCH2O).
EI-MS: m/e 291 (MNH+), 195 (M+-0Mz).
Elementáranalízis C7H14O8S2 összegképletre: számított (%): C 28,96; H4,86;
talált (%) C 29,22; H4,61.
12. intermedier-példa (5R,6R)-Diazido-1,3-dioxepán (Dl2. számú vegyület)
5,0 g (17,2 mmol) (5/?,6/?)-bisz(metánszulfonil-oxi)1,3-dioxepán (Dll. számú vegyület), 4,2 g (86 mmol) lítium-azid és 60 ml dimetil-szulfoxid keverékét egy éjszakán át 110-120 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, 200 ml vízre öntöttük, majd kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 150 ml vízzel és 150 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 2,7 g mennyiségben (85%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDC13): δ 3,49 (m, 2H, 2xCH), 3,74 (m, 2H, 2xCH2), 3,93 (m, 2H, CH2), 4,73 (s, 2H, OCH2O).
‘3C-NMR (CDClj): δ 64,3 (2xCH), 64,6 (2xCH2),
94,3 (OCH2O).
EI-MS: m/e 185 (MH+), 157 (MH+-N2), 142 (M+-N3).
Elementáranalízis C5HgN6O2 összegképletre: számított (%): C 32,61; H4,38; N45,63;
talált (%): C 32,33; H4,67; N 45,38.
13. intermedier-példa (5R,6R)-Diamino-1,3-dioxepán (D13. számú vegyület)
2,1 g (55,3 mmol) 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 2,6 g (14,1 mmol) (57?,67?)-diazido-l,3-dioxepán (Dl2. számú vegyület) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A beadagolás ideje alatt a reakciókeverék hőmérsékletét sózott jégfürdővel 10 °C alatt tartottuk. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd további 1,5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket visszahűtöttük, majd a reakciót 2 ml víz, 2 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 4 ml víz egymást követő hozzáadásával leállítottuk, miközben a keverék hőmérsékletét sózott jégfiirdővel ismét 10 °C alatt tartottuk. A keveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, további két órán keresztül kevertettük, ezt követően celitrétegen szűrtük át, majd a szűrőréteget tetrahidrofuránnal igen alaposan átmostuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítettük és bepároltuk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 1,3 g mennyiségben (70%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,56 (széles s, 4H, 2xNH3), 2,62 (m, 2H, 2xCH), 3,58 (m, 2H, CH2), 3,77 (m, 2H, 2xCH2), 4,72 (s, 2H, OCH2O).
‘3C-NMR (CDClj): δ 57,9 (2xCH), 67,5 (2xCH2), 93,8(OCH2O).
Elementáranalízis υ5Η,2Ν2Ο2 összegképletre: számított(%): C45,44; H9,15; N21,20;
talált (%): C 45,13; H 8,76; N 19,58.
EI-MS: m/e 133 (MH+), 116 (M+-NH2).
14. intermedier-példa
Az (5R, 6R)-bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]-amino}1,3-dioxepán (Dl4. számú vegyület) előállítása
I, 0 g (7,6 mmol) (57?,67?)-diamino-l,3-dioxepánt (Dl3. számú vegyületet) és 3,6 g (15,4 mmol, 2 ekvivalens) 3,5-di(íerc-butil)-szalicilaldehidet feloldottunk 100 ml etanolban, majd az oldatot keverés közben 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, az oldószert lepároltuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:96 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként csillogó, sárga hab formájában és 3,5 g mennyiségben (82%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDC13): δ 1,23 (s, 18H, 6xCH3), 1,41 (s, 18H, 6xCH3), 3,85 (m, 2H, CH2), 4,07 (m, 2H, CH2), 4,87 (s, 2H, OCH2O), 6,99 (d, 2H, Ar), 7,33 (d, 2H, Ar), 8,33 (s, 2H, 2xCH=N), 13,20 (széles s, 2H, 2xOH).
‘3C-NMR (CDC13): δ 29,4 (6xCH3), 31,4 (6xCH3), 34,1 (2xCCH3), 35,0 (2xCCH3), 67,7 (2xCH), 73,8 (2xCH2), 94,2 (OCH2O), 117,6, 126,4, 127,4,136,6,140,3,157,9(Ar), 168,4(2xC=N).
Elementáranalízis C35H52N2O4 összegképletre: számított (%): C 74,43; H9,28; N4,96;
talált (%): C 74,56; H9,15; N4,92.
CI-MS: m/z 565 (MH+).
75. intermedier-példa (3R,4R)-Diacetoxi-tetrahidropirán (D15. számú vegyület)
II, 16 g 3,4-di-O-acetil-D-xilál (Dictionary of Organic Compounds, 5th Edition, 1982, Chapman & Hall, London, 579) 400 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 400 mg platina(IV)-oxidot, majd a keveréket atmoszferikus nyomás alatt, 25 °C hőmérsékleten 3,5 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a szuszpenziót celitrétegen szűrtük keresztül, a szűrőréteget 50 ml 50%-os vizes etanollal és 50 ml vízzel mostuk, a mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 9,6 g mennyiségben (85%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,30-1,50 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,20 (m, 1H), 3,35-3,60 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 2H), 4,80-5,00 (m, 2H).
HU 216 741 Β
16. intermedier-példa (3R,4R)-Bisz(metánszulfonil-oxi)-tetrahidropirán (Dl 6. számú vegyület)
Körülbelül 50 mg fémnátriumot környezeti hőmérsékleten feloldottunk 100 ml metanolban. Az így nyert oldathoz hozzáadtuk 9,56 g (47,3 mmol) diészter (Dl5. számú vegyület) 100 ml metanollal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 72 órán keresztül kevertettük. Ezt követően 20 g Amberlite IR 120H+ kationcserélő gyantát adtunk hozzá, majd a keveréket szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékként színtelen olaj formájában nyert dióit feloldottuk 220 ml tetrahidrofurán és 220 ml dietil-éter elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 10,86 g (107,5 mmol) trietil-amint, majd a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 11,76 g (102,7 mmol) metánszulfonil-kloridot, és a reakciókeveréket további egy órán keresztül kevertettük, majd ezt követően 16 órán át 4 °C hőmérsékleten tároltuk. Az így kapott szuszpenziót szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot kétszer 95 ml tetrahidrofuránnal és kétszer 180 ml dietil-éterrel mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk 200 ml etil-acetát és 200 ml 10%-os vizes citromsavoldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 12,07 g mennyiségben (93%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 3,10 (s, 6H), 2,00-2,40 (m, 2H), 3,40-4,20 (m, 4H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H).
17. intermedier-példa (3R,4S)-Diamino-tetrahidropirán (D17. számú vegyület)
12,07 g (44 mmol) dimezilátot (D16. számú vegyületet) feloldottunk 88 ml dimetíl-szulfoxidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10,8 g (220 mmol) lítium-azidot. A keveréket 40 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük, 1,03 liter vízre öntöttük, majd egyszer 1,03 liter és kétszer 590 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 300 ml vízzel és 300 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A nyers diazidot barna olaj formájában és 3,7 g mennyiségben állítottuk elő. Az olajat feloldottuk 45 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 3,34 g (88 mmol) lítium-alumíniumhidrid 220 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, miközben a keverék hőmérsékletét +10 °C alatt tartottuk. A beadagolás befejezése után a szuszpenziót 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd környezeti hőmérsékletre melegítettük, és további 16 órán át tovább kevertettük.
A keveréket visszahűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd a reakciót a következők egymást követő hozzáadásával leállítottuk: 3,34 ml víz és 5 ml tetrahidrofurán elegye; 3,34 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidoldat; és 10 ml víz. A keveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, egy órán át kevertettük, celitrétegen szűrtük keresztül, majd a szűrőréteget kétszer 400 ml tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 2,62 g mennyiségben (51%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,20-1,90 (m, 6H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,90-3,40 (m, 2H), 3,80-4,00.
18. intermedier-példa (3R,4S)-Bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]-amino}tetrahidropirán (Dl 8. számú vegyület)
2,55 g (22 mmol) D17. számú vegyület 220 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 10,3 g (44 mmol) 3,5-di(terc-butil)-szalicilaldehidet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott kristályos anyagot vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként sárga kristályok formájában és 4,81 g mennyiségben (40%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,20 (s, 18H), 1,40 (s, 18H), 1,50-2,20 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,00-4,15 (m, 2H), 7,00 (széles s, 2H), 7,35 (széles s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 13,20 (széles s, 2H).
19. intermedier-példa (3R, 4S)-Bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicil id] amino}-tetrahidropirán (Dl9. számú vegyület)
0,62 g (5,35 mmol) D17. számú vegyület és 2,05 g (10,7 mmol) 3 -(/erc-butil)-5-metil-szalicilaldehid 40 ml etanollal készített oldatát 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot lehűtöttük, majd 70 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten tároltuk. Az így képződött sárga csapadékot kiszűrtük, 5 ml hideg 95%-os vizes etanollal mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,22 g mennyiségben (49%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,40 (s, 18H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,40-3,70 (m, 4H), 4,00-4,20 (m, 2H), 6,80 (széles s, 2H), 7,05 (széles s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 13,30 (széles s, 2H).
20. intermedier-példa (3R,4S)-Bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]-amino}tetrahidrofurán (D20. számú vegyület)
0,96 g (9,4 mmol) (5,S)-diamin (D6. számú vegyület) és 4,4 g (18,8 mmol) 3,5-di(terc-butil)-szalicilaldehid 90 ml etanollal készített oldatát 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, a kiszűrt szilárd anyagot hideg etanollal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként sárga kristályok formájában és 3,07 g mennyiségben (61%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,27 (s, 18H), 1,45 (s, 18H),
3,95-4,10 (m, 4H), 4,30-4,40 (m, 2H), 7,05 (d, 2H),
7,40 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 13,20 (s, 2H).
HU 216 741 Β
21. intermedier-példa (3S,4R)-Dihidroxi-(2R)-(hidroxi-metil)tetrahidropirán (D21. számú vegyület)
16,0 g (0,11 mól) D-glükál (Dictionary of Organic Compounds, 5th Edition, 1982, Chapman & Hall, London, 2754) 500 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,75 g platina-oxidot, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomás alatt 5 órán keresztül hidrogéneztük. A szuszpenzióhoz ezt követően hozzáadtunk 50 g aktív szenet, a keveréket 200 g celiten szűrtük, majd a szűrőréteget 300 ml 50%-os vizes etanollal mostuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítettük, betöményítettük, majd a maradékot foszfor(V)-oxid felett szárítottuk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 16,0 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CD3OD): δ 1,50-1,70 (m, 1H), 1,80-2,20 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,30-3,70 (m, 3H), 3,80-4,00 (m, 2H), 4,90 (széles s, 3H).
22. intermedier-példa (3S,4R)-Dihidroxi-(2R)-[(trifenil-metoxi)-metil]tetrahidropirán (D22. számú vegyület)
1,76 g (11,9 mmol) D21. számú vegyület 20 ml piridinnel készített oldatához hozzáadtunk 3,31 g (11,9 mmol) tritil-kloridot és 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 1,92 g (14,8 mmol, 1,25 ekvivalens) diizopropil-etil-amint, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük.
A reakciókeveréket 200 ml vízre öntöttük és kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 100 ml 10%-os vizes citromsavoldattal és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során metanol/kloroform gradiens elúciót alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 3,70 g mennyiségben (79,7%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,60-1,80 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,70 (széles s, 2H, D2O-val cserélhető), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, lH),7,20-7,50(m, 15H).
23. intermedier-példa (3R, 4R)-Bisz(metánszulfonil-oxi)-(2R)-[(trifenilmetoxi)-metil]-tetrahidropirán (D23. számú vegyület)
3,10 g (7,95 mmol) D22. számú vegyület és 150 ml 2:1 térfogatarányú dietil-éter/tetrahidrofurán oldószerelegy keverékéhez hozzáadtunk 1,76 g (17,5 mmol) trietil-amint. A keveréket lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 1,91 g (16,7 mmol) metánszulfonil-kloridot. Két óra elteltével a szuszpenziót szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 200 ml etil-acetátban, majd az oldatot 100 ml 10%-os vizes citromsavoldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 4,26 g mennyiségben (95%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 2,20-2,50 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 3H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 7,20-7,50 (m, 15H).
24. intermedier-példa (3R,4S)-Bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]-amino}(2S)-[(trifenil-metoxi)-metil]-tetrahidropirán (D24. számú vegyület)
2,85 g (5,22 mmol) D23. számú vegyület, 1,28 g (26,1 mmol) lítium-azid és 20 ml dimetil-szulfoxid keverékét 24 órán keresztül 100-110 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, 200 ml vízre öntöttük, majd kétszer 300 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 300 ml vízzel és 300 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 1,52 g mennyiségben a diazidintermediert nyertük.
1,40 g diazidot feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 470 mg (12,4 mmol) lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A keveréket egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni és további 16 órán át folytattuk a keverést. A szuszpenziót visszahűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és a reakciót 0,5 ml víz, 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, majd további 0,5 ml víz egymást követő hozzáadásával leállítottuk. Miután a keverék környezeti hőmérsékletre melegedett, egy órán keresztül kevertettük, szűrtük és a kiszűrt szilárd anyagot kétszer 20 ml tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítettük és betöményítettük. Maradékként hab formájában és 1,28 g mennyiségben a nyers diamint nyertük.
1,18 g diamin, 1,42 g (6,08 mmol) 3,5-di(íerc-butil)szalicilaldehid és 30 ml etanol keverékét 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során kloroform/hexán gradiens elúciót alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga por formájában és 210 mg mennyiségben (a D23. számú vegyületből 8,4%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,25 (m, 9H), 1,30-1,60 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,50 (s, 9H, 2,40-2,55 (s, 1H), 2,70-2,80 (s, 1H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,90-4,30 (m, 3H), 6,85 (széles s, 1H), 7,00-7,35 (m, 16H), 7,38 (széles s, 1H), 7,45 (széles s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 13,25 (s, 1H), 13,50 (s, 1H).
25. intermedier-példa (±)-transz-l-Benzoil-3,4-bisz(metánszulfonil-oxi)piperidin (D25. számú vegyület) g (13,6 mmol) (±)-íra«sz-l-benzoil-3,4-dihidroxipiperidin [V. Petrow and O. Stephenson, J. Pharm.
HU 216 741 Β
Pharmacol., 14, 306-314. (1962)] és 70 ml metilén-diklorid szuszpenziójához hozzáadtunk 5,74 ml (43 mmol) trietil-amint. A keveréket -10 °C hőmérsékletre hűtöttük és 5 perc alatt hozzáadtunk 2,6 ml (34 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket további 15 percen keresztül kevertettük, majd 50 ml jeges vízre öntöttük. A szerves fázist 30 ml 5%-os vizes citromsavoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként hab formájában és 5,3 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) nyertük a D25. számú vegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,95 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,15 (s, 6H), 4,70 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
26. intermedier-példa (±)-transz-l-Benzoil-3,4-diazido-piperidin (D26. számú vegyület)
5,3 g (14 mmol) dimezilát (D25. számú vegyület),
3,4 g (69 mmol) lítium-azid és 36 ml dimetil-szulfoxid keverékét 18 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd megosztottuk 200 ml metilén-diklorid és 50 ml víz között. A vizes fázist elkülönítettük és egyszer 100 ml, majd egyszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 50 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során metanol/metilén-diklorid gradiens elúciót alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 900 mg mennyiségben (24%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 7,40 (m, 5H).
27. intermedier-példa (±)-transz-l-Benzoil-3,4-diamino-piperidin (D27. számú vegyület)
450 mg (1,7 mmol) diazid (D26. számú vegyület) 30 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 250 mg Lindlar-katalizátort (5 tömeg% palládium/kalcium-karbonát-katalizátort), majd a keveréket 0,1 MPa (1 atm) nyomású hidrogénatmoszférában 24 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként olaj formájában és 350 mg mennyiségben (94%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,20 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,40 (m, 5H).
28. intermedier-példa (-)-transz-l-Benzoil-3,4-bisz {[3,5-di(terc-butil) szalicillá]-amino}-piperidin (D28. számú vegyület)
350 mg (1,6 mmol) diamin (D27. számú vegyület) és 960 mg (4,1 mmol) 3,5-di(íerc-butil)-szalicilaldehid 40 ml etanollal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 652 mg mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) a racém diimint nyertük.
A diimin 100 milligrammos részletét királis HPLC (CHIRALPAK AD, eluens :2:98 térfogatarányú etanol/hexán oldószerelegy) alkalmazásával szeparáltuk. Ennek eredményeként egyetlen enantiomer formájában nyertük a címvegyületet.
[a]2D5=-228° (c=0,l3; kloroform).
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,20 (s, 18H), 1,45 (s, 18H), 2,00 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,40 (m, 7H), 8,30 (s, 2H) és 13,15 (széles s, 2H).
29. intermedier-példa [(±)-3,5-Bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]amino}-tetrahidrofurán]-mangán(Ill)-klorid (D29. számú vegyület)
690 mg (1,53 mmol) (±)-3,4-bisz{[3-(íerc-butil)-5metil-szalicilid]-amino}-tetrahidroíurán (D3. számú vegyület) 25 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 750 mg (3,06 mmol) mangán(II)-acetát-tetrahidrátot [Mn(OAc)2.4H2O], majd a keveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően hozzáadtunk 195 mg (4,49 mmol) lítium-kloridot, és a reakciókeveréket további 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot 100 g szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során metanol/kloroform gradiens elúciót alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna por formájában és 90 mg mennyiségben (11 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. [Emellett 420 mg mennyiségben (61 %-os arányban) visszanyertük az el nem reagált D3. számú vegyületet is.]
30. intermedier-példa [(S,S)-transz-3,4-Bisz{[3-(terc-butil)-5-metilszalicilid]-amino}-tetrahidrofurán]-mangán(III)-klorid (D29. számú vegyület)
A eljárás [mangán(II)-acetát alkalmazásával]
0,95 g (2,11 mmol) (S,S)-transz-3,4-bisz{[3-(tercbutil-5-metil-szalicilid]-amino}-tetrahidrofurán (D7. számú vegyület) és 1,03 g (4,22 mmol) mangán(II)-acetát-tetrahidrát [Mn(OAc)2.4H2O] 40 ml etanollal készített oldatát 17 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően hozzáadtunk 268 mg (6,33 mmol) lítium-kloridot, és a reakciókeveréket további 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtést követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során metanol/kloroform gradiens elúciót alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna por formájában és 26 mg mennyiségben (2,3%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. [Emellett 683 mg mennyiségben (72%-os arányban) visszanyertük az el nem reagált D7. számú vegyületet is.]
B eljárás [mangán(III)-acetát alkalmazásával] [T. Matsushita and T. Shono, Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 3743-3748. (1981)]
1,53 g (3,4 mmol) (S,B)-transz-3,4-bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]-amion}-tetrahidroíurán (D7. szá19
HU 216 741 Β mú vegyület) 17 ml metilén-diklorid és 17 ml metanol elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,01 g (3,4 mmol) mangán(III)-acetátot [Mn(OAc)3.2H2O]. A keveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,21 g (5,1 mmol) lítium-kloridot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt körülbelül 8 milliliteres térfogatra töményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 70 ml dietilétert, és az így kapott szuszpenziót egy órán keresztül kevertettük. A keveréket szűrtük, a kiszűrt szilárd anyagot háromszor 20 ml dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként barna por formájában és 1,57 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
31. intermedier-példa
Az [(R,R)-5,6-bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilidJarnino}-!,3-dioxepánJ-mangán(III)-klorid (D31. számú vegyület) előállítása
1,0 g (1,77 mmol) (57?,67?)-bisz{[3,5-di(/erc-butil)szalicilid]-amino}-l,3-dioxepánt (D14. számú vegyületet) és 2,17 g (8,87 mmol) mangán(II)-acetát-tetrahidrátot 50 ml 95%-os vizes etanolban szuszpendáltunk, majd a keveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően hozzáadtunk 0,38 g (8,96 mmol) lítium-kloridot, és a reakciókeveréket további 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük, 60 ml vizet adtunk hozzá és celitrétegen szűrtük keresztül. A sötét csapadékot vízzel alaposan mostuk, majd feloldottuk 80 ml metilén-dikloridban, az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert eltávolítottuk. Ennek eredményeként sötétbarna, szilárd anyag formájában és 0,9 g mennyiségben (78%os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C35H50N2O4MnCl összegképletre: számított (%): C 64,36; H7,72; N4,29;
talált (%): C 64,57; H7,57; N4,09.
CI-MS m/z 565 (MH-Mn, Cl)+, 235 [3,5-di(íercbutil)-szalicilaldehidH)+].
32. intermedier-példa [(3R,4S)-Bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]-amino}tetrahidropirán]-mangán(III)-klorid (D32. számú vegyület)
4,81 g (8,8 mmol) (37?,4S)-bisz{[3,5-di(terc-butil)szalicilid]-amino}-tetrahidropirán (Dl8. számú vegyület) ligandum 88 ml 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 2,35 g (8,8 mmol) mangán(III)-acetát-dihidrátot [Mn(OAc)3.2H2O]. A keveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd hozzáadtunk 0,56 g (13,2 mmol) lítium-kloridot. A reakciókeveréket további egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 220 ml dietiléterrel eldörzsöltük. A szilárd terméket kiszűrtük, kétszer 65 ml dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként barna por formájában és 5,3 g mennyiségben (94%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
33. intermedier-példa [(3R,4S)-Bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]amino}-tetrahidropirán]-mangán(III)-klorid (D33. számú vegyület)
928 mg (2 mmol) (3/?,45)-bisz{[3-(terc-butil)-5metil-szalicilid]-amino}-tetrahidropirán (D19. számú vegyület) ligandum 20 ml 1:1 térfogatarányú metiléndiklorid/metanol oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 536 mg (2 mmol) mangán(III)-acetátdihidrátot [Mn(OAc)3.2H2O]. A keveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 128 mg (3 mmol) lítium-kloridot. A reakciókeveréket további egy órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 40 ml dietil-éterrel eldörzsöltük.A szilárd terméket kiszűrtük, kétszer ml dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként barna por formájában és 1,09 g mennyiségben (98%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
34. intermedier-példa [(3R,4S)-Bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]-amino}tetrahidrofurán]-mangán(lll)-klorid (D34. számú vegyület)
1,07 g (2 mmol) (3/?,45)-bisz{[3,5-di(Zerc-butil)szalicilid]-amino}-tetrahidrofurán (D20. számú vegyület) ligandum 20 ml 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 536 mg (2 mmol) mangán(III)-acetát-dihidrátot [Mn(OAc)3.2H2O]. A keveréket 6,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 128 g (3 mmol) lítium-kloridot. A reakciókeveréket további órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöltük. A szilárd terméket kiszűrtük, kétszer 15 ml dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként barna por formájában és 1,12 g mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
35. intermedier-példa [(3R,4S)-Bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid] -amino }(2R)-[(trifenil-metoxi)-metil]-tetrahidropirán]-mangán(III)-klorid (D35. számú vegyület)
160 mg (195 mmol) (37?,45)-bisz{[3,5-di(terc-butil)szalicilid]-amino}-(25)-[(trifenil-metoxi)-metil]-tetrahidropirán (D24. számú vegyület) 5 ml 3:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 0,93 ml (390 mmol) 0,417 M metanolos nátrium-hidroxid-oldatot és 52,5 mg (195 mmol) mangán(III)-acetát-dihidrátot. Az oldatot 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hozzáadtunk 12,5 mg (0,3 mmol) lítium-kloridot. Ezt követően a reakciókeveréket 15 órán keresztül kevertettük.
Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot 10 ml dietil-éterrel eldörzsöltük. A szilárd terméket kiszűrtük, kétszer 2 ml dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként barna por formájában és 136 mg mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HU 216 741 Β
36. intermedier-példa [(-)-transz-l-Benzoil-3,4-bisz{[3,5-di(terc-butil)szalicilid]-amino/-piperidin]-mangán(III)-klorid (D36. számit vegyület) mg (0,013 mmol) (-)-tra«5z-l-benzoil-3,4-bisz{[3,5-di(terc-butil)- szalicilid] -amino} -piperidin (D2 8. számú vegyület) ligandum, 10 mg (0,037 mmol) mangán(III)-acetát-dihidrát és 5 ml 3:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegy keverékét 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően 1,6 mg (0,038 mmol) lítium-kloridot adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket további egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna por formájában és 22 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott intermedierek előállítása
37. intermedier-példa (R)-l-Fenil-1,2-bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]amino}-etán (D37. számú vegyület) (7?)-2-amino-fenil-acetamidból [C. G. Nielson and D. F. Ewing, J. Chem. Soc. (C), 393-397. (1966)] redukcióval, Brown és Heim eljárása [H. C. Brown and P. Heim, J. Org. Chem., 38, 912-916. (1973)] szerint (7?)-l,2-diamino-l-fenil-etánt állítottunk elő.
Casiraghi eljárásával [G. Casiraghi, G. Casnati, G. Puglia, G. Sartori and G. Terenghi, J. Chem. Soc. Perkin I, 1862-1865. (1980)] 2-(íerc-butil)-4-metil-fenolból 2-hidroxi-3-(ferc-butil)-5-metil-benzaldehidet állítottunk elő.
1,36 g (10,0 mmol) (7?)-l,2-diamino-l-fenil-etánt feloldottunk 50 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 3,84 g (20,0 mmol) szilárd 2-hidroxi-3-(terc-butil)5-metil-benzaldehidet. A reakciókeveréket 90 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és 1 ml vizet adtunk hozzá. A képződött sárga csapadékot kiszűrtük, 10 ml 95%-os vizes etanollal mostuk és vákuum alatt foszfor(V)-oxid jelenlétében szárítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 3,33 g mennyiségben (69%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,41 (s, 9H, 1,43 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,93 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,68 (dd, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,30-7,50 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 13,50 (széles s, 2H).
38. intermedier-példa (R)-l-Fenil-l,2-bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]amino}-etán (D37. számú vegyület)
Casiraghi eljárásával [G. Casiraghi, G. Casnati, G. Puglia, G. Sartori and G. Terenghi, J. Chem. Soc. Perkin I, 1862-1865 (1980)] 2,4-di(íerc-butil)-fenolból 2-hidroxi-3,5-di(íerc-butil)-benzaldehidet állítottunk elő.
0,68 g (5,0 mmol) (7?)-l,2-diamino-l-fenil-etánt feloldottunk 50 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,34 g (10,0 mmol) szilárd 2-hidroxi-3,5-di(íercbutil)-benzaldehidet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre és keverés közben 1 ml vizet adtunk hozzá. A képződött terméket kiszűrtük, 5 ml 95%os vizes etanollal mostuk és vákuum alatt foszfor(V)oxid jelenlétében szárítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 2,11 g mennyiségben (74%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDC13): δ 1,24 (s, 9H), 1,27 (s, 9H),
1,41 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,95 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 7,05 (széles s, 2H), 7,30-7,50 (m, 7H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 13,60 (széles s, 2H).
39. intermedier-példa (S)-l-Metil-l,2-bisz{[3-(terc-butil)-5-metil-szalicilid]amino}-etán (D39. számú vegyület)
290 mg (2 mmol) (S)-1,2-diamino-propán-dihidroklorid 5 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 4 ml (4 mmol) 1 M etanolos nátrium-hidroxidoldatot. A keverékhez hozzáadtunk 770 mg (4 mmol) 2-hidroxi-4-(íerc-butil)-3-metil-benzaldehidet, majd a reakciókeveréket 90 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A szuszpenziót szűrtük, részlegesen betöményítettük, majd a címvegyület kicsapása érdekében kevés vizet adtunk a maradékhoz. A sárga, szilárd terméket kiszűrtük, 95%-os vizes etanollal mostuk, majd vákuum alatt és foszfor(V)-oxid jelenlétében szárítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 730 mg mennyiségben (86%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDC13): δ 1,33 (s, 3H), 1,36 (d, 18H), 2,25 (s, 6H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,50 (széles s, 2H).
40. intermedier-példa (S)-l-Izopropil-l,2-bisz{[3-(terc-butil)-5-metilszalicilid]-amino}-etán (D40. számú vegyület)
1,13 g (30 mmol) nátrium-(tetrahidrido-borát) (1-) és 30 ml 1,2-dimetoxi-etán (glym) keverékéhez nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtuk 1,53 g (10 mmol) (5)-valinamid-hidroklorid 35 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenzióját. Az oldatot 10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként, körülbelül 20 perc alatt hozzáadtuk 4,9 ml (40 mmol) bór-trifluorid-dietil-éterát és 10 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékét. A reakciókeveréket 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, hozzáadtunk előbb 7,5 ml vizet, majd 15 ml 3 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így nyert tiszta oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékként kapott fehér, szilárd anyagot háromszor 10 ml kloroformmal extraháltak. A szerves extraktamokat egyesítettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 0,34 g mennyiségben a megfelelő diamint nyertük.
HU 216 741 Β
A diamint feloldottuk 15 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,28 g (6,6 mmol) 2-hidroxi-3(íerc-butil)-5-metil-benzaldehidet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen (Merck 9385) kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0-6:100-94 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,73 g mennyiségben (16%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,04 (m, 6H), 1,39 (2s, 18H), 2,10 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 3,3-4,0 (széles m, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 8,24 (s, 2H), 13,60 (széles s, 2H).
Claims (8)
1. Eljárás egy prokirális olefin enantioszelektív epoxidálására, amelynek során a prokirális olefint egy szalénkatalizátor és egy elektrondonorligandum-forrás jelenlétében egy oxigénforrással reagáltatunk, azzal jellemezve, hogy a donor ligandum izokinolin-N-oxid.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szalénkatalizátor (i) egy (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében M1 jelentése átmenetifém-ion, előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy Os, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Mn, és A1 jelentése anion, előnyösen klorid, és ha Μη (II) oxidációs állapotú, anionnak nem kell jelen lennie, n értéke 0, 1 vagy 2; Xj és X’jelentése egymástól függetlenül szililcsoport, arilcsoport, szekunder alkilcsoport vagy tercier alkilcsoport; X’ és X^ jelentése egymástól függetlenül szililcsoport, arílcsoport, szekunder alkilcsoport vagy tercier alkilcsoport; Yj, Y’, Y’, Y’, Y’ és Y1(o5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, szililcsoport, valamint heteroatomot, például alkoxicsoportot és halogénatomot hordozó alkilcsoport; Rj, Rj, Rj és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport; amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport; amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport; amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport; akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aro5 más csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkilcsoport; amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy primer alkilcsoport, akkor Rj és Rj jelentése arilcsoport, heteroatomot hordozó aromás csoport, szekunder alkilcsoport és tercier alkil10 csoport;
(ii) egy (IA) általános képletű vegyület, amelynek képletében M2 jelentése átmenetifém-ion,
25 előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy Os, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Μη, n értéke 3, 4, 5 vagy 6; Xj és Xj jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier al30 kilcsoport vagy heteroatom; Xj és Xj jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier alkilcsoport vagy heteroatom; Yj és Yj jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcso35 port, tercier alkilcsoport vagy heteroatom; Yj és Yj jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, primer alkilcsoport, szekunder alkilcsoport, tercier alkilcsoport vagy heteroatom; Yj és Yj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy primer alkilcsoport; R? és
40 Rj egymáshoz képest íransz-térállású, valamint Rj és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy primer alkilcsoport;
(iii) egy (IB) általános képletű vegyület,
55 amelynek képletében
Yj és Yj jelentése azonosan metilcsoport, íerc-butilcsoport vagy metoxicsoport; valamint
R^ és R^ mindegyikének jelentése fenilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kap60 csolódnak, ciklohexilcsoportot képeznek;
HU 216 741 Β (iv) egy (II) általános képletű vegyület, amelynek képletében
M3 jelentése átmenetifém-ion, előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy OS, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Mn;
A3 jelentése anion, előnyösen klorid, és ha Μη (II) oxidációs állapotú, anionnak nem kell jelen lennie;
r, s és t értéke egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3, és r+s+t értéke 1, 2 vagy 3;
Ra3, Rb3 és Rc3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy -CH2OR3’ általános képletű csoport, amelyben
R3’jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport;
B3 és E3 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, metiléncsoport, >NRd3 általános képletű csoport, amelyben
Rd3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkilkarbonil vagy SOn-csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha B3 oxigénatom, NRd3 vagy SOn, r értéke O-tól eltér, és ha E3 oxigénatom, NRd3 vagy SOn, t értéke nem lehet 0;
R2, R®, R®, R®, R®, Rg, R®, R|, R® és R®0 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport; vagy (v) egy (III) általános képletű vegyület,
M5 jelentése átmenetifém-ion, előnyösen megfelelő oxidációs állapotú Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru vagy Os, legelőnyösebben (II) vagy (III) oxidációs állapotú Mn;
A5 jelentése anion, előnyösen klorid, és ha Μη (II) oxidációs állapotú, anionnak nem kell jelen lennie,
Β5, Β5’, E5 és E5’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, arilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szililcsoport vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az aril- és alkilcsoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, vagy B5' és B5 vagy E5’ és E5 együtt 2-6 szénatomos polimetilénláncot képez;
azzal a megkötéssel, hogy a csillaggal jelzett szénatomok közül csak az egyik királis centrum;
R®, R®, R®, R®, R®, R®, R®, R®, R® és Rj®0 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szalénkatalizátort a következő vegyületek közül választjuk ki:
[/?,/?-1,2-bisz{[3,5-di(íerc-butil)-szalicilid]amino} -ciklohexán]-mangán(III)-klorid;
[(35,45)-bisz {[3,5 -di( terc-butil)-szalicilid]-amino} ciklohexán]-mangán(III)-klorid;
[R,R-5,6-bisz {[3,5-di(terc-butil)-szalicilid]amino} -1,3-dioxepán]-mangán(III)-klorid;
[(£)-1 -fenil-1,2-bisz {[3-(íerc-butil)-5-metil-szalicilid]-amino}-etán]-mangán(III)-klorid;
[(/?)-1 -fenil-1,2-bisz {[3,5-di(íerobutil)-szalicilid]amino} -etán]-mangán(III)-klorid;
[(5)-1 -metil-1,2-bisz {[3 -(Zerc-butil)-5-metil-szalicilid]-amino} -etán]-mangán(III)-klorid; és [(5)-1 -izopropil-1,2-bisz {[3 -(íerc-butil)-5 -metilszalicilid]-amino}-etán]-mangán(III)-klorid.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a prokirális olefin egy olyan vegyület, amely molekulaszerkezete részeként a következő vegyületekből származó csoportokat tartalmaz: ciklohexán, 5,6-dihidro-2H-pirán, 1,2,5,6-tetrahidropiridin, 1,2,3,4-tetrahidropiridin és 5,6-dihidro2H-tiopirán.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a prokirális olefin egy olyan vegyület, amely molekulaszerkezete részeként a következő vegyületekből származó csoportokat tartalmaz:
1.2- dihidronaftalin, 2H-kromén, 1,2-dihidro-kinolin,
1.2- dihidro-izokinolin és 2H-tiokromén.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a prokirális olefin 2,2-dimetil-6(pentafluor-etil)-2H-l-benzopirán vagy 6-acetil-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxigénforrás nátrium-hipoklorit.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás egy prokirális olefin enantioszelektív epoxidálására, amelynek során a prokirális olefint egy szalénkatalizátor egy elektrondonorligandum-forrás jelenlétében egy oxigénforrással reagáltatunk, azzal jellemezve, hogy a szalénkatalizátor egy (II) általános képletű vegyület,
HU 216 741 Β (Π) amelynek képletében a helyettesítők a 2. igénypont (iv) pontja szerintiek.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402194A GB9402194D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Process and compounds |
| GB9402213A GB9402213D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Process and compounds |
| GB9402200A GB9402200D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Novel compounds |
| GB9411936A GB9411936D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel process and compound |
| GB9411937A GB9411937D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel process and compound |
| GB9411957A GB9411957D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602152D0 HU9602152D0 (en) | 1996-09-30 |
| HUT75297A HUT75297A (en) | 1997-05-28 |
| HU216741B true HU216741B (hu) | 1999-08-30 |
Family
ID=27547216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602152A HU216741B (hu) | 1994-02-04 | 1995-02-01 | Eljárás prokirális olefinek epoxidálására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916975A (hu) |
| EP (1) | EP0741731B1 (hu) |
| JP (1) | JP3801626B2 (hu) |
| KR (1) | KR100359972B1 (hu) |
| CN (1) | CN1056612C (hu) |
| AP (1) | AP615A (hu) |
| AT (1) | ATE263770T1 (hu) |
| AU (2) | AU679610B2 (hu) |
| BG (1) | BG63504B1 (hu) |
| BR (1) | BR9506864A (hu) |
| CA (1) | CA2182709A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292896B6 (hu) |
| DE (1) | DE69532849T2 (hu) |
| ES (1) | ES2218540T3 (hu) |
| FI (2) | FI963079A (hu) |
| HU (1) | HU216741B (hu) |
| MX (1) | MX9603202A (hu) |
| NO (1) | NO315701B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ278899A (hu) |
| PL (1) | PL315786A1 (hu) |
| RO (1) | RO117094B1 (hu) |
| RU (1) | RU2204562C2 (hu) |
| SK (1) | SK100596A3 (hu) |
| UA (1) | UA48945C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995021172A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211107B1 (en) * | 1994-02-04 | 2001-04-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |
| DE69826951T2 (de) | 1997-09-09 | 2006-02-23 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Verfahren zur Gewebepflege |
| TW408203B (en) | 1998-04-06 | 2000-10-11 | Ciba Sc Holding Ag | Process for treating textile materials and the relevant compounds |
| KR100342659B1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-07-04 | Rstech Co Ltd | Chiral polymer salene catalyst and process for preparing chiral compounds from racemic epoxide using the same |
| KR100681326B1 (ko) * | 2001-04-20 | 2007-02-15 | 주식회사 중외제약 | 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그의 이용방법 |
| WO2003042311A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Loctite (R & D) Limited | Activator compositions for cyanoacrylate adhesives |
| EP1594835A4 (en) * | 2003-01-17 | 2007-05-02 | Auspex Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR THE PRODUCTION OF HETEROCYCLIC MOLECULES FOR USE AS A PHARMACEUTICAL AGENT, AND FOR PHARMACEUTICAL, COSMETIC, AGROCHEMICAL AND INDUSTRIAL USES |
| AU2004261283B2 (en) * | 2003-07-31 | 2008-05-01 | Irm, Llc | Bicyclic compounds and compositions as PDF inhibitors |
| CN100455579C (zh) * | 2003-10-02 | 2009-01-28 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| FR2875500A1 (fr) * | 2004-09-21 | 2006-03-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexe chiraux macrocycliques utilisables comme catalyseurs |
| KR20080112290A (ko) | 2006-03-10 | 2008-12-24 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 광학 활성 크로멘 옥사이드화합물의 제조 방법 |
| JP2008255086A (ja) * | 2007-03-10 | 2008-10-23 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性エポキシ化合物の製造方法 |
| EP2149569A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-03 | Hexion Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Process for the manufacture of a 1,2-Epoxide |
| WO2011007877A1 (ja) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性エポキシ化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体、該配位子の製造方法、及び該錯体の製造方法 |
| EP2343288A1 (en) * | 2009-11-27 | 2011-07-13 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Process for the manufacture of propylene oxide |
| EP2354129A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Epoxidation process |
| EP2870148A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-05-13 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| CN104030975B (zh) * | 2014-06-25 | 2016-06-01 | 福州大学 | 一种Mn(Ⅲ)-Salen催化剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787501A (en) * | 1969-09-11 | 1974-01-22 | Liggett & Myers Inc | 3,5-disubstituted-2-hydroxyacetophenones |
| IT1068110B (it) * | 1976-08-13 | 1985-03-21 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di aldeidi 2 idrossibenzoiche |
| US4861904A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-29 | Agency Of Industrial Science And Technology | Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof |
| DE68921972T2 (de) * | 1988-12-13 | 1995-11-16 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte Verbindungen. |
| DK0521099T3 (da) * | 1990-03-21 | 1998-09-07 | Res Corp Technologies Inc | Chirale katalysatorer og epoxidationsreaktioner katalyseret derved |
| DE4103906A1 (de) * | 1991-02-08 | 1992-08-13 | Basf Ag | Verfahren zur kationischen photopolymerisation |
| GB9111689D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Johnson Matthey Plc | Gallium compounds |
| FR2678622B1 (fr) * | 1991-07-03 | 1994-11-18 | Adir | Nouveaux complexes de vanadium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CN1043425C (zh) * | 1992-08-06 | 1999-05-19 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 亚水杨基氨基过渡金属配合物及其制法 |
| DE4238076C1 (hu) * | 1992-11-11 | 1993-09-16 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung Ev, 80636 Muenchen, De |
-
1995
- 1995-02-01 RO RO96-01581A patent/RO117094B1/ro unknown
- 1995-02-01 KR KR1019960704232A patent/KR100359972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 CA CA002182709A patent/CA2182709A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-01 BR BR9506864A patent/BR9506864A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-01 ES ES95907009T patent/ES2218540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 DE DE69532849T patent/DE69532849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 SK SK1005-96A patent/SK100596A3/sk unknown
- 1995-02-01 HU HU9602152A patent/HU216741B/hu unknown
- 1995-02-01 JP JP52038595A patent/JP3801626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 AP APAP/P/1996/000837A patent/AP615A/en active
- 1995-02-01 US US08/687,420 patent/US5916975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 WO PCT/EP1995/000370 patent/WO1995021172A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-01 AU AU15377/95A patent/AU679610B2/en not_active Ceased
- 1995-02-01 PL PL95315786A patent/PL315786A1/xx unknown
- 1995-02-01 EP EP95907009A patent/EP0741731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 MX MX9603202A patent/MX9603202A/es active IP Right Grant
- 1995-02-01 CN CN95192225A patent/CN1056612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-01 CZ CZ19962295A patent/CZ292896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 NZ NZ278899A patent/NZ278899A/en unknown
- 1995-02-01 UA UA96083393A patent/UA48945C2/uk unknown
- 1995-02-01 AT AT95907009T patent/ATE263770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 RU RU96117466/04A patent/RU2204562C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-01 BG BG100764A patent/BG63504B1/bg unknown
- 1996-08-02 FI FI963079A patent/FI963079A/fi unknown
- 1996-08-02 NO NO19963247A patent/NO315701B1/no unknown
-
1997
- 1997-04-14 AU AU17877/97A patent/AU714451B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 FI FI20030139A patent/FI20030139A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216741B (hu) | Eljárás prokirális olefinek epoxidálására | |
| EP2123661B1 (en) | Chiral iridium aqua complex and method for producing optically active hydroxy compound by using the same | |
| KR100292137B1 (ko) | 키랄촉매및그에의해촉매된에폭시화반응 | |
| EP1651657B1 (en) | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts | |
| AU2007331340A1 (en) | Catalytic process for asymmetric hydrogenation | |
| WO2003002255A1 (en) | Hydroxylation of beta-dicarbonyls with zirconium catalysts | |
| AU2002305832A1 (en) | Hydroxylation of beta-dicaardonyls with zirconium catalysts | |
| Ueda et al. | Enantioselective synthesis of 2, 4, 5-trisubstituted tetrahydropyrans via peptide-catalyzed Michael addition followed by Kishi’s reductive cyclization | |
| US6211107B1 (en) | Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst | |
| Loim et al. | Regio-and Enantioselective Synthesis of Planarly Chiral Cyclopentadienylmanganese Tricarbonyl Complexes via 2-Cymantrenyl-1, 3-dioxolanes | |
| US6031115A (en) | Process for preparing epoxides | |
| KR101351210B1 (ko) | 쿠마린 유도체의 비대칭 환원과 이로부터 생성되는 중간체 및 그의 활용 | |
| Cooke | Stereoselective Synthesis of C1-Desmethyl Nuphar Analogues and Progress Towards the Stereoselective Synthesis of Nupharpumilamines and Other Sulfoxide Containing Nuphar Analogues | |
| Cui et al. | Synthesis of Potential Inhibitiors for Stat‐3 Dimerization | |
| KR940010296B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ⅱ) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| OA10327A (en) | Process for epoxidising prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |