CZ292896B6 - Způsob enantiomerní epoxidace a sloučeniny k tomu vhodné jako katalyzátory - Google Patents
Způsob enantiomerní epoxidace a sloučeniny k tomu vhodné jako katalyzátory Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292896B6 CZ292896B6 CZ19962295A CZ229596A CZ292896B6 CZ 292896 B6 CZ292896 B6 CZ 292896B6 CZ 19962295 A CZ19962295 A CZ 19962295A CZ 229596 A CZ229596 A CZ 229596A CZ 292896 B6 CZ292896 B6 CZ 292896B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- tert
- formula
- bis
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 176
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- ZAJTXVHECZCXLH-UHFFFAOYSA-N 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 ZAJTXVHECZCXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 14
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical group [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 12
- SKIVAIVCFPHBKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromene Chemical compound C1=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SKIVAIVCFPHBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 abstract 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 9
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 description 8
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 229940082328 manganese acetate tetrahydrate Drugs 0.000 description 6
- KTOXGWMDJYFBKK-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O KTOXGWMDJYFBKK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CESXSDZNZGSWSP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O CESXSDZNZGSWSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- ZQRGYSAUZVUOQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyloxireno[2,3-c]chromen-6-yl)ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C2=C1O2 ZQRGYSAUZVUOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUPOXYVSBRTINN-GHMZBOCLSA-N [(3r,4r)-3,4-diaminopiperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](N)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 CUPOXYVSBRTINN-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPSJSRRUXSUNFA-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diamine Chemical compound NC1COCC1N VPSJSRRUXSUNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- CQTXYBGBIOCDJW-UHFFFAOYSA-N manganese;oxolane Chemical compound [Mn].C1CCOC1 CQTXYBGBIOCDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- FQGYBKCWOANXHP-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCO1 FQGYBKCWOANXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CRVBQABBEKLFIN-QMMMGPOBSA-N (1r)-1-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 CRVBQABBEKLFIN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICKWICRCANNIBI-UHFFFAOYSA-N 2,4-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ICKWICRCANNIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWCHAWALBQDAMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2,5-dihydrofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CCOC1 XWCHAWALBQDAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJROKCYCTSJZEP-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RJROKCYCTSJZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- KKTNTHUHISMHRV-WOJBJXKFSA-N [(2r,3r)-3-methylsulfonyloxy-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)OS(C)(=O)=O)OCC1=CC=CC=C1 KKTNTHUHISMHRV-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- BNQUQSUGXXKUSP-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCOC1 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCOC1 BNQUQSUGXXKUSP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NVAHREYSZNSWNE-UHFFFAOYSA-N ethane manganese Chemical compound [Mn].CC NVAHREYSZNSWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- YAVAVQDYJARRAU-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-1,4-bis(phenylmethoxy)butane-2,3-diol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](O)COCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 YAVAVQDYJARRAU-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(N)=O XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNUOVNHAPIUPP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyloxireno[2,3-c]chromen-7-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=CC2=C1C1=C(C(O2)(C)C)O1 UCNUOVNHAPIUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUFQZNGDIXQAD-CABCVRRESA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C(F)(F)C(F)(F)F)CCCCC1=O ZSUFQZNGDIXQAD-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CC=CCS1 UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYYIZOHWPCALJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=[N+]([O-])C=C1 IWYYIZOHWPCALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPSMRWBGZNFPO-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxolan-3-amine Chemical compound NC1COCC1[N+]([O-])=O SWPSMRWBGZNFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYNSDGWNABYBX-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=O)=C1O VCYNSDGWNABYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAJRPDVCAXBCU-CHWSQXEVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)OS(=O)(=O)C)OS(=O)(=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)OS(=O)(=O)C)OS(=O)(=O)C PRAJRPDVCAXBCU-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N Thiochrome Natural products CC1=NC=C2CN3C(C)=C(CCO)SC3=NC2=N1 GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIVNFJKDWARHW-GHMZBOCLSA-N [(3R,4R)-3,4-dihydroxypiperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)O)O FKIVNFJKDWARHW-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N picoline N-oxide Chemical compound CC1=CC=CC=[N+]1[O-] CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob enantioselektivní epoxidace benzopyranů obecného vzorce D, nebo 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyranu, při kterém se benzopyran obecného vzorce D, nebo 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran nechá reagovat s oxidačním činidlem za přítomnosti salenového katalyzátoru a ligandu dodávajícího elektrony, kde salenovým katalyzátorem je sloučenina obecného vzorce III. Jako ligand dodávající elektrony se přitom účelně používá izochinolin-N-oxid.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu enantioselektivní epoxidace dále vymezených benzopyranů nebo 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu a určitých nových katalyzátorů používaných při takovém způsobu.
Dosavadní stav techniky
V EP-A-0 376 524 jsou mimo jiné popsány sloučeniny obecného vzorce XIV, mezi které patří také benzopyrany dále uvedeného obecného vzorce D.
6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran patří mezi sloučeniny, které jsou zřejmé z mezinárodní patentové přihlášky publikované pod číslem WO 92/22293, obzvláště tam uvedených zvláštních příkladů. Vzorec této sloučeniny lze odvodit přímo z obecného vzorce I obsaženého v tomto dokumentu.
Dokument WO 91/14694 popisuje určité katalyzátory obecného vzorce I
(I)» ve kterém
M představuje ion předchozího kovu,
A znamená anion a n značí buď číslo 0,1 nebo 2, alespoň jeden zX] a X2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze silylových, arylových, sekundárních alkylových a terciárních alkylových skupin, alespoň jeden z X3 a X4 je zvolen ze stejných skupin,
Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 a Y6 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylových, arylových, silylových skupin a alkylových skupin obsahujících heteroatomy, jako alkoxyskupina, a z halogenidů, alespoň jeden z Rb R2, R3 a R4 je vybrán z první skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, ethylu a primárních alkylových skupin, přičemž pokud Rj je vybrán z těchto prvních skupin, potom R2 a R3 jsou zvoleny ze druhé skupiny, sestávající z arylových skupin, aromatických skupin obsahujících heteroatom, sekundárních alkylových skupin a terciárních alkylových
-1 CZ 292896 B6 skupin a pokud R2 je vybrán z první skupiny, potom Ri a R4 jsou zvoleny z těchto druhých skupin, pokud R3 je vybrán z první skupiny, potom Rj a R4 jsou zvoleny z těchto druhých skupin, pokud R, je vybrán z první skupiny, potom R2 a R3 jsou zvoleny z těchto druhých skupin.
Přitom jsou popsány takové katalyzátory, které jsou vhodné pro enantioselektivní epoxidaci prochirálních olefinů.
Kromě toho WO 91/14694 popisuje určité katalyzátory dále uvedeného vzorce, který se zde označuje jako obecný vzorec IA
(IA), ve kterém
M je definován jako ion přechodného kovu,
A znamená anion a n značí buď číslo 3, 4, 5, nebo 6, alespoň jeden zXi a X2 je zvolen ze souboru sestávajícího z arylových, sekundárních alkylových a terciárních alkylových skupin a heteroatomů, alespoň jeden z X3 a X4 je zvolen ze souboru sestávajícího z arylových, primárních alkylových, sekundárních alkylových a terciárních alkylových skupin a heteroatomů, alespoň jeden z Y] a Y2 je zvolen ze souboru sestávajícího z arylových, primárních alkylových, sekundárních alkylových, terciárních alkylových skupin a heteroatomů, alespoň jeden Y4 a Y5 je zvolen ze souboru sestávajícího z arylových, primárních alkylových, sekundárních alkylových, terciárních alkylových skupin a heteroatomů,
Y3 a Yó jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a primárních alkylových skupin,
Ri a R4 jsou ve vzájemné poloze trans a alespoň jeden zRi a Rj je vybrán ze souboru sestávajícího z primárních alkylových skupin a atomu vodíku, a kde uhlíky v části (C)„ mají substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové a arylové skupiny a heteroatomy.
Takové katalyzátory jsou popsány jako vhodné pro enantioselektivní epoxidování prochirálních olefinů. Tyto katalyzátory náleží do souboru katalyzátorů, které jsou známé v oboru jako „salenové katalyzátory“.
-2CZ 292896 B6
Související mezinárodní patentová přihláška číslo PCT/GB93/01666 (nyní mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 94/03271) také uvádí řadu salenových katalyzátorů, strukturně odlišných od katalyzátorů obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci II
ve kterém
M představuje ion přechodného kovu,
A znamená protiion, pokud je vyžadován, r, s a t znamenají nezávisle na sobě číslo 0 až 3 s podmínkou, že součet r + s +1 je v rozmezí od 1 do 3,
Ra, R° a Rc znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu vzorce CH2OR', kde R' představuje atom vodíku nebo organickou skupinu,
B a E znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku, skupinu vzorce CH2, NRd, kde Rd představuje alkylovou skupinu, atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu nebo SOn, kde n představuje 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, s podmínkou, že B a E neznamenají současně skupinu vzorce CH2 a pokud znamená atom kyslíku, skupinu vzorce NRd nebo SOn, potom r nemůže být 0, a pokud E znamená atom kyslíku, skupinu vzorce NRd nebo SOn, potom t nemůže být 0,
Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, Rg, R9 a R]0 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou také katalyzovat enantioselektivní epoxidaci určitých prochirálních olefinů.
V oboru se upozorňuje, že použití sloučenin, jako jsou pyridinoxid a 2-methylimidazol, v kombinaci s určitými komplexními katalyzátory na bázi chirálního (saténového) trojmocného manganu zlepšuje chemický výtěžek takových reakcí (Syn. Lett. 265-266 /duben 1991/), třebaže účinek na enantioselektivitu katalyzovaných reakcí v současné době není jasný (Tetrahedron, 50 (15). 4323-4334 /1994/). V této souvislosti se pyridinoxid a 2-methylimidazol označují jako „donorové ligandy“, ježto jsou považovány za donorové vázané ke kovovému ionu saténového katalyzátoru.
-3CZ 292896 B6
Zvláštní problém spojený s použitím takových donorových ligandů spočívá v úplném odstranění donorového ligandu z konečného epoxidovaného produktu, zvláště při reakcích prováděných ve velikém rozsahu a zejména, pokud se použijí dvoufázové reakční systémy.
Nyní bylo nalezeno, že jedna zvláštní sloučenina, izochinolin-N-oxid, drive nezmiňovaná jako donorový ligand, je obzvláště účinná jako takový donorový iigand v tom, že účinně zvyšuje obrat katalyzátoru a kromě toho má velmi dobré charakteristiky rozpustnosti pro použití jako donorový ligand, co umožňuje, aby se používala v kovovém salenovém komplexu katalyzujícím epoxidační reakce a následně byla snadno odstraněna z epoxidových produktů získaných reakcí. Také bylo nalezeno, že zvláštní soubor salenových katalyzátorů je obzvláště vhodný pro použití s donorovými ligandy v tom, že v přítomnosti donorových ligandů se zásadně dosáhne nejen zvýšení reakční rychlosti, ale také zvýšení enantioselektivní specifičnosti epoxidačních reakcí.
Kromě toho nyní byly připraveny další řady salenových katalyzátorů, které jsou strukturně odlišné od obecného vzorce I, IA a II, a které s překvapením jsou také schopny katalyzovat enantioselektivní epoxidaci určitých prochirálních olefínů.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob enantioselektivní epoxidace benzopyranů obecného vzorce D
(D), ve kterém jeden ze substituentů
A/ nebo A2' představuje atom vodíku a druhý znamená skupinu vzorce CF3-Y-, kde Y znamená skupinu vzorce -CF2-, >C=O nebo -CH(OH)-,
Y1 představuje -O- a
Ri nebo R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce D 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H1-benzopyran nechá reagovat s oxidačním činidlem za přítomnosti salenového katalyzátoru a ligandu dodávajícího elektrony, kde saténovým katalyzátorem je sloučenina obecného vzorce ΠΙ
-4CZ 292896 B6 (III),
ve kterém
M představuje ion přechodného kovu, zvolený ze souboru zahrnujícího Mn. Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru a Os,
A znamená protiion, pokud je vyžadován, zvolený z chloridu, PF6(aryl)4, BF4, B(aryl)4, halogenidu, acetátu, trifluorsulfonátu a tosylátu,
B, B', E a E' jsou nezávisle na sobě zvoleny se souboru sestávajícího z atomu vodíku, arylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, silylové skupiny nebo arylkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde libovolná arylová nebo alkylová část je popřípadě substituována, nebo B' a B nebo E' a E tvoří dohromady polymethylenovou vazbu se 2 až 6 atomů uhlíku, za předpokladu, že pouze jeden z atomů uhlíku, které jsou označeny hvězdičkou, je chirální centrum, a
Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, Re, R9 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, přičemž alkylová skupina znamená alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku a arylová skupina znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až 5 skupinami vybranými z halogenu, alkylu, fenylu, alkoxyskupiny, halogenalkylu, alkylkarbonylu a fenylkarbonylu, nebo katalyzátor je vybrán z chloridu (R,R)-[l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidenamino)cyklohexan]manganitého, chloridu (3S,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydrofuranmanganitého a chloridu (R,R)-5,6-bis[(3,5-di-terc-butylsalicylidenamino)-l,3-dioxepan]manganitého, přičemž „alkyl“ kdekoliv je zmíněn vrchu a také v souvislosti s vytvářením části alkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny a jiných skupin znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, „aryl“ znamená fenyl nebo nafty 1 a „popřípadě substituovaný“ znamená případně substituovaný až 5 skupinami zvolenými z halogenu, alkylu, fenylu, alkoxyskupiny, halogenalkylu, alkylkarbonylu a fenylkarbonylu, a donorovým ligandem je izochinolin-N-oxid.
Podle výhodného provedení tohoto způsobu salenový katalyzátor je vybrán z chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého, chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicyIidamino)ethanmanganitého,
-5CZ 292896 B6 chloridu (S)-l-methyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého a chloridu (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého.
Způsob ve svém výhodném provedení zahrnuje reakci 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu nebo 2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-l-benzopyranu s oxidačním činidlem v přítomnosti salenového katalyzátoru a izochinolin-N-oxidu.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu způsobu oxidačním činidlem je chloran sodný.
Předmětem tohoto vynálezu také je sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce III, kde substituenty a proměnné mají význam uvedený u obecného vzorce III.
Výhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce III, kde R2, R», R5 a R7 znamenají vždy nezávisle na sobě atom vodíku a Rb R3, R$ a Rg znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
§Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu sloučeninou je sloučenina obecného vzorce III, kde jeden ze substituentů B a E znamená fenylovou, methylovou nebo izopropylovou skupinu a druhý znamená atom vodíku.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu specifická sloučenina obecného vzorce III je vybrána ze souboru sestávajícího z chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého, chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)ethanmanganitého, chloridu (S)-l-methyl-l ,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého a chloridu (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyI-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého.
Tento vynález dále bude popsán podrobněji. Třebaže vynález je přesně vymezen patentovými nároky a jeho podstata je uvedena výše, jako příhodné se ukazuje neomezit se na pouhý popis tohoto vynálezu, ale ukázal chráněné řešení v širších souvislostech.
Tento vynález skýtá způsob enantioselektivní epoxidace prochirálních olefínů spočívající v tom, že se prochirální olefíny nechají reagovat se zdrojem kyslíku v přítomnosti salenového katalyzátoru a zdroje ligandu poskytujícího elektrony, přitom donorovým ligandem je izochinolin-N-oxid nebo sloučenina projevující aktivitu donorového ligandu, která má v podstatě stejnou charakteristiku rozpustnosti jako izochinolin-N-oxid.
Vhodné jsou sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I, ΙΑ, II nebo III.
Dalším znakem způsobu enantioselektivní epoxidace prochirálních olefínů je redukce prochirálního olefmu zdrojem kyslíku v přítomnosti salenového katalyzátoru a zdroje ligandu poskytujícího elektrony, přičemž salenovým katalyzátorem je sloučenina obecného vzorce II.
Zdroje ligandu poskytujícího elektrony se účelně dosahuje sloučeninou, která je schopna vytvářet donorovou vazbu s přechodným kovem M salenového katalyzátoru tak, že při použití se zvýší rychlost epoxidační reakce a může se také zvýšit enantioselektivní specifičnost výsledné sloučeniny.
-6CZ 292896 B6
Vhodný zdroj ligandu poskytujícího elektrony se může zvolit ze seznamu, který sestává z pyridin-N-oxidu, 2-methylpyridin-N-oxidu, 4-methylpyridin-N-oxidu, 4-fenylpyridin-Noxidu a izochinolin-N-oxidu, a obzvláště je tvořen izochinolin-N-oxidem.
Ve sloučeninách obecného vzorce I a IA:
Výhodné významy pro substituenty M, A, n, Xb X2, X3, X4, Yb Y2, Y3, Y4, Y5, Yó, Ri, R2, R3 a R4 jsou definovány ve WO 91/14694.
Vhodné katalyzátory jsou katalyzátory obecného vzorce IA, jak je vymezen výše.
Výhodné podskupiny katalyzátorů jsou výše vymezené katalyzátory obecného vzorce IB
t-butyl t-butyl (IB), ve kterém
Yi a Y4 jsou stejné a jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z methylové, terc-butylové skupiny a methoxyskupiny a
R2 a R3 znamenají oba fenylovou skupinu nebo dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří hexylový kruh.
Nejvýhodněji v katalyzátorech obecného vzorce IB, znamenají Yi a Y4 vždy terc-butylovou skupinu a R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří hexylový kruh.
Ve sloučeninách obecného vzorce II:
Účelně, zvýhodněné a výhodné významy symbolů A, B, E, Ra, Rb, Rc, Rd, Rb R2, R3, R4, R5, Ró, R7, Rg, R9 a R10, n, r, s a t jsou popsány ve WO 94/03271, pokud není uvedeno jinak.
Mezi vhodné organické skupiny R' se zahrnují deriváty alkylové, alkylkarbonylové, arylkarbonylové nebo arylové skupiny.
Mezi zvláštní příklady R' se zahrnují substituované alkylové skupiny.
Jedním příkladem substituentu R'je trifenylmethylová skupina.
Výhodně s a t jsou čísla nula, r představuje 1 a Ra znamená atom vodíku, B představuje atom kyslíku a E značí skupinu vzorce CH2, nebo r, s a t znamenají vždy číslo 1, Ra, Rb a Rc znamenají atom vodíku a B a E znamenají vždy atom kyslíku, nebo s představuje číslo nula, r a t znamenají vždy číslo 1, Ra představuje atom vodíku nebo trifenylmethoxymethylenovou skupinu a Rc znamená atom vodíku, B znamená atom kyslíku a E představuje skupinu vzorce -CH2-, nebo r a t znamenají vždy číslo 1, s znamená nulu, Ra a Rc znamenají atom vodíku, B představuje skupinu vzorce NRd, kde Rd znamená fenylkarbonylovou skupinu,a E znamená skupinu vzorce CH2.
Účelně R2, R4, R5 a R7 znamenají vždy nezávisle na sobě atom vodíku.
Účelně Rb R3, R^ a Rg znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
Přednostně Ri a Rg představují rozvětvené alkylové skupiny, jako terciární alkylové skupiny.
R3 a Ré také výhodně představují rozvětvené alkylové skupiny.
Jedním výhodným příkladem pro každý substituent Ri a Rgje terc-butylová skupina.
Zvláštní příklady R3 a R^ jsou terc-butylová a methylová skupina.
Příklady R2, R4, R5 a R7 jsou atom vodíku.
Příklady sloučenin obecného vzorce Π zahrnují takové sloučeniny, jejichž příklady jsou uvedeny ve WO 94/03271 a zvláště zahrnují takové sloučeniny, na které se odkazuje.
Jak již bylo uvedeno výše, další znak tohoto vynálezu spočívá v nalezení nové řady salenových katalyzátorů.
Proto další znak tohoto vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce III
Re ve kterém
M představuje ion přechodného kovu,
A znamená protiion, pokud je vyžadován,
B, B', E a E' jsou nezávisle na sobě zvoleny se souboru sestávajícího z atomu vodíku, arylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, silylové skupiny nebo aralkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde libovolná arylová nebo alkylová část je popřípadě substituována, nebo B' a B nebo E' a E tvoří dohromady polymethylovou vazbu se 2 až 6 atomů uhlíku, za předpokladu, že pouze jeden z atomů uhlíku, které jsou označeny hvězdičkou, je chirální centrum,
Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, Rg, R9 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
-8CZ 292896 B6
Ve sloučeninách obecného vzorce III:
Účelně R2, R4, R5 a R7 znamenají vždy nezávisle na sobě atom vodíku.
Účelně Rb R3, Rů a R8 znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
Přednostně Rj a Rg představují rozvětvené alkylové skupiny, jako terciární alkylové skupiny.
R3 a Ró také výhodně představují rozvětvené alkylové skupiny.
Jedním výhodným příkladem pro každý ze substituentů Rj a Rg je terc-butylová skupina.
Zvláštními příklady R3 a Ró jsou terc-butylová a methylová skupina.
Příklady R2, R4, R5 a R7 jsou atom vodíku.
Výhodně jeden ze substituentů B a E je fenylová, methylová nebo izopropylová skupina a druhý z nich znamená atom vodíku. Nejvýhodněji jeden ze substituentů B a E znamená fenylovou skupinu a druhý znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou také vhodné jako salenové katalyzátory pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, IA, IB, II a III:
Vazba mezi M a A má proměnné stupně ionového charakteru v závislosti na použitém aniontu.
Mezi vhodné iony přechodného kovuM se zahrnují iony manganu, chrómu, železa, niklu, kobaltu, titanu, vanadu, ruthenia a osmia ve vhodném oxidačním stupni.
Výhodným ionem přechodného kovu M je ion manganu v oxidačním stavu II nebo III.
Mělo by se vzít v úvahu, že některých případech, jako například pokud M znamená dvojmocný mangan, nevyžaduje se protiion.
Vhodné protiiony A zahrnují takové aniony, které jsou zmíněny ve WO 91/14694 aWO 94/03271.
Výhodně A představuje chlorid.
Při způsobu podle tohoto vynálezu:
Mezi vhodné prochirální olefiny se zahrnují sloučeniny, jež obsahují jako součást své struktury skupiny, které jsou odvozeny od dále uvedených sloučenin: cyklohexen, 5,6-dihydro-2H-pyran, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1,2,3,4-tetrahydropyridin a 5,6-dihydro-2H-thiopyran.
Mezi upřednostňované prochirální olefiny se zahrnují takové sloučeniny, které obsahují jako součást své strukturní formy skupiny, které jsou odvozeny od dále uvedených sloučenin: 1,2-dihydronaftalen, 2H-chromem, 1,2-dihydrochinolin, 1,2-dihydroizochinolin a 2H-thiochromem. Takové sloučeniny jsou dobře známé v oblasti aktivátorů draslíkových kanálků.
Mezi výhodné prochirální olefiny se zahrnují olefiny zmíněné v EP-A-0 376 524, tak, jako sloučeniny obecného vzorce XIV tam uvedené, a obzvláště 2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H1-benzopyran.
-9CZ 292896 B6
Mezi výhodné prochirální olefíny se zahrnuje 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran.
Mezi vhodné zdroje kyslíku se zahrnují oxidační činidla, jako je chlornan sodný.
Epoxidační reakce se může provádět za použití libovolného vhodného způsobu, při kterém se prochirální olefin, zdroj kyslíku, sloučenina obecného vzorce I a zdroj ligandu poskytujícího elektrony nechají reagovat, aby se dostal požadovaný epoxid.
Účelně se reakce provádí ve dvoufázovém systému, zejména pokud zdroj kyslíku a/nebo jedna z reakčních složek jsou rozpustné ve vodě, a zvláště když zdrojem kyslíku je chlornan sodný.
Vhodný dvoufázový systém je takový, který se obvykle používá v oboru, a přitom se bere v úvahu povaha zvláštních reakčních složek. Například jde o methylenchlorid a vodu.
Salenové katalyzátory, jako sloučeniny obecného vzorce I, ΙΑ, II nebo III, prochirální olefíny a zdroj ligandu poskytujícího elektrony v inertním rozpouštědle nemísitelném s vodou, jakým je dichlormethan, se mohou nechat reagovat se zdrojem kyslíku ve vodě.
Obecně reakce probíhá při hodnotě pH v rozmezí od 10 do 13, výhodně od 10,5 do 12 a obzvláště výhodně od 11 do 11,5, přičemž hodnota pH se pohodlně řídí přítomností pufru, jako je dihydrogenfosforečnan sodný.
Reakce se může provádět při libovolné vhodné teplotě poskytující vhodnou rychlost tvorby požadované sloučeniny. V důsledku zvýšení rychlosti reakce způsobeného přítomností zdroje ligandu poskytujícího elektrony se reakce může provádět při nižší teplotě než bez uvedeného ligandu, jako za teploty v rozmezí od 0 do 40 °C.
Obecně se reakce provádí za teploty místnosti nebo při slabě zvýšené teplotě, ale výhodná je;: teplota místnosti.
Účelně molámí procentuální poměr sloučeniny obecného vzorce I k prochirálnímu olefínu je v poměru 0,01 : 10, výhodně v rozmezí 0,1 : 0,5, 0,5 : 5, 1:5, 1:3 nebo 0,5 :2, přičemž nejvýhodnějši je míra 0,2 : 2.
Účelně molámí poměr zdroje ligandu poskytujícího elektrony k prochirálnímu olefínu je v poměru 0,05 : 3, jako 0,1 : 2,0 nebo 1 : 2, výhodně v poměru 0,1 : 2. Například vhodný rozsah molámího poměru pro N-pyridinoxid je 0,5 : 2. Příkladem vhodné míry molámího poměru pro izochinolin-N-oxidje 0,1 :0,5.
Tento vynález je také rozšířen na přípravu všech epoxidů, které jsou prekurzory těch sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny v EP-A-0 376 524, obzvláště jejich zvláštních příkladů.
Tento vynález je rovněž rozšířen na přípravu všech epoxidů, které jsou prekurzory těch sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny ve WO 92/22293, obzvláště jejich zvláštních příkladů.
Tento vynález je také rozšířen na následnou konverzi každého z takových epoxidů na příslušné sloučeniny obecného vzorce I z EP-A-0 376 524, obzvláště na konverzi příslušných prekurzorů epoxidu ve zvláštních příkladech z EP-A-0 376 524, a zejména na konverzi 2,2-dimethyl-6pentafluorethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu na (-)-trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2oxopiperidin-l-yl)-6-pentafluorethyl-2H-l-benzopyran-3-ol nebo (+)-trans izomer.
Tento vynález je též rozšířen na následující konverzi každého z uvedených epoxidů na příslušné sloučeniny obecného vzorce I z WO 92/22293, obzvláště na konverzi příslušného prekurzoru epoxidu v příslušných zvláštních příkladech ve WO 92/22293 a zejména na konverzi (3R,4R)-6
-10CZ 292896 B6 acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu na trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol nebo jeho 3S,4R- izomer.
Tento vynález zahrnuje též látky vzniklé ze salenového katalyzátoru, jako sloučeniny obecného vzorce I, IA, IB, II nebo III, a ligandu poskytujícího elektrony.
Pokud se zde používá výrazu „chirální salenový katalyzátor“, vztahuje se k salenovým katalyzátorům, ve kterých je převaha jednoho zvláštního enantiomeru a které při použití poskytují převládající jeden zvláštní enantiomer produkovaného epoxidu z prochirálního olefinového substrátu.
Výraz „alkyl“, pokud se zde používá samotný nebo pokud tvoří část jiných skupin (například alkoxyskupin nebo alkylkarbonylových skupin), zahrnuje alkylové skupiny obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, účelně od 1 do 6 atomů uhlíku, které tvoří přímý nebo rozvětvený řetězec. Mezi ně se zahrnuje methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová nebo terc-butylová skupina.
Pokud se zde používá výrazu „aryl“, tento výraz zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až pěti, výhodně až třemi, skupinami, zvolenými z atomů halogenu, alkylové skupiny, fenylové skupiny, alkoxyskupiny, halogenalkylové, alkylkarbonylové a fenylkarbonylové skupiny.
Výhodnou arylovou skupinou je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina.
Přechodné kovy M zahrnují kovy, které mají oxidační stupeň II nebo vyšší.
Mezi vhodné substituenty pro arylovou skupinu se zahrnuje alkylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina.
Případné substituenty alkylových skupin zahrnují skupiny zde uvedené pro arylové skupiny, přičemž fenylová skupina je jejím zvláštním příkladem.
Mělo by se vzít v úvahu, že atomy uhlíku označené hvězdičkou jsou chirální centra a že tento vynález zahrnuje všechny jednotlivé enantiomery a jejich libovolné směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, IA a IB se mohou připravovat způsoby, které jsou popsány ve WO 91/14694 nebo způsoby, které jsou těmto způsobům analogické.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby uvedenými v mezinárodní přihlášce publikované pod číslem WO 91/14694 nebo způsoby, které jsou těmto způsobům analogické.
Obsah WO 91/14694 a WO 94/03271 včetně zvláštního popisu a tam uvedených příkladů se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.
Pro sloučeniny obecného vzorce III tento vynález také poskytuje způsob přípravy, který spočívá v tom, že se připraví komplex přechodného kovu a dále uvedené sloučeniny obecného vzorce IV
-11 CZ 292896 B6 (IV),
B E
ve kterém
Ri, R2, R3, R4, R5, R«, R7, Rg, R9 a R10, B, B', E a E' mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem III, přičemž pouze jeden z atomů uhlíku označených hvězdičkou je chirální centrum, a potom, pokud je to zapotřebí, oddělí se libovolné enantiomery.
Vhodné komplexy ionů přechodných kovů se mohou připravit přidáním vhodné soli přechodného kovu, jako octanu manganatého nebo octanu manganitého, výhodně octanu manganitého, ke sloučenině obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo methlenchlorid, za zvýšené teploty. Případná náhrada nebo vzájemná konverze protiionu se může provést přidáním vhodného zdroje požadovaného protiionu, jako soli alkalického kovu, například chloridu lithného.
Oddělení libovolných enantiomerů se může provádět běžným technickým postupem, jako krystalizací derivátů nebo chromatografíí. Mělo by se však vzít v úvahu, že je výhodné, aby se dělení enantiomerů provádělo před připravením komplexu přechodného kovu.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV, který spočívá v kondenzaci, prováděné postupně v libovolném pořadí, sloučeniny obecného vzorce V
(V), ve kterém
B, B', E a E' mají význam vymezený u obecného vzorce III a
R11 a R!2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Rn a Ri2 znamená atom vodíku,
-12CZ 292896 B6 (VI),
i) se sloučeninou obecného vzorce VI
O
ve kterém
Ri, R2, R3, R4 a R9 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem III a ii) se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), ve kterém
R5, Rí, R7j Rg a R10 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem III, a potom, pokud je to zapotřebí, odstraní se libovolná chránící skupina Rti nebo Ri2 a izoluje požadovaná sloučenina včetně případného oddělení libovolných enantiomerů, pokud je to zapotřebí.
Je výhodné, pokud se sloučenina obecného vzorce IV připravuje z opticky čistých sloučenin obecného vzorce V, které se samy výhodně připravují z opticky čistých výchozích sloučenin. Podle jiného provedení se racemické směsi enantiomerů obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII mohou jako takové rozštěpit za použití technického postupu běžného v oboru, jako krystalizaci derivátů nebo chromatografii.
Pokud jsou požadovány sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém alespoň jeden ze substituentů Ri, R2, R3, R4 a R9 nemá stejný význam jako alespoň jeden ze substituentů Rg, R7, Ré, R5 a Rt0, potom se sloučeniny obecného vzorce V mohou postupně kondenzovat se sloučeninami obecného vzorce VI a obecného vzorce VII v libovolném pořadí, při zahřívání vhodně chráněných sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII (v molámím poměru 1:1) v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a pokud je zapotřebí, čistí se výsledná intermediámí sloučenina obecného vzorce VIII
-13CZ 292896 B6 (VIII), nebo obecného vzorce IX
(IX), přičemž v těchto vzorcích
Ri až R12, E,E',BaB' mají význam uvedený v souvislosti s obecnými vzorcem V, VI nebo VII, za použití obvyklé separační techniky, jako chromatografie, odstraní se chránící skupiny Rn nebo Rií a potom se opakuje reakce za použití sloučeniny obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII, jak je to zapotřebí.
Mezi vhodné chránící skupiny Rn nebo Ri2 se zahrnují běžné skupiny chránící amin, jejichž zavedení a odstranění je kompatibilní s povahou molekuly určené k ochraně, jako jsou benzylové skupiny, silylové skupiny nebo acylové skupiny, jako je například benzoylová skupina nebo výhodně silylová skupina.
Odstranění Rn nebo R12, pokud představují chránící skupiny, se může provést za použití obvyklého technického postupu známého v oboru, v závislosti na povaze chránící skupiny.
Mělo by se vzít v úvahu, že pokud každý substituent Rb R2, R3, R4 a R9 je stejný jako každý ze substituentů Rg, R7, Re, R5 a R10, sloučeniny obecného vzorce VI a obecného vzorce VII jsou stejné, a proto se výhodně používají sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Ru a R12 znamenají atom vodíku, a tak se zpracovávají dva mol sloučeniny obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII.
Účelně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je ethanol za zvýšené teploty, například za teploty varu zvoleného rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou připravit známými způsoby nebo podobnými postupy ke známým způsobům nebo analogicky ke způsobům zde popsaným.
-14CZ 292896 B6
Sloučeniny obecného vzorce VI a obecného vzorce VII jsou buď komerčně dostupné a jsou známé sloučeniny, nebo se mohou připravit podle známých způsobů nebo analogicky ke známým způsobům, například jak popisuje G. Casiraghi a kol, v J. Chem. Soc. Prekin Transctions I., str. 1862 až 1865 /1980/.
Nové sloučeniny obecného vzorce IV, VI, VII, VIII a IX tvoří další znak tohoto vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat za použití způsobů popsaných v související mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/GB93/01666 (nyní mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 94/03271). Aby se vyhnulo nejistotě, uvádí se, že tyto způsoby zahrnují dále uvedený postup.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit vytvořením komplexu přechodného kovu a dále uvedené sloučeniny obecného vzorce X
B E
I . ι (CHR )r (CHR^t
(X), ve kterém
R] až Rjo, B, E, r, s, t, Ra, Rb a Rc mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem II, a potom, pokud je to zapotřebí, oddělí se libovolné enantiomery.
Vhodný komplex přechodného kovu se může připravit přidáním vhodné soli přechodného kovu, jako octanu manganatého nebo octanu manganitého, výhodně octanu manganitého, ke sloučenině obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo methylenchlorid, za zvýšené teploty. Případná náhrada nebo vzájemná konverze protiionu se může provést přidáním vhodného zdroje požadovaného protiionu, jako soli alkalického kovu, například chloridu lithného.
Oddělení libovolných enantiomerů se může provádět běžným technickým postupem, jako krystalizaci derivátů nebo chromatografií. mělo by se však vzít v úvahu, že je výhodné, aby se dělení enantiomerů provádělo před připravením komplexu přechodného kovu.
-15CZ 292896 B6
Sloučeniny obecného vzorce X se mohou také připravovat kondenzací, postupně v libovolném pořadí, sloučeniny obecného vzorce XI
JCHR)S / \
B E
I i , (CHFVjr
R11HN NHR12 (XI), ve kterém r, s, t, Ra, Rb, Rc, E a B mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem II a
Rii a Ri2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Rn a R]2 a atom vodíku, se sloučeninou výše definovaného obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII. Reakční podmínky jsou analogické podmínkám zmíněným výše, v souvislosti s reakcí mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninami obecného vzorce VI a obecného vzorce VII.
Je výhodné, aby se sloučenina obecného vzorce X připravila z opticky čistých sloučenin obecného vzorce XI, které se samy výhodně připravují z opticky čistých výchozích sloučenin. Podle jiného provedení se racemáty nebo směsi enantiomerů obecného vzorce X nebo obecného vzorce XI mohou jako takové rozštěpit za použití technického postupu běžného v oboru, jako krystalizací derivátů nebo chromatografií.
Pokud jsou požadovány sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém alespoň jeden z Rb R2, R3, R» a R9 nemá stejný význam jako alespoň jeden ze substituentů Rg, R7, R^, R5 a Ri0, potom se sloučeniny obecného vzorce XI mohou postupně kondenzovat se sloučeninami obecného vzorce VI a obecného vzorce VII v libovolném pořadí, při zahřívání vhodně chráněných sloučenin obecného vzorce XI se sloučeninami obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII (v molámím poměru 1:1) v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a pokud je zapotřebí, výsledná intermediámí sloučenina obecného vzorce XII
(XII),
-16CZ 292896 B6 nebo obecného vzorce XIII
(XIII), přičemž v těchto vzorcích
Ri až Ru, r, s, t, Ra, Rb, RC,E a B mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem XI, VI nebo VII, se čistí za použití obvyklé separační techniky, jako chromatografie, libovolná chránící skupina Rn nebo R12 se odstraní a potom se opakuje reakce za použití sloučeniny obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII, jak je to zapotřebí.
Vhodné chránící skupiny Ru nebo R]2 a způsoby pro odstranění takových skupin jsou popsány výše.
Mělo by se vzít v úvahu, že pokud každý ze substituentů Rt, R2, R3, R, a R9 je stejný jako každý ze substituentů Rg, R7, Ró, R5 a R10, sloučeniny obecného vzorce VI a obecného vzorce VII jsou stejné, a proto se výhodně používají sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém Ru a R]2 znamenají atom vodíku, a tak se zpracovávají dva mol sloučeniny obecného vzorce VI nebo obecného vzorce VII v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, za zvýšené teploty, například za varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou připravit známými způsoby nebo podobnými postupy ke známým způsobům nebo analogicky, jako je zde popsáno. Například pokud sloučeninou obecného vzorce XI je 3,4-diaminotetrahydrofúran, taková sloučenina se může připravit podle dále uvedeného schématu, například jak je popsáno v popisu 1 a popisu 2.
C &
Pd/C
EtOH
- 17CZ 292896 B6
Podle jiného provedení se (S,S)-trans-3,4-diaminotetrahydrofuran může připravit podle dále uvedeného schématu, například jak je uvedeno v popisech 4 až 6.
5R,6R-Diamino-l,3-dioxepan se může připravit podle způsobů, jak je uvedeno v popisech 8 a 13.
3R,4S-Diaminotetrahydrofuran se může připravit podle způsobů, jak je uvedeno v popisech 15 až 17.
3R,4S-Diamino-(2S)-(trifenylmethoxymethyl)tetrahydropyran se může připravit podle způsobů, jak je uvedeno v popisech 21 až 24.
(±)-trans-l-Benzoyl-3,4—diaminopiperidin se může připravit podle způsobů, jak je uvedeno v popisech 25 až 27.
Katalyzátory obecného vzorce III se výhodně připravují v chirální formě za použití rozštěpené sloučeniny obecného vzorce XI, která může být rozštěpena obvyklým technickým postupem. Sloučenina obecného vzorce XI se může sama připravit z vhodných prekurzorových sloučenin, jako jsou zde uvedeny výše, které mohou být rozštěpeny za použití obvyklých technických postupů nebo se dá zakoupit v rozštěpené formě. Podle jiného provedení se kondenzovaná sloučenina obecného vzorce X může štěpit za použití obvyklého technického postupu.
Tento vynález taká skýtá způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A (jak jsou vymezeny ve WO 93/17026) nebo pokud je to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich farmaceuticky přijatelného solvátu, přičemž tento způsob spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce I, zdroje kyslíku, sloučeniny obecného vzorce C a zdroje ligandu poskytujícího elektrony, a potom konvertování výsledné sloučeniny obecného vzorce B na sloučeninu obecného vzorce A, nebo pokud je to vhodné, na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na její farmaceuticky přijatelný solvát.
-18CZ 292896 B6
Tento vynález také zahrnuje sloučeniny vzniklé ze sloučeniny obecného vzorce I a ligandu poskytujícího elektrony, zajištěného z výše uvedeného zdroje.
Sloučeniny obecného vzorce C jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou uvedeny nebo naznačeny v EP-A-0 376 524.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález ilustrují dále uvedené popisy a příklady.
A. Příklady použití katalyzátoru zWO91/14694
Příklad 1
Způsob přípravy (3R,4R)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, za použití pyridin-N-oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Roztok 54 ml (13,7 % (hmotnost/objem) chlornanu sodného, 50 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného a 70 ml vody se upraví na hodnotu pH 11,3 přidáním 8-normálního roztoku hydroxidu sodného. Dohromady se smíchá 10 g (0,049 mol) 6-acetyl-2,2-dimethylchromenu, 320 mg (1 % molámí) chloridu R,R-[l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)cyklohexanjmanganitého jako katalyzátoru, 9,5 g (2 ekvivalenty) pyridin-N-oxidu a 50 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu 1 hodiny.
Roztok se zředí 200 ml dichlormethanu, filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se znovu extrahuje 200 ml dichlormethanu a potom se organické vrstvy spojí. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 400 ml vody a odpaří dosucha. Dostane se 12 g hnědého oleje. Enantiomemí přebytek (ee) odpovídá 95 % (podle chirální vysoko účinné kapalinové chromatografie). Olej se krystaluje ze 2,5 objemů diizopropyletheru (IPE) a naočkuje epoxidem. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bělavě hnědá tuhá látka o hmotnosti 6,45 g. Enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99 %. Výtěžek odpovídá 60 %.
Stejná reakce bez přidaného ligandu poskytujícího elektrony, jako bez pyridin-N-oxiu, obvykle vyžaduje 1 % molámí katalyzátoru k dosažení úplné konverze za teploty místnosti v průběhu 4 hodin. Enantiomemí přebytek (ee) surového epoxidu je 92 %.
Příklad 2
Způsob přípravy (3R,4R)-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-pentafluorethyl-2H-l-benzopyranu, za použití izochinolin-N-oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Roztok 44 ml (17 % (hmotnost/objem) chlornanu sodného, 70 ml vody a 50 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného se upraví na hodnotu pH 11,3 zředěnou kyselinou orthofosforečnanu. K roztoku se přidá 13,6 g (50 mmol) 2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-lbenzopyranu, 100 ml dichlormethanu, 0,725 g (10% molámích) izochinolin-N-oxidu a 64 mg (0,2 % molámího) chloridu R,R-[l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)cyklohexan]manganitého a směs se rychle míchá za teploty místnosti. Po 2 hodinách analýza vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí ukáže na 95% konverzi chromenu na epoxid. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti během dalších 3 hodin, ale nenastane žádná další konverze chromenu na epoxid. Podle chirální vysoko účinné kapalinové chromatografie se stanoví, že enantiomemí přebytek (ee) surového (3R,4R)-epoxidu odpovídá 92,5 %. Směs se zředí 200 ml dichlormethanu, filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte) a vrstvy se oddělí. Organická fáze se třikrát
-19CZ 292896 B6 promyje vždy 100 ml vody a odpaří dosucha. Tak se dostane 15,0 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě žluté tuhé látky. Surové látka se rekrystaluje ze 3 objemů hexanu a dostane se 8,0 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvých jehliček. Enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99 %. Výtěžek odpovídá 54 %.
Stejná reakce bez přidaného ligandu poskytujícího elektrony, jako bez izochinolin-N-oxidu, obvykle vyžaduje 2 % molámích katalyzátoru k dosažení úplné konverze.
Příklad 3
Způsob přípravy (3R,4R)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, za použití izochinolin-N-oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Způsob z příkladu 1 se opakuje za použití 10% molámích izochinolin-N-oxidu na místo pyridin-N-oxidu. Množství katalyzátoru se také sníží na 0,1 % molámího. Úplné konverze na požadovaný epoxid se dosáhne za méně než 15 minut. Enantiomemí přebytek (ee) činí 96 %.
Příklad 4
Způsob přípravy (3R,4R)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-8-jod-2H-l-benzopyranu, za použití izochinolin-N-oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Způsob z příkladu 1 se opakuje za použití 0,2 ekvivalentu izochinolin-N-oxidu na místo pyridin-N-oxidu. Množství katalyzátoru se také sníží na 0,2 % molámího. Úplná konverze na epoxid (enantiomemí přebytek (ee) je 98 %) se pozoruje po 2 hodinách. Surová látka se rekrystaluje ze 3 objemů diizopropyletheru (IPE) a dostane se enantiomemě čistá sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 123,6 až 125,4 °C. Výtěžek odpovídá 72 %.
B. Příklady použití katalyzátoru z WO 94/03271
Příklad 5
Způsob přípravy (3R,4R)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, za použití pyridin-N-oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Roztok 21,5 ml (17,3% (hmotnost/objem) chlornanu sodného, 34 ml vody a 25 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného se upraví na hodnotu pH 13 8-moIámím roztokem hydroxidu sodného. K roztoku se přidá 5,0 g (25 mmol) 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyranu, 5,0 g (52 mmol) pyridin-N-oxidu a 152 mg (1% molámí) S,S-Mn Salenkatalyzátoru, chloridu (3S,4R)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydrofuranmanganitého (D34), s 50 ml dichlormethanu a směs se míchá za teploty místnosti. Po 2 hodinách analýza vysoko účinnou kapalinovou chromatografií ukáže na úplný průběh reakce. Reakční směs se zředí dichlormethanem a filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte). Obě fáze se oddělí a organická fáze se promyje 200 ml vody a potom odpaří dosucha za sníženého tlaku. Tak se dostane 5,0 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hnědého oleje, který má podle vysoko účinné kapalinové chromatografie enantiomemí přebytek (ee) 94 %.
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako enantiomemě čistá (enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99,8 %) rekrystalizací surové látky z diizopropyletheru ve výtěžku 44 %.
-20CZ 292896 B6
Příklad 6
Způsob přípravy (3R,4S)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, bez použití ligandu poskytujícího elektrony
Roztok 8,0 ml (17,3% (hmotnost/objem)) chlornanu sodného, 14 ml vody a 10 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného se upraví na hodnotu pH 13 pomocí 8-normálního roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se přidají 2,0 g (10 mmol) 6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu a 63 mg (1 % molámího) R,R-Mn Salen-katalyzátoru, chloridu (R,R)-5,6-bis[(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)-l,3-dioxepan]manganitého (D31) s 20 ml dichlormethanu a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Analýza vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí ukazuje, že stále je přítomno přibližně 13 % chromenu.
Směs se zředí 50 ml dichlormethanu a filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte). Organická fáze se oddělí, potom promyje 100 ml vody a odpaří dosucha, aby se dostalo 2,1 g oleje tvořeného surovou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu. Výtěžek odpovídá 96 % hmotnostní. Analýza vzorku chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí ukazuje na enantiomemí přebytek (ee) 86 %.
Příklad 7
Způsob přípravy (3S,4S)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, za použití pyridin-N-Oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Způsob z příkladu 6 se opakuje, ale za přípravku 1,9 g (20 mmol) pyridin-N-oxidu. Analýza vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí ukazuje na úplnou reakci, po celonočním míchání za teploty místnosti. Surová látka se izoluje stejným způsobem a dostane se 2,3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má enantiomemí přebytek (ee) 95 %. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane v enantiomemě čistém stavu (enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99,8 %) rekrystalizací surové látky z diizopropyletheru ve výtěžku50 %.
Příklad 8
Způsob přípravy (3R,4R)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, za použití izochinolin-N-oxidu jako ligandu poskytujícího elektrony
Postup z příkladu 5 se opakuje za přidání 1,74 g (12 mmol) izochinolin-N-oxidu místo pyridin-N-oxidu. Analýza vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí ukazuje na úplný průběh během 30 minut, po míchání za teploty místnosti. Surová látka se izoluje stejným způsobem a dostane se 5,1 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, tvořené hnědým olejem. Tato sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane enantiomemě čistá (enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99,8 %) rekrystalizací surové látky z diizopropyletheru ve výtěžku 48 %.
Příklad 9
Způsob přípravy (3 S,4S)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu
Roztok vzniklý z 31 ml (12,1 % (hmotnost/objem), 50 mmol) chlornanu sodného, 34 ml vody a 25 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného se upraví na hodnotu pH 13 pomocí 8-normálního roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se přidá 5,0 g (25 mmol) 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu, 0,362 g (5 mmol, 0,2 ekvivalentu) izochinolin-N-oxidu a 0,032 g (0,05 mmol, 0,2 % molámího) chloridu (3R,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydro
-21 CZ 292896 B6 furanmanganitého (D31) s 50 ml dichlormethanu a směs se míchá za teploty 15 až 20 °C. Analýza vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí ukazuje, že po 4 hodinách reakce proběhla kvantitativně. Směs se zředí dichlormethanem a filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte). Obě fáze se oddělí a organická fáze se dvakrát promyje vždy 200 ml vody a potom odpaří dosucha za sníženého tlaku, aby se dostalo 5,3 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle hnědého oleje. Chirální vysoko účinná kapalinová chromatografíe ukazuje, že sloučenina pojmenovaná v nadpisu má enantiomemí přebytek (ee) 92 %.
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane enantiomemě čistá (enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99,8 %) rekrystalizací surové látky z diizopropyletheru. Sloučenina má teplotu tání 51 °C. Výtěžek odpovídá 41 %
Příklad 10
Způsob přípravy (3S,4S)-6-kyan-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu
Postup popsaný v příkladu 9 se opakuje za použití 4,63 g (25 mmol) 6-kyan-2,2-dimethyl-2H1-benzopyranu jako chromenové látky. Ukazuje se, že vzniklý surový (3S,4S)-epoxid má enantiomemí přebytek (ee) 93 %. Získaná sloučenina se rekrystalizuje z 2-propanolu a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 144 až 145 °C. Výtěžek odpovídá 75 %. Enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99 %.
Příklad 11
Způsob přípravy (3S,4S)-6-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu
Postup popsaný v příkladu 9 se opakuje za použití 5,98 g (25 mmol) 6-brom-2,2-dimethyl-2H1-benzopyranu jako chromenové látky. Ukazuje se, že vzniklý surový (3S,4S)-epoxid má enantiomemí přebytek (ee) 95 %. Získaná sloučenina se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 101 až 102 °C. Výtěžek odpovídá 65 %. Enantiomemí přebytek (ee) je větší než 99 %.
C. Příklady použití sloučeniny obecného vzorce III jako katalyzátoru
Příklad 12
Způsob přípravy chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého (El 2)
2,42 g (5,0 mmol) (R)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsaIicyIidamino)ethanu (D37) se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 2,45 g (10,0 mmol) tuhého tetrahydrátu octanu manganatého. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom se přidá 0,64 g (15,0 mmol) bezvodého chloridu lithného a roztok se vaří pod zpětným chladičem během dalších 30 minut. Po ochlazení se do míchaného roztoku vnese 1 ml studené vody. Sraženina se odfiltruje, promyje 10 ml 90% vodného ethanolu a potom vysuší za sníženého tlaku oxidem fosforečným. Tak se dostane 2,73 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako hnědé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 95 %.
-22CZ 292896 B6
Příklad 13
Způsob chirální epoxidace 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromenu, za použití El2, vedoucí k získání 2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-l H-benzopyranu-(3 S,4R)-epoxidu
Vodný roztok 17,5 ml (8,5 % (hmotnost/objem), 20,0 mmol) chlornanu sodného se zředí 25 ml vody a poté se k vzniklému roztoku přidá 10 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného. Hodnota pH se upraví na 11,3 a roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k roztoku přidá 2,78 g (10,0 mmol) 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromenu a 0,115 g (0,20 mmol) (E12) v 10 ml methylenchloridu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu hodiny a za teploty místnosti přes noc.
K reakční směsi se přidá 100 ml hexanu a 50 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším podílem hexanu o objemu 100 ml a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hnědý olej o hmotnosti 2,7 g. Výtěžek odpovídá 94 %.
Olej se čistí velmi rychlou chromatografií na 30 g silikagelu (silica gel 60, MERCK 9385, rozměr částic 0,038 až 0,067 mm), při eluování 0 až 5% diethyletherem v haxenu. Ve formě světle žluté, částečně krystalické tuhé látky se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 2,11 g, která je identická (podle ’H NMR, TLC a HPLC) s automatickým vzorkem. Výtěžek odpovídá 72 %. Enantiomemí přebytek (ee) je 63 %, podle stanovení chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 14
Způsob přípravy chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)ethanmanganitého (El4)
1,70 g (3,0 mmol) (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylideamino)ethanu se rozpustí v 30 ml ethanolu a uvede do styku s 1,47 g (6,0 mmol) tetrahydrátu octanu manganitého. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a potom se do něho vnese 0,38 g (9,0 mmol) chloridu lithného. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 30 minut a potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. K míchanému roztoku se přidá 1 ml vody a výsledná sraženina se odfiltruje, aby se dostala požadovaná sloučenina jako hnědá tuhá látka, která se vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. Tak se dostane 2,56 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 78 %.
Příklad 15
Způsob chirální epoxidace 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromenu za použití El4, vedoucí k 2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-l H-benzopyran-(3R,4R)-epoxidu
Vodný roztok 17,5 ml (8,5 % (hmotnost/objem), 20,0 mmol) chlornanu sodného se zředí 25 ml vody a poté se k vzniklému roztoku přidá 10 ml 0,05-molámího vodného dihydrogenfosforečnanu sodného. Hodnota pH se upraví na 11,3, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k roztoku přidá 2,78 g (10,0 mmol) 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromanu a 0,131 g (0,20 mmol) chloridu (R)-l-fenyI-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)ethanmanganitého (E14) v 10 ml methylenchloridu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu hodin a za teploty místnosti přes noc.
K reakční směsi se přidá 100 ml hexanu a 50 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším podílem hexanu o objemu 100 ml a spojené organické vrstvy se vysuší
-23 CZ 292896 B6 síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako žlutý olej o hmotnosti 2,91 g. Výtěžek odpovídá 99 %.
Olej se čistí velmi rychlou chromatografii na 40 g silikagelu (silica gel 60, MERCK 9385, rozměr částic 0,038 až 0,067 mm) při eluování 0 až 5% diethyletherem v hexanu. Ve formě světle žluté, krystalické tuhé látky se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,81 g, která je identická (podle 'HNMR, TLC a HPLC) s autentickým vzorkem. Výtěžek odpovídá 62%. Enantiomemí přebytek (ee) je 68 %, podle stanovení chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografii.
Příklad 16
Způsob přípravy chloridu (S)-l-methyl-l,2-(3-terc-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého (E16)
338 mg (0,8 mmol) (S)-l-methyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanu (D39) se rozpustí v 8 ml ethanolu a k roztoku se přidá 392 mg (1,6 mmol) tetrahydrátu octanu manganitého. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potok se do reakční směsi přidá 102 mg (2,4 mmol) chloridu lithného a vše se vaří pod zpětným chladičem po další 1 hodinu. Směs se ochladí na teploty místnosti, přikape se k ní několik kapek vody a výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným, aby se dostalo 270 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hnědého prášku. Výtěžek odpovídá 66 %.
Příklad 17
Způsob chirální epoxidace 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromenu za použití El6, vedoucí k získání 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromen-(3S,4S)-epoxidu
Vodný roztok 8,9 ml (16,75 % (hmotnost/objem), 20,0 mmol) chlornanu sodného se zředí 25 ml vody a poté se k vzniklému roztoku přidá 10 ml 0,05-molámího vodného dihydrogenfosforečnanu sodného. Hodnota pH se upraví na 11,3, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k roztoku přidá 2,78 g (10,0 mmol) 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromenu a 102 mg (0,20 mmol) chloridu (S)-l-methyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého (El6) v 10 ml methylenchloridu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a za teploty místnosti přes noc.
K reakční směsi se přidá 100 ml hexanu a 50 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším podílem hexanu a objemu 100 ml a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se surová sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako hnědý olej o hmotnosti 2,78 g. Výtěžek odpovídá 95 %. Kvantitativní analýza (vysoko účinnou kapalinovou chromatografii) ukazuje, že je obsaženo 2,27 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je identická (podle TLC a HPLC) s autentickým vzorkem. Výtěžek odpovídá 77 %. Enantiomemí přebytek (ee) je 32 %, podle stanovení chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografii.
Příklad 18
Způsob přípravy chloridu (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého (El 8)
240 mg (0,53 mmol) (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-S-methylsalicylidamino)ethanu (D40) se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,14 g (0,53 mmol) dihydrátu octanu
-24CZ 292896 B6 manganitého. Směs se vaří pod zpětným chladičem během 2 hodin a potom se k reakční směsi přidá 34 mg (0,8 mmol) chloridu lithného. Směs se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom se roztok ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na 20 g silikagelu (MERCK9385), při eluování 0 až 6% methanolem v chloroformu. Dostane se 60 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří hnědý prášek. Výtěžek odpovídá 21 %.
Příklad 19
Způsob chirální epoxidace 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromenu za použití El8, vedoucí k získání 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylchromen-(3S,4S)-epoxidu
Vodný roztok 2 ml (15,24 % (hmotnost/objem), 4 mmol) chlornanu sodného se upraví na objem 5 ml vodou a poté se k němu přidají 2 ml 0,05-molámího vodného dihydrogenfosforečnanu sodného. Hodnota pH se upraví na 11,3, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k roztoku přidá 21,5 mg (0,04 mmol) chloridu (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého (El8) v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a potom za teploty místnosti přes noc.
K reakční směsi se přidá 20 ml hexanu a 10 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 20 ml hexanu a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako žlutý olej o hmotnosti 0,51 g. Kvantitativní analýza (vysoko účinná kapalinová chromatografie) ukazuje, zeje obsaženo 0,42 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je identická (podle TLC a HPLC) s autentickým vzorkem. Výtěžek odpovídá 71 %. Enantiomemí přebytek (ee) je 23 %, podle stanovení chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 20
Způsob chirální epoxidace 6-acetyl-2,2-dimethylchromenu, za použití El4, vedoucí k získání 6-acetyl-2,2-dimethylchromen-(3R,4R)-epoxidu
Roztok 8,6 ml (17,3% (hmotnost/objem)) chlornanu sodného, 14 ml vody a 10 ml 0,05-molámího dihydrogenfosforečnanu sodného se upraví na hodnotu pHll,3 pomocí 8-normálního roztoku hydroxidu sodného. Ke směsi se přidají 2 g 6-acetyl-2,2-diethylchromenu a 65,6 mg (1 % molámí) E14 s 20 ml dichlormethanu a směs se rychle míchá za teploty místnosti přes noc.
Reakční směs se zředí 50 ml dichlormethanu a filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte). Obě vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje 100 ml vody a odpaří dosucha. Dostane se 2,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 92 %. Enantiomemí přebytek (ee) je 67 %, podle stanovení chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 21
Způsob chirální epoxidace 6-acetyl-2,2-dimethylchromenu za použití El4, vedoucí k získání 6-acetyl-2,2-dimethylchromen-(3R,4R)-epoxidu, s využitím pyridin-N-oxidu jako katalyzátoru poskytujícího elektrony.
Reakce z příkladu 20 se opakuje za přidání 1,9 g (2 ekvivalentů) pyridin-N-oxidu. Za použití chirální vysoko účinné kapalinové chromatografie se zjistí, že enantiomemí přebytek (ee) sloučeniny pojmenované v nadpisuje 79 %.
-25CZ 292896 B6
Popis meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce II (jak je popsáno ve WO 94/03271)
Popis 1
Způsob přípravy (±)-2,5-dihydro-3-nitrofuranu (Dl)
Směs 38,54 g (109,6 mmol) (+)-trans-3-chlormerkurio-4-nitro-2,5-dihydrofuranuI a 11,07 g (109,6 mmol) triethylaminu ve 2,2 litrech dichlormethanu se za teploty 25 °C míchá po dobu 75 minut. Poté se kreakční směsi přidá 1,1 litru 5% vodné kyseliny citrónové a vmíchání se pokračuje během 5 minut. Směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte), rozdělí se a organická vrstva se promyje 220 ml 5% vodné kyseliny citrónové, vysuší síran sodným a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie odparku na 300 g silikagelu (MERCK 9385), při graduentovém eluování směsí chloroformu a hexanu v poměru 1:1 až 1:0, poskytne (Dl) jako světle žlutý olej, který krystaluje v mrazničce. Získá se 5,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 43,2 %.
’NMR (CDC13) δ 4,95 (4H, s) a 7,10 (1H, s) ppm.
1 P. Bitha a Y -1. Lin, J. Heterocyclic. Chem. 25, 1035-1036 /1988/
Popis 2
Způsob přípravy (±)-3,4-diaminotetrahydrofuranu (D2)
Roztok 4,66 g (35,3 mmol) (±)-4-amino-3-nitrotetrahydrofuranu, připraveného z (Dl) způsobem, který popsal Bitha a Lin1, ve 100 ml ethanolu, s obsahem 2,5 g 10% palladia na uhlí, se hydrogenuje v Parrově třepacím přístroji za teploty 20 °C při tlaku 240 kPa po dobu 65 hodin. Suspenze se filtruje, tuhý podíl se promyje 100 ml ethanolu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 3,26 f (±)-(D2), který je ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 81,5 %.
*H NMR (CDClj) δ 1,40 (4H, široký singlet), 3,20 (2H, m), 3,50 (2H, dd) a 4,08 (2H, dd) ppm.
Popis 3
Způsob přípravy (±)-3,4-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuranu (D3)
Roztok 855 mg (8,38 mmol) racemického diaminu (D2) a 3,22 g (16,76 mmol) 3-terc-butyl-5methylsalicaldehydu v 50 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na 300 g silikagelu (MERCK 9385), za použití chlorofomu jako elučního činidla. Dostane se (±)-(D3) ve formě světle žlutých jehliček o hmotnosti 1,35 g. Výtěžek odpovídá 35,8 %.
’HNMR (CDCI3)Ó 1,42 (18H, s), 2,25 (6H, s), 3,95^1,10(211, m) 4,43 (2H, q), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 8,30 (2H, s) a 13,10 (2H, široký singlet) ppm.
-26CZ 292896 B6
Popis 4
Způsob přípravy (s,S)-trans-3,4-bis(methansulfonyloxy)tetrahydrofuranu (D4)
Roztok 2,45 g (23,5 mmol) 1,4-anhydro-L-threitolu (od firmy Aldrich Chemicyl Company) se ve směsi 75 ml tetrahydrofuranu a 75 ml diethyletheru postupně zpracuje se 7,2 ml (51,7 mmol, 2,2 ekvivalentů) triethylamino a 3,82 ml (49,35 mmol), 2,1 ekvivalentů) methansulfonylchloridu. Směs se míchá podobu 4 hodin a potom uloží přes noc (na dobu asi 16 hodin) za teploty 0 °C.
Reakční směs se filtruje a tuhé látky se promyjí 20 ml tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi 60 ml 10% kyseliny citrónové a 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane (D4) jako bezbarvý olej o hmotnosti 5,82 g. Výtěžek odpovídá 95 %.
'H NMR (CDC13) δ 3,12 (6H, s), 4,00 (2H, dd), 4,18 (2H, dd) a 5,25 (2H, dd) ppm.
Popis 5
Způsob přípravy (S,S)-trans-3,4-diazidotetrahydrofuranu (D5)
Směs 5,80 g (22,3 mmol) dimesylátu (D4) a 5,46 g (111,5 mmol, 2,5 ekvivalentů) lithiumazidu v 60 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 100 až 110 °C po dobu 40 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 1 litrem vody a dvakrát extrahuje vždy 750 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 500 ml vody, 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,18 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 61,5 %.
'H NMR (CDC13) δ 3,75 (2H, dd) a 3,90-4,05 (4H, m) ppm.
Popis 6
Způsob přípravy (S,S)-trans-3,4-diaminotetrahydrofuranu
K 2,05 g (54 mmol) lithiummaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C přikape 2,08 g (13,5 mmol) diazidu (D5) v 50 ml tetrahydrofuranu během 10 minut. Roztok se ponechá po dobu 15 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a dále míchá po dobu 16 hodin.
Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, reakce se přeruší postupným promytím 2 ml vody, 2 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a dále 6 ml vody a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Vše se míchá po dobu 1 hodiny, směs se potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (celite), dvakrát propláchne vždy 150 ml tetrahydrofuranu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 1,28 g (D6), jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 93 %.
’H NMR (CDClj) δ 1,30 (4H, široký singlet), 3,20 (2H, dd), 3,50 (2H, dd) a 4,08 (2H, dd) ppm.
-27CZ 292896 B6
Popis 7
Způsob přípravy (S,S)-trans-3,4-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuranu (D7)
Roztok 1,26 g (12,35 mmol) (S,S)-diaminu (D6) a 4,74 g (24,70 mmol) 3-terc-butyl-5-methylsalicaldehydu v 75 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny, Roztok se ochladí a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal surový (5) o hmotnosti 5,50 g, který tvoří žlutý olej. Výtěžek odpovídá 99 %.
Vzorek 4,55 g surové látky se chromatografuje na silikagelu (MERCK 9385, gradientově eluování chloroformem v hexanu), aby se dostal čistý (D7) o hmotnosti 4,39 g, který tvoří žlutá pěna. Výtěžek odpovídá 95,5 %.
'HNMR (CDC13) δ 1,42 (18H, s), 2,25 (6H, s), 3,95-4,10 (4H, m), 4,33 (2H, q), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 8,30 (2H, s) a 13,15 (2H, široký singlet) ppm.
Popis 8
Způsob přípravy (2R,3R)-l,4-dibenzoyloxy-2,3-dimethansulfonyloxybutanu
K roztoku 25,3 g (83,7 mmol) (2R,3R)-(+)-l,4-dibenzyloxy-2,3-butandiolu (od Aldrich Chemical Comppany) ve 165 ml dichlormethanu, ochlazenému na ledové lázni, se přidá 13,0 ml (167,4 mmol) methansulfonylchloridu a poté se pomalu přidává 23,3 ml (167,4 mmol) triethylaminu tak, že teplota nepřestoupí5 °C. Jakmile je přidávání dokončeno, reakční směs se nechá míchat na ledové lázni za chlazení po dobu 3 hodin. Ke směsi se potom přidá 600 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje 200 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se promyjí 400 ml vody, 400 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala světle žlutá tuhá látka. Triturací diethyletherem se dostane 28,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvých krystalů, které mají teplotu tání 72 až 73 °C.
’HNMR (CDC13) δ 3,03 (s, 6H, 2 x CH3), 3,76 (m, 4H, 2 x CH2O), 4,48 (d, 2H, CH2Ph), 4,57 (d, 2H, CH2Ph), 5,00 (m, 2H, 2 x CH), 7,27-7,39 (m, 10H, 2 x Ph) ppm.
13C NMR (CDClj) δ 38,8 (2 x CH3), 68,7 (2 x CH2), 73,7 (2 x CH2), 78,7 (2 x CH), 128,1,128,2, 128,6, 137,0 (2xPh)ppm.
EI-MS: m/e 459 (MtT), 367 (M+ - CH2Ph).
Analýza pro C20H26O8S2:
vypočteno: 52,39 % C, 5,72 % H, nalezeno: 52,36 % C, 5,59 % H.
Popis 9
Způsob přípravy (2R,3R)-dimethansulfonyloxybutan-l,4-diolu
27,6 g (60,3 mmol) (2R,3R)-l,4-dibenzyloxy-2,3-dimethansulfonyloxybutanu (D8) se rozpustí v 500 ml acetonu a k roztoku se přidá suspenze 29,9 g 10% palladia na uhlí ve 300 ml acetonu. Směs se hydrogenuje za tlaku 100 kPa při teploty místnosti po dobu 2 hodin. Směs se potom třikrát filtruje přes vrstvu oxidu křemičitého a rozsivkovou zeminu (celíte) a rozpouštědlo se
-28CZ 292896 B6 odpaří. Dostane se 14,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje zabarveného slámově žlutě,, kterým stáním tuhne. Výtěžek odpovídá 87 %.
*HNMR (DMSO-d6) δ 3,24 (s, 6H, 2xCH3), 3,69 (m, 4H, 2xCH2), 4,76 (m, 2H, 2xCH), 5,33 (t, 2H, 2 x OH) ppm.
13C NMR (DMSO-d6) δ 38,1 (2 x CH3), 59,7 (2 x CH2), 80,3 (2 x CH) ppm.
EI-MS: m/e 279 (MH+), 261 (MH+ - H2O), 183 (M+ - OMs), 165 (M+ - OMs, H2O).
Popis 10
Způsob přípravy (6R,7R)-dimethansulfonyloxy-2,4,9,l 1-tetraoxadodekanu
14,7 g (52,9 mmol) (2R,3R}-dimethansulfonyloxybutan-l,4-diolu (D9) se rozpustí v 89,5 ml dimethoxymethanu a 30 ml dichlormethanu za teploty 40 °C. K roztoku se přidá 0,91 g bromidu lithného a 1,01 g (5,29 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom vylije do 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetát, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal bezbarvý olej. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 0 až l%methanolem v dichlormethanu. Získá se 8,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 42 %.
’HNMR (CDC13) δ 3,13 (s, 6H, 2xCH3), 3,39 (s, 6H, 2xOCH3), 3,87 (m, 4H, 2xCH2), 4,66 (m, 4H, 2 x OCH2O), 5,02 (m, 2H, 2 x CH) ppm.
13CNMR(CDCl3)6 38,8(2xSCH3), 55,8 (2 x OCH3), 66,1(2xCH2), 78,4 (2 xCH), 96,8 (2 x OCH2O) ppm.
CI-MS: m/e 384 (MNH/).
Analýza pro C]0H22OioS2:
vypočteno: 32,78 % C, 6,05 % H, nalezeno: 32,22 % C, 5,62 % H.
Popis 11
Způsob přípravy (5R,6R)-dimethansulfonyloxy-l,3-dioxepanu
Roztok 8,2 g (22,4 mmol) (6R,7R)-dimethansulfonyloxy-2,4,9,l 1-tetraoxadodekanu (D10) a 0,26 g (1,34 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 165 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a hnědý odparek se trituruje diethyletherem, aby se dostalo 5,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky, která má teplotu tání 133 až 134 °C. Výtěžek odpovídá 91 %.
’H NMR (CDC13) δ 3,13 (s, 6H, 2 x CH3), 3,84 (m, 2H, CH2), 4,06 (m, 2H, CH2), 4,77 (s, 2H, OCH2O), 4,81 (m, 2H, 2 x CH) ppm.
13C NMR (CDC13) δ 38,8 (2 x CH3), 64,1 (2 x CH2), 78,3 (2 x CH), 94,6 (OCH2O) ppm.
-29CZ 292896 Β6
EI-MS: m/e (ΜΝΡΓ), 195 (M+ - OMs).
Analýza pro C7Hi4O8S2:
vypočteno: 28,96 % C, 4,86 % H, nalezeno: 29,22 % C, 4,61 % H.
Popis 12
Způsob přípravy (5R,6R)-diazido-l,3-dioxepanu
Směs 5,0 g (17,2 mmol) (5R,6R)-dimethansulfonyloxy-l,3-dioxepanu (Dl 1) a 4,2 g (86 mmol) lithiumazidu v 60 ml dimethylsulfoxidu se míchá a zahřívá na teplotu 110 až 120 °C přes noc. Reakční směs se potom ochladí, vylije 200 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 150 ml vody a poté promyjí 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostalo 2,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědého oleje. Výtěžek odpovídá 85 %.
’H NMR (CDC13) δ 3,49 (m, 2H, 2 x CH), 3,74 (m, 2H, 2 x CH2), 3,93 (m, 2H, CH2), 4,73 (s, 2H, OCH2O) ppm.
13C NMR (CDClj) 5 64,3 (2 x CH), 64,6 (2 x CH2), 94,3 (OCH2O) ppm.
EI-MS: m/e 185 (Mtf), 157 (MH*-N2), 142 (M*-N3).
Analýza pro C5H8N6O2:
vypočteno: 32,61 % C, 4,38 % H, 45,38 % N, nalezeno: 32,33 % C, 4,67 % H, 45,38 % N.
Popis 13
Způsob přípravy (5R,6R)-diamino-l,3-dioxepanu
K suspenzi 2,1 g (55,3 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 70 ml suchého tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přikape roztok 2,6 g (14,1 mmol) (5R,6R)-diazido-l,3dioxepanu (D12) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Během přidávání se reakční teplota udržuje pod 10 °C pomocí ledové lázně. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu dalších 90 minut. Reakční směs se potom znovu ochladí a reakce se přeruší promytím 2 ml vody, 2 ml 2-molámího roztoku hydroxidu sodného a 4 ml vody a teplota se znovu udržuje pod 10 °C pomocí ledové lázně. Reakční směs se po odeznění reakce nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny, potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte) a filtrační vrstva se dobře promyje tetrahydrofuranem. Spojené filtráty se odpaří, aby se dostalo 1,3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří světle žlutý olej. Výtěžek odpovídá 70 %.
’H NMR (CDCI3) δ 1,56 (široký singlet, 4H, 2 x NH3), 2,62 (m, 2H, 2 x CH), 3,58 (m, 2H, CH2), 3,77 (m, 2H, 2 x CH2), 4,72 (s, 2H, OCH2O) ppm.
13C NMR (CDCh) δ 57,9 (2 x CH), 67,5 (2 x CH2), 93,8 (OCH2O) ppm.
EI-MS: m/e 133 (ΜΗ*), 116 (M*-NH2)+.
-30CZ 292896 B6
Analýza pro C5H12N2O2:
vypočteno: 45,44 % C, 9,15 % H, 21,20 % N, nalezeno: 45,13 % C, 8,76 % H, 19,58 % N.
Popis 14
Způsob přípravy (5R,6R)-di-(3,5-di-terc-butyl)salicylidamino-l ,3-dioxepanu
1,0 g (7,6 mmol) (5R,6R)-diamino-l,3-dioxepanu (D13) a 3,6 g (7,6 mmol, 2 ekvivalenty) 3,5-di-terc-butylsalicaldehydu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom nechá ochladit, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 4% diethyletherem v hexanu. Ve formě jasně žluté pěny se dostane 3,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 82 %.
*H NMR (CDCls) δ 1,23 (s, 18H, 6xCH3), 1,41 (s, 18H, 6xCH3), 3,85 (m, 2H, CH2), 4,07 (m, 2H, CH2), 4,87 (s, 2H, OCH2O), 6,99 (d, 2H, Ar), 7,33 (d, 2H, Ar), 8,33 (s, 2H, 2 x CH=N), 13,20 (široký singlet, 2H, 2 x OH) ppm.
,3C NMR (CDC13) δ 29,4 (6 x CH3), 31,4 (6 x CH3), 34,1 (2 x CCH3), 35,0 (2 x CCH3),
67,7 (2 x CH), 73,8 (2 x CH2), 94,2 (OCH2O), 117,6, 126,4,127,4, 136,6,140,3,157,9 (Ar), 168,4 (2 x C=N) ppm.
CI-MS: m/e 565 (MH+).
Analýza pro C35H52N2O4:
vypočteno: 74,43 % C, 9,28 % H, 4,96 % N, nalezeno: 74,56 % C, 9,15 % H. 4,92 % N.
Popis 15
Způsob přípravy (3R,4R)-diacetoxytetrahydropyranu (Dl 5)
Roztok 11,16 g 3,4-di-O-acetyl-D-xylanu2 ve 400 ml 50% vodného ethanolu, který obsahuje 400 mg oxidu platičitého, se hydrogenuje za teploty 25 °C při atmosférickém tlaku po dobu 3,5 hodiny. Suspenze se filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte), promyje 50 ml 50% vodného ethanolu a 50 ml vody a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 9,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 85 %.
’H NMR (CDC13) δ 1,30-1,50 (1H, m), 2,10 (6H, s), 2,10-2,20 (1H, m), 3,35-3,60 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m) a 4,80-5,00 (2H, m) ppm.
2 Dictionary of Organic Compounds, 5. vyd., Chapman & Halí. Londýn /1982/, str. 579 a tamtéž uvedené odkazy
-31 CZ 292896 B6
Popis 16
Způsob přípravy (3R,4R)-dimethansulfonyloxytetrahydropyranu (Dl6)
Přibližně 50 mg sodíku se rozpustí ve 100 ml methanolu za teploty místnosti. K výslednému roztoku se přidá roztok 9,56 g (47,3 mmol) diesteru (Dl5) ve 100 ml ethanolu a směs se míchá po dobu 72 hodin. K reakční směsi se přidá 20 g pryskyřice Amberlite IR 120H+ a směs se filtruje. Odpařením filtrátu za sníženého tlaku se dostane diol, který je tvořen bezbarvým olejem. Získaný olej se rozpustí ve směsi 220 ml tetrahydrofuranu a 220 ml diethyletheru. K roztoku se přidá 10,86 g triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0°C. K ochlazenému roztoku se přikape 11,76 g (102,7 mmol) methansulfonylchloridu za teploty 0 °C, roztok se dále míchá 1 hodinu a potom uskladní za teploty 4 °C na dobu 16 hodin. Výsledná suspenze se filtruje a tuhé látky se dvakrát promyjí vždy 95 ml tetrahydrofuranu a dvakrát vždy 180 ml diethyletheru. Spojený filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% vodné kyseliny citrónové. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým filtruje a odpaří za sníženého tlaku na bezbarvou pěnu. Tak se dostane 12,07 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 93 %.
'HNMRÍCDCIj) δ 3,10 (6H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,40-4,20 (4H, m), 4,55-4,65 (1H, m) a 4,70-4,85 (1H, m) ppm.
Popis 17
Způsob přípravy (3R,4S)-diaminotetrahydropyranu (Dl7)
12,07 g (44 mmol) dimesylátu (Dl6) se rozpustí v 88 ml dimethylsulfoxidu a zpracuje s 10,8 g (220 mmol) lithiumazidu. Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 40 hodin, ochladí na teplotu místnosti, vylije do 1,03 litru vody a extrahuje nejprve 1,03 litry a potom dvakrát vždy 590 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 3,7 g surového diazidu, jako hnědého oleje. Tento olej se rozpustí ve 45 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přikape za chlazení na teplotu 0 °C suspenze 3,34 g (88 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 220 ml tetrahydrofuranu, udržovaná při teplotě pod +10 °C. Poté co je přidávání ukončeno, suspenze se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 16 hodin.
Směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a reakce se přeruší postupným promytím 3,34 ml vody v 5 ml tetrahydrofuranu, 3,34 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a dále 10 ml vody. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá po dobu 1 hodiny, potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte) a dvakrát propláchne vždy 400 ml tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a tak se dostane diamin, jako bezbarvý olej o hmotnosti 2,62 g. Výtěžek odpovídá 51 %.
’HNMR(CDC13) 5 1,20-1,90 (6H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,90-3,40 (2H, m) a 3,80-4,00 (2H, m) ppm.
Popis 18
Způsob přípravy (3R,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydropyranu (D18)
K 2,55 g (22 mmol) diaminu (Dl7) ve 220 ml ethanolu se přidá 10,3 g (44 mmol) 3,5-di-terc.-butylsalicaldehydu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom se
-32CZ 292896 B6 ochladí na teplotu místnosti a krystalický produkt se vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane 4,81 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žlutých krystalů. Výtěžek odpovídá 40,0 %.
*H NMR (CDC13) 8 1,20(18H, s), 1,40 (18H, s), 1,50-2,20 (2H, m), 3,50-3,70 (4H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 7,00 (2H, široký singlet), 7,35 (2H, široký singlet), 8,33 (1H, s), 8,37 (1H, s) a 13,20 (2H, široký singlet) ppm.
Popis 19
Způsob přípravy (3R,4S)-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydropyranu (Dl9)
Roztok 0,62 g (5,35 mmol) diaminu (D17) a 2,05 g (10,7 mmol) 3-terc-butyl-5-methylsalicaldehydu ve 40 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí a potom uloží za teploty 4 °C po dobu 70 hodin, aby se dostala žlutá sraženina. Ta se odfiltruje, promyje 5 ml studeného 95% vodného ethanolu a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 1,22 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 49 %.
‘HNMRÍCDCh) δ 1,40 (18H, s), 1,80-2,20 (2H, m), 2,20 (6H, s), 3,40-3,70 (4H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 6,80 (2H, široký singlet), 7,05 (2H, široký singlet), 8,27 (1H, s), 8,30 (1H, s) a 13,30 (2H, široký singlet) ppm.
Popis 20
Způsob přípravy (3S,4S)-bis(3,5-di-terc.-butylsalicylidamino)tetrahydrofuranu (D20)
Roztok 0,96 g (9,4 mmol) (S,S)-diaminu (D6) a 4,4 g (18,8 mmol) 3-terc-butyl-5-methylsalicaldehydu v 90 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C, filtruje a tuhé látky se promyjí studeným ethanolem, čímž se dostanou žluté krystaly. Tak se získá 3,07 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 61 %.
1HNMR(CDC13)Ó1,27(18H, s), 1,45 (18H, s), 3,95^1,10 (4H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,35 (2H, s) a 13,20 (2H, s) ppm.
Popis 21
Způsob přípravy (3S,4R)-dihydroxy-(2R)-(hydroxymethyl)tetrahydropyranu (D21)
Roztok 16,0 g (0,11 mol) D-glukalu3 v 500 ml 50% vodného ethanolu se zpracuje s 0,75 g oxidu platičitého a hydrogenuje za teploty místnosti při atmosférickém tlaku po dobu 5 hodin. Suspenze se zpracuje s 50 g aktivního uhlí, filtruje přes 200 g rozsivkové zeminy (celíte) a tuhé látky se promyjí 300 ml 50% vodného ethanolu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a vysuší nad oxidem fosforečným. Dostane se 16,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 99 %.
*H NMR (CDjOD) δ 1,50-1,70 (1H, m), 1,80-2,20 (1H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,30-3,70 (3H, m), 3,80-4,00 (2H, m) a 4,90 (3H, široký singlet) ppm.
3 Dictionary of Organic Compounds, 5. vyd., Chapman and Londýn/1982/, str. 2754 a odkazy tam uvedené
-33CZ 292896 B6
Popis 22
Způsob přípravy (3S,4R)-dihydroxy-(2R)-(trifenylmethoxymethyl)tetrahydropyranu (D22)
Roztok 1,76 g (11,9 mmol) triolu (D21) ve 20 ml pyridinu se zpracuje s 3,31 g (11,9 mmol) tritylchloridu a 50 mg 4-(dimethylamino)pyridinu. K reakční směsi se přidá 1,92 g (14,8 mmol, 1,25 ekvivalentu) diizopropylethylaminu a roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin.
Směs se vylije na 200 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml 10% kyseliny citrónové a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na olej. Odparek se chormatografuje na silikagelu (gradientově eluování methanolem v chloroformu). Tak se dostane 3,70 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bezbarvé pěny. Výtěžek odpovídá 79,7 %.
*H NMR (CDClj) δ 1,60-1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,70 (2H, široký singlet, D2O vým.), 3,25-3,50 (5H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m) a 7,20-7,50 (15H, m) ppm.
Popis 23
Způsob přípravy (3R,4R)-dimethansulfonyloxy-(2R)-(trifenylmethoxymethyl)tetrahydropyranu (D23)
K 3,10 g (7,95 mmol) diolu (D22) ve 150 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu v poměru 2:1 se přidá 1,76 g (17,5 mmol) triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a uvede do styku s 1,91 g (16,7 mmol) methansulfonylchloridu. Po 2 hodinách se suspenze filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se potom znovu rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 100 ml 10% kyseliny citrónové a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vysuší, aby se dostalo 4,26 g (12), jako bezbarvá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 95 %.
'H NMR (CDC13) δ 2,20-2,50 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,20-3,30 (1H, m), 3,40-3,60 (3H, m), 3,95—4,10 (1H, m), 4,70-4,80 (2H, m) a 7,20-7,50 (15H, m) ppm.
Popis 24
Způsob přípravy (3R,4S)-bis(3,5-di-terc.-butylsalicylidamino)-(2S)-(trifenylmethoxymethyl)tetrahydropyranu (D24)
Směs 2,85 g (5,22 mmol) dimesylátu (D23) a 1,28 g (26,1 mmol) lithiumazidu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 100 až 110 °C po dobu 24 hodin. Roztok se ochladí, vylije na 200 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým, Odpařením rozpouštědla se dostane intermediámí diazid, jako žlutá pěna o hmotnosti 1,52 g.
Podíl diazidu o hmotnosti 1,40 g v 10 ml tetrahydrofuranu se vnese do suspenze 470 mg (12,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C 1 hodiny, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 16 hodin. Suspenze se znovu ochladí na teplotu 0 °C a reakce se přeruší postupným promytím 0,5 ml vody, 0,5 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a dále 1,5 ml vody. Po ohřátí na teplotu místnosti a míchání po dobu 1 hodiny se směs filtruje a tuhé látky se dvakrát promyjí vždy 20 ml tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se odpaří, čímž se dostane 1,28 g surového diaminu ve formě pěny.
-34CZ 292896 B6
Podíl diaminu o hmotnosti 1,18 g a 1,42 g (6,08 mmol) 3,5-di-terc-butylsalicaldehydu ve 30 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu (gradientově eluování chloroformem v hexanu). Dostane se 210 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žlutého prášku. Výtěžek odpovídá 8,4 %, vztaženo na celkový výtěžek z (D23).
'HNMRtCDCbb 1,25 (9H), m), 1,30-1,60 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,40-2,55 (1H, s), 2,70-2,80 (1H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 6,85 (1H, široký singlet), 7,00-7,35 (16H, m), 7,38 (1H, široký singlet), 7,45 (1H, široký singlet), 8,30 (1H, s), 8,50 (1H, s), 13,25 (1H, s) a 13,50 (1H, s) ppm.
Popis 25
Způsob přípravy (±)-trans-l-benzoyl-3,4-bis(methansulfonyloxy)piperidinu (D25) g (13,6 mmol) (±)-trans-l-benzoylpiperidin-3,4-diolu4 se suspendují v 70 ml dichlormethanu a k suspenzi se přidá 5,74 ml (43 mmol) triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu -10 °C a během 5 minut se k ní přidá 2,6 ml (34 mmol) methansulfonylchloridu. po dalších 15 minutách se směs vylije na 50 ml ledu a vody a organická vrstva se promyje 30 ml 5% vodné kyseliny citrónové. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se pěna o hmotnosti 5,3 g. Výtěžek odpovídá 100 %.
‘HNMRÍCDCljjó 1,95 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,15 (6H, s), 4,70 (2H, m), 4,85 (2H, m) a 7,45 (5H, m) ppm.
4 V. Petrow a O. Stephenson, J. Pharm. Pharmacol., 14, 306-314 /1962/
Popis 26
Způsob přípravy (±)-trans-l-benzoyl-3,4-diazidopiperidinu (D26)
Směs 5,3 g (14 mmol) dimesylátu (D25) a 3,4 g (69 mmol) lithiumazidu v 36 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi 200 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Vodná fáze se oddělí a dále extrahuje nejprve 100 ml a potom 50 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se třikrát promyjí vždy 50 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu (gradientově eluování methanolem v dichlormethanu). Dostane se 900 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 24 %.
’H NMR (CDClj) δ 1,60 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,20 (2H, m) a 7,40 (5H, m) ppm.
Popis 27
Způsob přípravy (±)-trans-l-benzoyl-3,4-diaminopiperidinu (D27)
Roztok 450 mg (1,7 mmol) diazidu (D26) a 30 ml ethanolu se uvede do styku s 250 mg Lindlarova katalyzátoru (5% palladium na uhličitanu vápenatém) a vše se míchá pod vodíkovou atmosférou (za tlaku 100 kPa) po dobu 24 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za
-35CZ 292896 B6 sníženého tlaku. Dostane se 350 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 94 %.
’H NMR (DMSO) 5 1,20 (1H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,30 (1H, m), 4,40 (1H, m) a 7,40 (5H, m) ppm.
Popis 28
Způsob přípravy (-)-trans-l-benzoyl-3,4—bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)piperidinu (D28)
Roztok 350 mg (1,6 mmol) aminu (D27) a 960 mg (4,1 mmol) 3,5-di-terc-butylsalicyldehydu ve 40 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí a filtruje, aby se dostalo 652 mg racemického bis-iminu. Výtěžek odpovídá 63 %.
Vzorek o hmotnosti 100 mg se separuje chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (CHIRALPAK AD, eluční činidlo 2% ethanol v hexanu). Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako jediný enantiomer, [a]o25 = -228 °C (c = 0,13, CHC13).
‘HNMRÍCDCIOÓ 1,20 (18H, s), 1,45 (18H, s), 2,00 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,35 (2H, m), 6,95 (2H, s), 7,40 (7H, m), 8,30 (2H, s) a 13,15 (2H, široký singlet) ppm.
Popis 29
Způsob přípravy chloridu (±)-3,4-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuranmanganitého (D29)
Suspenze 690 mg (1,53 mmol) racemického ligandu (D3) v 25 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem se 750 mg (3,06 mmol) tetrahydrátu octanu manganatého po dobu 18 hodin. K reakční směs se přidá 195 mg (4,49 mmol) chloridu lithného a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na 100 g silikagelu (MERCK9385), při gradientovém eluování methanolem v chloroformu. Dostane se 90 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, dohromady se 420 mg nezreagovaného (D3). Výtěžek odpovídá 61 %.
Popis 30
Způsob přípravy chloridů (s,S)-trans-3,4-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuranmanganitého (D30)
Metoda A (za použití octanu manganatého)
Roztok 0,95 g (2,11 mmol) (D7) a 1,03 g (4,22 mmol) tetrahydrátu octanu manganatého ve 40 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. K reakční směsi se přidá 268 mg (6,33 mmol) chloridu lithného a vše se vaří pod zpětným chladičem dalších 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek chromatografuje na silikagelu (MERCK9385), při gradientovém eluování methanolem v chloroformu. Tak se dostane (E3), jako hnědý prášek o hmotnosti 26 mg (výtěžek odpovídá 2,3 %), dohromady s 683 mg nezreagovaného (D7) (výtěžek je 72 %).
-36CZ 292896 B6
Metoda B (za použití octanu manganitého5)
Roztok 1,53 g (3,4 mmol) (D7) ve směsi 17 ml methylenchloridu a 17 ml methanolu se zpracuje s 0,01 g (3,4 mmol) dihydrátu octanu manganitého. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochladí na teplotu místnosti a zpracuje s 0,21 g (5,1 mmol) chloridu lithného. Vše se míchá po dobu 16 hodin, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na objem přibližně 8 ml a k odparku se přidá 70 ml diethyletheru. Suspenze se míchá po dobu 1 hodiny, potom filtruje a tuhé látky se třikrát promyjí vždy 20 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane (E3) jako hnědý prášek, o hmotnosti 1,57 g. Výtěžek odpovídá 86 %.
5 T. Matsushita a T. Shono, Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 3743-3748 /1981/
Popis 31
Způsob přípravy chloridu (R,R)-5,6-bis[(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)-l,3-dioxepan]manganitého (D31)
1,0 g (1,77 mmol) (5R,6R)-di-(3,5-di-terc.-butyl)salicylidamino-l,3-dioxepanu (D14) a 2,17 g (8,87 mmol) tetrahydrátu octanu manganatého se suspenduje v 50 ml 95% ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. K reakční směs se potom přidá 0,38 g (8,96 mmol) chloridu lithného a v zahřívání se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se potom ochladí, přidá se 60 ml vody a směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte). Tmavá sraženina se dobře promyje vodou, potom se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Tak se dostane 0,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako tmavohnědé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 78 %.
CI-MS: m/e 565 (MH-Mn, Cl)+, 235 (3,5-di-terc-butylsalicaldehyd-H)+.
Analýza pro CjsHsoC^MnCl:
vypočteno: 64,36 % C, 7,72 % H, 4,29 % N, nalezeno: 64,57 % C, 7,57 % H, 4,09 % N.
Popis 32
Způsob přípravy chloridu (3R,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydropyranmanganitého (D32)
Roztok 4,81 g (8,8 mmol) ligandu (Dl8) v 88 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1 se uvede do styku s 2,35 g (8,8 mmol) dihydrátu octanu manganitého a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá 0,56 g (13,2 mmol) chloridu lithného a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se ochladí, odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje s 220 ml diethyletheru. Tuhá látka se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 65 ml diethyletheru a vysuší, aby se dostal (5), jako hnědý prášek o hmotnosti 5,3 g. Výtěžek odpovídá 94 %.
-37CZ 292896 B6
Popis 33
Způsob přípravy chloridu (3R,4S)-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydropyranmanganitého (D33)
Roztok 928 mg (2 mmol) ligandu (Dl9) ve 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1 se uvede do styku s 536 mg (2 mmol) dihydrátu octanu manganitého a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 128 mg (3 mmol) chloridu lithného a roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje se 40 ml diethyletheru. Tuhá látka se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 15 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hnědý prášek o hmotnosti 1,09 g. Výtěžek odpovídá 98 %.
Popis 34
Způsob přípravy chloridu (3S,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydrofuranmanganitého (D34)
Roztok 1,07 g (2 mmol) ligandu (D20) a 536 mg (2 mmol) dihydrátu octanu manganitého ve 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1 se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 128 mg (3 mmol) chloridu lithného a směs se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje 50 ml diethyletheru. Tuhá látka se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 15 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hnědý prášek o hmotnosti 1,12 g. Výtěžek odpovídá 89 %.
Popis 35
Způsob přípravy chloridu (3R,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)-(2R)-(trifenylmethoxymethyl)tetrahydropyranmanganitého (D3 5)
Ke 160 mg (195 mmol) ligandu (D24) v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 3:2 se přidá 0,93 ml 0,417-molámího (390 mmol) roztoku hydroxidu sodného v methanolu a 52,5 mg (195 mmol) dihydrátu octanu manganitého. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, přidá se kněmu 12,5 mg (300 mmol) chloridu lithného a směs se míchá po dobu 15 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje 10 ml diethyletheru. Tuhá látka se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 2 ml diethyletheru a vysuší. Tak se dostane 136 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědého prášku. Výtěžek odpovídá 77 %.
Popis 36
Způsob přípravy chloridu (-)-trans-l-benzoyl-3,4-bis(3,5-di-terc.butylsalicylidamino)piperidinmanganitého (D36)
Směs 20 mg (0,013 mmol) (-)-ligandu (D28) a 10 mg (0,037 mmol) dihydrátu octanu manganitého v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 3:2 se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá 1,6 mg (0,038 mmol) chloridu lithného a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje další 1 hodinu.
-38CZ 292896 B6
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu elučním činidlem je 10% methanol v chloroformu). Tak se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hnědý prášek o hmotnosti 22 mg. Výtěžek odpovídá 97 %.
Popis meziproduktů pro způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III
Popis 37
Způsob přípravy (R)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanu (D37)
1,36 g (10,0 mmol) (R)-l,2-diamino-l-fenylethanu (připraven z (R)-2-aminofenylacetaminu6 redukcí na diamin Brown-Heimovou7 metodou) se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 3,84 g (20,0 mmol) tuhého 2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methylbenzaldehydu (připraven 2-hydroxy-3-4-methylfenolu metodou, kterou vypracoval Casiraghi a kol.8). Po 90 minutách za varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí a přidá se k ní 1 ml vody. Vzniklá tuhá látka se filtruje, promyje 10 ml 95% vodného ethanolu a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. Tak se dostane 3,33 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 69 %.
‘H NMR (CDCh) δ 1,41 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,12 (1H, dd), 4,68 (1H, dd), 6,84 (2H, d), 7,09 (2H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,37 (1H, s) a 13,50 (2H, široká singlet) ppm.
6 C. G. Nielson a D. F. Ewing, J. Chem. Soc. (C), str. 393 až 397 /1966/ 7 H. C. Brown a P. Heim. J. Org. Chem., 38.912-916 /1973/ 8 G. Casiraghi, G. Casnati, G. Pglia, G. Sartori a G. Terenghi, J. Chem. Soc. Perkin I., str. 1862 až 1865/1980/
Popis 38
Způsob přípravy (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butyl-salicylidamino)ethanu (D38)
0,68 g (5,0 mmol) (R)-l,2-diamino-l-fenylethanu se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 2,34 g (10,0 mmol) 2-hydroxy-3,5-di-terc-butylbenzaldehydu (připraven z 2,4-di-tercbutylfenolu metodou, kterou vypracoval Casiraghi a kol.8). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu místnosti a k míchanému roztoku se přidá 1 ml vody. Vzniklá látka se izoluje filtrací, promyje 5 ml 95% vodného ethanolu a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. Dostane se 2,11 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 74 %.
*H NMR (CDC13) δ 1,24 (9H, s), 1,27 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,45 (9H, s), 3,95 (1H, dd), 4,15 (1H, dd), 4,70 (1H, dd), 7,05 (2H, široký singlet), 7,30-7,50 (7H, m), 8,34 (1H, s), 8,42 (1H, s) a 13,60 (2H, široký singlet) ppm.
8 G. Casiraghi, G. Casnati, G. Puglia, G. Sartori a G. Terenghi, J. Chem. Soc. Perkin I., str. 1862 až 1865/1980/
-39CZ 292896 B6
Popis 39
Způsob přípravy (S)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidaminoethanu (D39)
Suspenze 290 mg (2 mmol) dihydrochloridu (S)-l,2-diaminopropanu v 5 ml ethanolu se zpracuje se 4 ml (4 mmol) 1-molámího ethanolického roztoku roztok hydroxidu sodného. Ke směsi se přidá 770 mg (4 mmol) 2-hydroxy-5-terc-butyl-3-methylbenzaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Suspenze se filtruje, částečně odpaří a k odpařenému podílu se přidá malé množství vody, aby se vysrážela sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako žlutá tuhá látka. Tato sloučenina se odfiltruje, promyje 95% vodným ethanolem a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným, aby se dostalo 730 mg čisté sloučeniny, pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 86 %.
*H NMR (CDCI3) δ 1,33 (3H, s), 1,36 (18H, d), 2,25 (6H, s), 3,62 (2H, m), 3,76 (1H, m), 6,80 (2H, s), 7,03 (2H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 13,50 (2H, široký singlet) ppm.
Popis 40
Způsob přípravy (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanu (D40)
K 1,13 g (30 mmol) natriumborhydridu ve 30 ml glymu se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,53 g (10 mmol) hydrochloridu (S)-valinamidu, který je suspendován v 35 ml glymu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu 10 °C a během 20 minut se k němu přikape roztok 4,9 ml (40 mmol) bortriumfluorid etherátu v 10 ml glymu. Potom se směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 7,5 ml vody, potom 15 ml 3-molámího roztoku hydroxidu sodného a výsledný čirý roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se bílá tuhá látka, která se třikrát extrahuje vždy 10 ml chloroformu. Spojené extrakty se odpaří a získá se 0,34 g diaminu. Získaná sloučenina se rozpustí v 15 ml ethanolu a zpracuje s 1,28 g (6,6 mmol) 2-hydroxy-3-terc-butyl5-methylbenzaldehydu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochladí, odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu (MERCK 9385), při eluování 0 až 6% methanolem v chloroformu. Získá se 0,73 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 16 %.
Ή NMR (CDC13) δ 1,04 (6H, m), 1,39 (18H, 2s), 2,10 (1H, m), 2,24 (6H, s), 3,3-4,0 (3H, široký multiplet), 6,85 (2H, m), 7,09 (2H, m), 8,24 (2H, s), 13,60 (2H, široký singlet) ppm.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob enantioselektivní epoxidace benzopyranů obecného vzorce D ve kterém-40CZ 292896 B6 jeden ze substituentůA!' nebo A/ představuje atom vodíku a druhý znamená skupinu vzorce CF3-Y-, kde Y znamená skupinu vzorce -CF2-, >C=O nebo -CH(OH)-,Yi představuj e -O- aRi nebo R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce D nebo 6-acetyl-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran nechá reagovat s oxidačním činidlem za přítomnosti saténového katalyzátoru a ligandu dodávajícího elektrony, kde salenovým katalyzátorem je sloučenina obecného vzorce IIIR2 R4 Re R7 ve kterémM představuje ion přechodného kovu, zvolený ze souboru zahrnujícího Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru a Os,A znamená protiion, pokud je vyžadován, zvolený z chloridu, PF6(aryl)4, BF4, B(aiyl)4, halogenidu, acetátu, trifluorsulfonátu a tosylátu,B, B', E a E' jsou nezávisle na sobě zvoleny se souboru sestávajícího z atomu vodíku, arylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, silylové skupiny nebo arylkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde libovolná arylová nebo alkylová část je popřípadě substituována, nebo B'a B nebo E'a E tvoří dohromady polymethylenovou vazbu se 2 až 6 atomů uhlíku, za předpokladu, že pouze jeden z atomů uhlíku, které jsou označeny hvězdičkou, je chirální centrum, aRi, R2, R3, Rj, R5, Ré, R7, Rg, R9 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, přičemž alkylová skupina znamená alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku a arylová skupina znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až 5 skupinami vybranými z halogenu, alkylu, fenylu, alkoxyskupiny, halogenalkylu, alkylkarbonylu a fenylkarbonylu, nebo katalyzátor je vybrán z chloridu (R,R)-[ 1,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidaminocyklohexan]manganitého,-41 CZ 292896 B6 chloridu (3S,4S)-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)tetrahydrofuranmanganitého a chloridu (R,R)-5,6-bis[(3,5-di-terc-butylsalicylidenaniino)-l,3-dioxepan]manganitého, přičemž „alkyl“ kdekoliv je zmíněn svrchu a také souvislosti s vytvářením části alkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, alkylkarbonylové sklupiny a jiných skupin znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, „aryl“ znamená fenyl nebo nafty 1 a „popřípadě substituovaný“ znamená případně substituovaný až 5 skupinami zvolenými z halogenu, alkylu, fenylu, alkoxyskupiny, 10 halogenalkylu, alkylkarbonylu a fenylkarbonylu, a donorovým ligandem je izochinolin-N-oxid.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že salenový katalyzátor je vybrán z chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého, chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)ethanmanganitého,20 chloridu (S)-l-methyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého a chloridu (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého.
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tí m, že zahrnuje reakci 6-acetyl-25 2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu nebo 2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-l-benzopyranu s oxidačním činidlem v přítomnosti salenového katalyzátoru a izochinolin-N-oxidu.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je chlornan sodný.
- 5. Sloučenina obecného vzorce III ^2 Rj R$ Ry ve kterém35 M představuje ion přechodného kovu, zvolený ze souboru zahrnujícího Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru a Os,A znamená protiion, pokud je vyžadován, zvolený z chloridu, PF6(ryl)4, BF4, B(aryl)4, halogenidu, acetátu, trifluorsulfonátu a tosylátu,B, B', E a E'jsou nezávisle na sobě zvoleny se souboru sestávajícího z atomu vodíku, arylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, silylové skupiny nebo aralkylové skupiny-42CZ 292896 B6 s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde libovolná arylová nebo alkylová část je popřípadě substituována, nebo B' a B nebo E' a E tvoří dohromady polymethylenovou vazbu se 2 až 6 atomů uhlíku, za předpokladu, že pouze jeden z atomů uhlíku, které jsou označeny hvězdičkou, je chirální centrum, aRi, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, Re, R9 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, přičemž alkylová skupina znamená alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku a arylová skupina znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až 5 skupinami vybranými z halogenu, alkylu, fenylu, alkoxyskupiny, 10 halogenalkylu, alkylkarbonylu a fenylkarbonylu, přičemž „alkyl“ kdekoliv je zmíněn svrchu a také v souvislosti s vytvářením části alkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny a jiných skupin znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, „aryl“ znamená fenyl nebo naftyl a „popřípadě substituovaný“ znamená 15 případně substituovaný až 5 skupinami zvolenými z halogenu, alkylu, fenylu, alkoxyskupiny, halogenalkylu, alkylkarbonylu a fenylkarbonylu.
- 6. sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce III, kde R2, R4, R5 a R7 znamenají vždy nezávisle na sobě atom vodíku a Rb R3, R« a Rs znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou20 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 7. Sloučenina podle nároků 5 nebo 6, obecného vzorce III, kde jeden ze substituentů B a E znamená fenylovou, methylovou nebo izopropylovou skupinu a druhý znamená atom vodíku.25 8. Sloučenina podle nároku 5, která je vybrána ze souboru sestávajícího z chloridu (R)-I-fenyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého, chloridu (R)-l-fenyl-l,2-bis(3,5-di-terc-butylsaIicylidamino)ethanmanganitého, chloridu (S)-l-methyl-l ,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého a chloridu (S)-l-izopropyl-l,2-bis(3-terc-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmanganitého.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402194A GB9402194D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Process and compounds |
| GB9402213A GB9402213D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Process and compounds |
| GB9402200A GB9402200D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Novel compounds |
| GB9411937A GB9411937D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel process and compound |
| GB9411936A GB9411936D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel process and compound |
| GB9411957A GB9411957D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ229596A3 CZ229596A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ292896B6 true CZ292896B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=27547216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962295A CZ292896B6 (cs) | 1994-02-04 | 1995-02-01 | Způsob enantiomerní epoxidace a sloučeniny k tomu vhodné jako katalyzátory |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916975A (cs) |
| EP (1) | EP0741731B1 (cs) |
| JP (1) | JP3801626B2 (cs) |
| KR (1) | KR100359972B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056612C (cs) |
| AP (1) | AP615A (cs) |
| AT (1) | ATE263770T1 (cs) |
| AU (2) | AU679610B2 (cs) |
| BG (1) | BG63504B1 (cs) |
| BR (1) | BR9506864A (cs) |
| CA (1) | CA2182709A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292896B6 (cs) |
| DE (1) | DE69532849T2 (cs) |
| ES (1) | ES2218540T3 (cs) |
| FI (2) | FI963079A7 (cs) |
| HU (1) | HU216741B (cs) |
| MX (1) | MX9603202A (cs) |
| NO (1) | NO315701B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ278899A (cs) |
| PL (1) | PL315786A1 (cs) |
| RO (1) | RO117094B1 (cs) |
| RU (1) | RU2204562C2 (cs) |
| SK (1) | SK100596A3 (cs) |
| UA (1) | UA48945C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995021172A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211107B1 (en) * | 1994-02-04 | 2001-04-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |
| ES2229466T3 (es) * | 1997-09-09 | 2005-04-16 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Metodo para el cuidado del tejido. |
| TW408203B (en) | 1998-04-06 | 2000-10-11 | Ciba Sc Holding Ag | Process for treating textile materials and the relevant compounds |
| KR100342659B1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-07-04 | Rstech Co Ltd | Chiral polymer salene catalyst and process for preparing chiral compounds from racemic epoxide using the same |
| KR100681326B1 (ko) * | 2001-04-20 | 2007-02-15 | 주식회사 중외제약 | 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그의 이용방법 |
| WO2003042311A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Loctite (R & D) Limited | Activator compositions for cyanoacrylate adhesives |
| WO2004064745A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparation of heterocyclic molecules with pharmaceutical pharmaceutical excipient cosmeceutical agrochemical and industrial uses |
| US7253164B2 (en) * | 2003-07-31 | 2007-08-07 | Irm Llc | Bicyclic compounds and compositions as PDF inhibitors |
| WO2005030151A2 (en) * | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| FR2875500A1 (fr) * | 2004-09-21 | 2006-03-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexe chiraux macrocycliques utilisables comme catalyseurs |
| JP5126540B2 (ja) | 2006-03-10 | 2013-01-23 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性クロメンオキシド化合物の製造方法 |
| JP2008255086A (ja) * | 2007-03-10 | 2008-10-23 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性エポキシ化合物の製造方法 |
| EP2149569A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-03 | Hexion Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Process for the manufacture of a 1,2-Epoxide |
| JP5752036B2 (ja) * | 2009-07-17 | 2015-07-22 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性エポキシ化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体、該配位子の製造方法、及び該錯体の製造方法 |
| EP2343288A1 (en) * | 2009-11-27 | 2011-07-13 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Process for the manufacture of propylene oxide |
| EP2354129A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Epoxidation process |
| CA2877578A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| CN104030975B (zh) * | 2014-06-25 | 2016-06-01 | 福州大学 | 一种Mn(Ⅲ)-Salen催化剂及其制备方法与应用 |
| CN117101726B (zh) * | 2023-08-15 | 2025-07-29 | 山东新和成精化科技有限公司 | 金属配合物催化剂以及2,4,4-三甲基己二酸的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787501A (en) * | 1969-09-11 | 1974-01-22 | Liggett & Myers Inc | 3,5-disubstituted-2-hydroxyacetophenones |
| IT1068110B (it) * | 1976-08-13 | 1985-03-21 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di aldeidi 2 idrossibenzoiche |
| US4861904A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-29 | Agency Of Industrial Science And Technology | Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof |
| EP0376524B1 (en) * | 1988-12-13 | 1995-03-29 | Beecham Group Plc | Benzopyran and related compounds |
| JP3487847B2 (ja) * | 1990-03-21 | 2004-01-19 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイテッド | キラル触媒及びそれにより触媒されたエポキシ化反応 |
| DE4103906A1 (de) * | 1991-02-08 | 1992-08-13 | Basf Ag | Verfahren zur kationischen photopolymerisation |
| GB9111689D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Johnson Matthey Plc | Gallium compounds |
| FR2678622B1 (fr) * | 1991-07-03 | 1994-11-18 | Adir | Nouveaux complexes de vanadium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DK0655950T3 (da) * | 1992-08-06 | 1996-11-18 | Smithkline Beecham Plc | Chirale katalysatorer og epoxidationsreaktioner katalyseret derved |
| DE4238076C1 (cs) * | 1992-11-11 | 1993-09-16 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung Ev, 80636 Muenchen, De |
-
1995
- 1995-02-01 CZ CZ19962295A patent/CZ292896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 DE DE69532849T patent/DE69532849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 AP APAP/P/1996/000837A patent/AP615A/en active
- 1995-02-01 HU HU9602152A patent/HU216741B/hu unknown
- 1995-02-01 SK SK1005-96A patent/SK100596A3/sk unknown
- 1995-02-01 KR KR1019960704232A patent/KR100359972B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-01 EP EP95907009A patent/EP0741731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 BR BR9506864A patent/BR9506864A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-01 US US08/687,420 patent/US5916975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 NZ NZ278899A patent/NZ278899A/en unknown
- 1995-02-01 UA UA96083393A patent/UA48945C2/uk unknown
- 1995-02-01 AU AU15377/95A patent/AU679610B2/en not_active Ceased
- 1995-02-01 JP JP52038595A patent/JP3801626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 MX MX9603202A patent/MX9603202A/es active IP Right Grant
- 1995-02-01 RO RO96-01581A patent/RO117094B1/ro unknown
- 1995-02-01 CA CA002182709A patent/CA2182709A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-01 ES ES95907009T patent/ES2218540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 PL PL95315786A patent/PL315786A1/xx unknown
- 1995-02-01 RU RU96117466/04A patent/RU2204562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 CN CN95192225A patent/CN1056612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-01 WO PCT/EP1995/000370 patent/WO1995021172A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-01 AT AT95907009T patent/ATE263770T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-01 BG BG100764A patent/BG63504B1/bg unknown
- 1996-08-02 NO NO19963247A patent/NO315701B1/no unknown
- 1996-08-02 FI FI963079A patent/FI963079A7/fi unknown
-
1997
- 1997-04-14 AU AU17877/97A patent/AU714451B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 FI FI20030139A patent/FI20030139L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292896B6 (cs) | Způsob enantiomerní epoxidace a sloučeniny k tomu vhodné jako katalyzátory | |
| EP0643626B1 (en) | Method of producing epoxychromans with a chiral catalyst | |
| US5616750A (en) | Compounds and process | |
| Singh et al. | Asymmetric synthesis of 1-deoxyazasugars from chiral aziridines | |
| HK1006289B (en) | Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby | |
| EP1401575A1 (en) | Hydroxylation of beta-dicarbonyls with zirconium catalysts | |
| Wu et al. | A new approach to 3-hydroxyprolinol derivatives by samarium diiodide-mediated reductive coupling of chiral nitrone with carbonyl compounds | |
| AU2002305832A1 (en) | Hydroxylation of beta-dicaardonyls with zirconium catalysts | |
| US6211107B1 (en) | Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst | |
| EP0826652B1 (en) | Process for preparing asymmetric compound by using metal complex | |
| Pandey et al. | Synthesis of polyfunctional quinolizidine alkaloids: development towards selective glycosidase inhibitors | |
| US6031115A (en) | Process for preparing epoxides | |
| Okamatsu et al. | Unique tripodal chiral tertiary amine, 2, 6-trans-1, 2, 6-trisubstituted piperidine with pyridine and bis (phenol) donor groups: Its stereoselective coordination to titanium (IV) ion | |
| US6130330A (en) | Process for preparing macropolycyclic polyamines | |
| Boylan | 1, 4–Conjugate Addition with Pyrrole and Indole Enones & Propargylic Substitution using Boronic Acids as Nucleophiles with Gallium and Silver Catalysts | |
| Csatary | Asymmetric Multicomponent Aza-Diels-Alder Reaction for Construction of Multicyclic Heterocycles and Development of XZH-5 Derivatives as Inhibitors of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) | |
| Fujita et al. | Supplementary Information of | |
| Korovetski | Stereoselective synthesis of Bis-Tetrahydrofurans | |
| OA10327A (en) | Process for epoxidising prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19950201 |