DE69532849T2

DE69532849T2 - Verfahren zum Epoxidieren prochiraler Olefine

Info

Publication number: DE69532849T2
Application number: DE69532849T
Authority: DE
Inventors: David Harlow BELL; Frances Harlow FINNEY; Patrick Robin Harlow ATTRILL; David Harlow MILLER; Gillian Harlow TURNER
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1994-02-04
Filing date: 1995-02-01
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2015-02-02
Also published as: ES2218540T3; BG63504B1; AU1787797A; RO117094B1; AP615A; MX9603202A; FI20030139A; BR9506864A; DE69532849D1; HU216741B; KR100359972B1; WO1995021172A1; HU9602152D0; JP3801626B2; AP9600837A0; PL315786A1; US5916975A; AU1537795A; HUT75297A; NO963247D0

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Epoxiden aus Olefinen und insbesondere von chiral angereicherten Epoxiden, bestimmte neue Katalysatoren, welche in derartigen Verfahren verwendet werden und Verbindungen, welche mit dem Verfahren in Zusammenhang stehen.
WO 91/14694 beschreibt bestimmte Katalysatoren der folgenden Formel (I):
bei denen M ein Übergangsmetallion ist, A ein Anion ist, und n entweder 0, 1 oder 2 ist. Mindestens einer der Reste X₁ oder X₂ ausgewählt ist aus Silyl-, Aryl-, sekundären Alkyl- und tertiären Alkylresten; und mindestens einer der Reste X₃ oder X₄ aus der selben Gruppe ausgewählt ist. Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ und Y₆ sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogeniden, Alkylresten, Arylresten, Silylresten und Alkylresten, die Heteroatome wie zum Beispiel Alkoxy und Halogenid tragen. Auch ist mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt aus einer ersten Gruppe bestehend aus H, CH₃, C₂H₅ und primären Alkylresten. Überdies sind dann, wenn der Rest R₁ aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, die Reste R₂ und R₃ aus einer zweiten Gruppe, bestehend aus Arylresten, Heteroatom tragenden aromatischen Resten, sekundären Alkyl- und tertiären Alkylresten, ausgewählt. Wenn der Rest R₂ aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind die Reste R₁ und R₄ aus der zweiten Gruppe ausgewählt. Wenn der Rest R₃ aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind die Reste R₁ und R₄ aus der zweiten Gruppe ausgewählt. Wenn der Rest R₄ aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind die Reste R₂ und R₃ aus der zweiten Gruppe ausgewählt. Derartige Katalysatoren werden als nützlich für die enantioselektive Epoxidierung eines prochiralen Olefins beschrieben.
Zusätzlich beschreibt WO 91/14694 bestimmte Katalysatoren der nachstehend gezeigten Formel, welche hierin als Formel (IA) bezeichnet wird:
wobei M ein Übergangsmetallion ist und A ein Anion ist; wobei n entweder 3, 4, 5 oder 6 ist;
wobei mindestens einer der Reste X₁ oder X₂ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, tertiären Alkylresten und Heteroatomen; wobei mindestens einer der Reste X₃ oder X₄ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, tertiären Alkylresten und Heteroatomen; wobei mindestens einer der Reste Y₁ oder Y₂ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, tertiären Alkylresten und Heteroatomen; wobei mindestens einer der Reste Y₄ und Y₅ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, tertiären Alkylresten und Heteroatomen; wobei Y₃ und Y₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und primären Alkylresten; wobei die Reste R₁ und R₄ trans zueinander sind und mindestens einer der Reste R₁ und R₄ ausgewählt ist aus primären Alkylresten und Wasserstoff;
und wobei die Kohlenstoffe in dem (C)_n-Abschnitt Substituenten tragen, ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, und Heteroatomen.
Derartige Katalysatoren werden als nützlich für die enantioselektive Epoxidierung eines prochiralen Olefins beschrieben. Diese Katalysatoren gehören zu der im Fachgebiet bekannten Klasse von „Salenkatalysatoren".
Die gleichzeitig anhängige internationale Patentanmeldung Nummer PCT/GB93/01666 (nun internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/03271) offenbart auch eine Serie von Salenkatalysatoren, welche sich strukturell von den Katalysatoren der Formel (I) unterscheiden und welche die allgemeine Formel (II) aufweisen:

wobei M ein Übergangsmetallion ist;
A ein Gegenion ist, falls benötigt;
r, s und t unabhängig 0 bis 3 sind, so dass r + s + t im Bereich von 1 bis 3 liegt;
die Reste R^a, R^b, R^c jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH₂OR' sind, wobei der Rest R' Wasserstoff oder ein organischer Rest ist;
B und E unabhängig Sauerstoff sind, CH₂, NR^d, wobei der Rest R^d Alkyl, Wasserstoff, Alkylcarbonyl ist, oder Arylcarbonyl oder SO_n, wobei n 0 ist oder eine ganze Zahl 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass B und E nicht gleichzeitig CH₂ sind und dass, wenn B Sauerstoff, NR^d oder SO_n ist, r nicht 0 sein kann, und wenn E Sauerstoff, NR^d oder SO_n ist, t nicht 0 sein kann; die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind.

Die Verbindungen der Formel (II) katalysieren auch die enantioselektive Epoxidierung bestimmter prochiraler Olefine.
Es ist im Fachgebiet vorgeschlagen worden, dass die Verwendung von Verbindungen, wie zum Beispiel Pyridinoxid und 2-Methylimidazol in Kombination mit bestimmten chiralen (Salen)-Mangan(III)komplexkatalysatoren die chemische Ausbeute derartiger Reaktionen verbessert (Syn. Lett., April 1991, 265 – 266), obwohl die Wirkung auf die Enantioselektivität der katalysierten Reaktionen derzeit nicht klar ist (Tetrahedron Bd. 50, Nr. 15, S. 4323 – 4334, 1994). In diesem Zusammenhang werden Pyridinoxid und 2-Methylimidazol als „Donatorliganden" bezeichnet, da sie als bindungsspendend an das metallische Ion des Salenkatalysators betrachtet werden. Ein besonderes Problem, welches mit der Verwendung derartiger Donatorliganden in Zusammenhang gebracht wird, ist die vollständige Entfernung des Donatorliganden vom endgültigen Epoxidprodukt, speziell bei Reaktionen im großen Maßstab und insbesondere wenn Zweiphasenreaktionssysteme verwendet werden.
Es ist nun entdeckt worden, dass eine bestimmte Verbindung, Isochinolin-N-oxid (Isoquinolin-N-oxid), von dem zuvor nicht als Donatorligand berichtet wurde, besonders wirksam als ein Donatorligand ist, indem er auf vorteilhafte Weise den Umsatz des Katalysators steigert und zusätzlich sehr gute Löslichkeitseigenschaften für die Verwendung als Donatorligand aufweist, was es ermöglicht, in Metall-Salenkomplex katalysierten Epoxidierungsreaktionen verwendet zu werden und nachfolgend leicht von den Epoxidprodukten der Reaktion entfernt zu werden. Es ist auch entdeckt worden, dass eine bestimmte Gruppe der Salenkatalysatoren besonders für die Verwendung mit Donatorliganden geeignet ist, indem die Anwesenheit von Donatorliganden durchwegs nicht nur eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit, sondern auch eine Erhöhung der enantioselektiven Spezifität der Epoxidierungsreaktionen erzeugt.
Zusätzlich ist nun eine weitere Serie von Salenkantalysatoren, welche strukturell von jenen der Formeln (I), (IA) und (II) unterschiedlich sind, hergestellt worden, welche überraschenderweise in der Lage sind, die enantioselektive Epoxidierung bestimmter prochiraler Olefine zu katalysieren.
Folglich beschreibt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform ein Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung eines prochiralen Olefins, wobei das Verfahren das Umsetzen des prochiralen Olefins mit einer Sauerstoffquelle in Anwesenheit eines Salenkatalysators und eine elektronenspendenden Ligandenquelle, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass der Donatorligand Isochinolin-N-oxid ist, umfasst.
Folglich stellt die Erfindung in einer ersten Ausführungsform ein Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung einer Verbindung der Formel (D) bereit:
wobei

einer der Reste A₁' oder A₂' Wasserstoff bedeutet und der andere einen Rest CF₃-Y- bedeutet, wobei Y die Bedeutung -CF₂-, >C=O, oder -CH(OH)- hat; und
R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
oder die Verbindung 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran;
wobei das Verfahren das Umsetzen der Verbindung der Formel (D) oder 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran mit einem oxidierenden Mittel in Gegenwart eines Salenkatalysators und eines elektronenspendenden Liganden umfasst, wobei der Salenkatalysator eine Verbindung der Formel (I), (IA), (IB), (II), oder (III) ist, wobei der elektronenspendene Ligand Isochinolin-N-oxid ist.

Ein geeigneter Salenkatalysator ist eine Verbindung der Formel (I), (IA), (II) oder eine Verbindung der Formel (III) (wobei die Verbindung der Formel (III) hierin nachstehend definiert wird).
Die Anmeldung beschreibt auch Isochinolin-N-oxid zur Verwendung als ein Donatorligand und ein Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung eines prochiralen Olefins, wobei das Verfahren das Umsetzen des prochiralen Olefins mit einer Sauerstoffquelle in Anwesenheit eines Salenkatalysators und einer elektronenspendenden Ligandenquelle, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass der Salenkatalysator eine Verbindung der Formel (II) ist, und der elektronenspendende Ligand Isochinolin-N-oxid ist, umfasst.
In den Verbindungen der Formel (I) und (IA)
Bevorzugte Werte für M, A, n, X₁, X₂, X₃, X₄, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, R₁, R₂, R₃ und R₄ sind wie in WO 91/14694 definiert.
Geeignete Katalysatoren sind jene der Formel (IA) wie vorstehend definiert.
Eine bevorzugte Untergruppe von Katalysatoren sind jene der Formel (IB) wie nachstehend definiert.
wobei Y₁ und Y₄ gleich sind und ausgewählt sind aus Methyl, t-Butyl oder Methoxy und die Reste R₂ und R₃ entweder beide Phenyl sind oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hexylring bilden.
Am meisten bevorzugt sind in Katalysatoren der Formel (IB) sowohl Y₁ als auch Y₄ t-Butyl und R₂ und R₃ bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Hexylring.
In den Verbindungen der Formel (II)
Die geeigneten, begünstigten und bevorzugten Werte der Variablen A, B, E, R^a, R^b, R^c, R^d, R', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, n, r, s und t sind wie in WO 94/03271 beschrieben, außer es wird hierin anders angegeben.
Geeignete organische Reste R' schließen Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Arylderivate ein.
Besondere Beispiele für R' schließen substituierte Alkylreste ein.
Ein Beispiel für R' ist eine Triphenylmethylgruppe.
Vorzugsweise sind s und t Null, r ist 1 und R^a ist Wasserstoff, B ist Sauerstoff und E ist CH₂; oder r, s und t sind 1, R^a, R^b und R^c sind Wasserstoff und sowohl B als auch E sind Sauerstoff; oder s ist Null, sowohl r als auch t sind 1, R^a ist Wasserstoff oder Triphenylmethyloxymethylen und R^c ist Wasserstoff, B ist Sauerstoff und E ist -CH₂- ; oder sowohl r als auch t sind 1, s ist Null, R^a und R^c sind Wasserstoff, B ist NR^d, wobei R^d eine Phenylcarbonylgruppe ist und E CH₂ ist.
Geeigneterweise bedeuten R₂, R₄, R₅ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff.
Geeigneterweise bedeuten R₁, R₃, R₆ und R₈ jeweils unabhängig einen C_1–6-Alkylrest.
Günstigerweise bedeuten R₁ und R₈ verzweigte Alkylreste, wie zum Beispiel tertiäre Alkylreste.
R₃ und R₆ bedeuten vorteilhafterweise auch verzweigte Alkylreste.
Ein bevorzugtes Beispiel für jeden Rest R₁ und R₈ ist eine tertiäre Butylgruppe.
Besondere Beispiele für R₃ und R₆ sind tertiäre Butyl- und Methylgruppen.
Beispiele für R₂, R₄, R₅ und R₇ sind Wasserstoff.
Beispiele für die Verbindungen der Formel (II) schließen jene, welche in WO 94/03271 beispielhaft erläutert werden, ein und schließen insbesondere jene Verbindungen ein, auf welche hierin Bezug genommen wird.
Wie vorstehend angegeben, beschreibt die vorliegende Erfindung eine neue Serie von Salenkatalysatoren:

wobei M ein Übergangsmetallion ist;
A ein Gegenion ist, falls benötigt;
B, B', E und E' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Aryl, C_1–6-Alkyl, Silyl oder Aryl-C_1–6-alkyl, wobei jede Aryl- oder Alkyleinheit gegebenenfalls substituiert ist oder B' und B oder E' und E zusammen eine C_2–6-Polymethylenverbindung bilden; mit der Maßgabe, dass nur einer der Kohlenstoffe, gekennzeichnet mit einem Stern, ein Chiralitätszentrum ist;
die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind.

In den Verbindungen der Formel (III)
Geeigneterweise bedeuten R₂, R₄, R₅ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff.
Geeigneterweise bedeuten R₁, R₃, R₆ und R₈ jeweils unabhängig einen C_1–6-Alkylrest.
Günstigerweise bedeuten R₁ und R₈ verzweigte Alkylreste, wie zum Beispiel tertiäre Alkykeste.
R₃ und R₆ bedeuten vorteilhafterweise auch verzweigte Alkykeste.
Ein bevorzugtes Beispiel für jeden von R₁ und R₈ ist eine tertiäre Butylgruppe.
Besondere Beispiele für R₃ und R₆ sind tertiäre Butyl- und Methylgruppen.
Beispiele für R₂, R₄, R₅ und R₇ sind Wasserstoff.
Vorzugsweise ist einer von B oder E Phenyl, Methyl oder Isopropyl und der andere ist Wasserstoff. Am meisten bevorzugt ist einer von B oder E Phenyl und der andere ist Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel (III) sind auch geeignete Salenkatalysatoren für die Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren.
In den Verbindungen der Formel (I), (IA), (IB), (II) und (III)
Die Bindung zwischen M und A weist verschiedene Grade von ionischem Charakter auf, abhängig vom verwendeten Anion.
Geeignete Übergangsmetallionen M schließen Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru und Os in einem geeigneten Oxidationszustand ein.
Das Übergangsmetallion M ist vorzugsweise Mn im Oxidationszustand (II) oder (III).
Es sollte selbstverständlich sein, dass in einigen Fällen, zum Beispiel wenn M Mn (II) ist, kein Gegenion benötigt wird.
Geeignete Gegenionen A schließen jene Anionen ein, welche in WO 91/14694 und WO 94/03271 erwähnt werden.
A ist vorzugsweise Chlorid.
Im erfindungsgemäßen Verfahren
Bevorzugte prochirale Olefine schließen 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran und 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran ein.
Geeignete Sauerstoffquellen schließen oxidierende Mittel ein, wie zum Beispiel Natriumhypochlorit.
Die Epoxidierungsreaktion kann unter Verwendung aller geeigneten Verfahren durchgeführt werden, wobei man das prochirale Olefin, die Sauerstoffquelle, die Verbindung der Formel (I) und die elektronenspendende Ligandenquelle umsetzen lässt, um das benötigte Epoxid bereitzustellen.
Geeigneterweise wird die Umsetzung in einem Zweiphasensystem durchgeführt, insbesondere wenn die Sauerstoffquelle und/oder eine der Reaktionskomponenten in Wasser löslich sind, und insbesondere, wenn die Sauerstoffquelle Natriumhypochlorit ist.
Geeignete Zweiphasensysteme sind jene, welche üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wobei die Beschaffenheit der jeweiligen Reaktanten berücksichtigt wird, ein Beispiel ist Methylenchlorid und Wasser.
Der Salenkatalysator, wie zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I), (IA), (II) oder (III), das prochirale Olefin und der elektronenspendende Donatorligand in einem inerten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, können mit der Sauerstoffquelle in Wasser umgesetzt werden.
Im Allgemeinen findet die Umsetzung bei einem pH im Bereich von zwischen 10 und 13, vorzugsweise zwischen 10,5 und 12, am meisten bevorzugt zwischen 11 und 11,5 statt, zweckmäßigerweise wird der pH durch die Anwesenheit eines Puffers, wie zum Beispiel Natriumdihydrogenphosphat, kontrolliert.
Die Umsetzung kann bei jeder geeigneten Temperatur durchgeführt werden, bei welcher eine günstige Bildungsgeschwindigkeit des benötigten Produkts bereitgestellt wird. Da die Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit durch die Anwesenheit der elektronenspendenden Ligandenquelle verursacht wird, kann die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur als ohne den Liganden durchgeführt werden, wie zum Beispiel im Bereich von zwischen 0 °C und 40 °C.
Im Allgemeinen wird sie bei Umgebungs- oder bei einer leicht erhöhten Temperatur durchgeführt, aber vorzugsweise bei Umgebungstemperatur.
Geeigneterweise liegt das molare prozentuelle Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zum prochiralen Olefin im Bereich von 0,01 bis 10, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 0,5, 0,5 bis 5, 1 bis 5, 1 bis 3, 0,5 bis 2, am meisten bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 2.
Geeigneterweise liegt das prozentuale Molverhältnis der elektronenspendenden Ligandenquelle zum prochiralen Olefin im Bereich von 0,05 bis 3, wie zum Beispiel 0,1 bis 2,0 oder 1 bis 2, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 2. Zum Beispiel ist ein geeigneter molarer Verhältnisbereich für N-Pyridinoxid 0,5 bis 2. Ein Beispiel für einen geeigneten molaren Verhältnisbereich für Isochinolin-N-oxid ist 0,1 bis 0,5.
Wenn hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „chiraler Salenkatalysator" Salenkatalysatoren, welche eine Prädominanz von einem bestimmten Enantiomer aufweisen und welche bei der Verwendung eine Prädominanz von einem bestimmten Enantiomer des Epoxidprodukts des prochiralen Olefinsubstrats bereitstellen.
Der Ausdruck „Alkyl" schließt, wenn er allein verwendet wird, oder wenn er einen Teil von anderen Resten bildet, (zum Beispiel Alkoxyreste oder Alkylcarbonylreste) geradekettige oder verzweigte Alkylreste, welche 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, geeigneterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, ein, Beispiele schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe.
Wenn hierin verwendet, schließt der Ausdruck „Aryl" Phenyl und Naphthyl, welche gegebenenfalls mit bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei Resten, welche ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Phenyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl und Phenylcarbonyl, substituiert sind ein.
Ein bevorzugter Arylrest ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe.
Übergangsmetalle M schließen jene, welche den Oxidationszustand von (II) oder mehr aufweisen, ein.
Geeignete Substituenten für Aryl schließen Alkyl, Halogen und Alkoxy ein.
Optionale Substituenten für Alkylreste schließen jene eine, welche hierin für Arylreste erwähnt sind, Phenyl ist ein besonderes Beispiel.
Es sollte selbstverständlich sein, dass die mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatome Chiralitätszentren sind, und die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf jedes einzelne Enantiomer und jedes Gemisch davon.
Die Verbindungen der Formel (I), (IA) und (IB) können gemäß den in WO 91/14694 beschriebenen Verfahren hergestellt werden oder durch Verfahren, welche analog dazu sind.
Die Verbindungen der Formel (II) können gemäß den in der internationalen Anmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 91/14694 offenbarten Verfahren hergestellt werden oder durch Verfahren, welche analog dazu sind.
Der Inhalt von WO 91/14694 und WO 94/03271, einschließlich der spezifischen Beschreibungen und Beispiele darin, werden hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Für die Verbindungen der Formel (III) beschreibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), welches das Bilden eines Übergangsmetallkomplexes der folgenden Verbindung der Formel (IV) umfasst:
wobei die Variablen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₀, B, B', E und E' wie in Bezug auf Formel (III) definiert sind, wobei nur eines der mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatome ein Chiralitätszentrum ist und wobei danach, falls notwendig, alle Enantiomere getrennt werden.
Geeigneterweise kann der Übergangsmetallionenkomplex durch die Zugabe eines geeigneten Übergangsmetallsalzes, wie zum Beispiel Mangan(II)- oder -(III)acetat, vorzugsweise Mangan(III)acetat, zu einer Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder Methylendichlorid, bei erhöhter Temperatur gebildet werden. Die optionale Ersetzung oder Umwandlung des Gegenions kann durch die Zugabe einer geeigneten Quelle des gewünschten Gegenions, wie zum Beispiel ein Alkalimetallsalz, zum Beispiel LiCl bewirkt werden.
Die Trennung aller Enantiomere kann durch herkömmliche Techniken, wie zum Beispiel Kristallisation von Derivaten oder Chromatographie durchgeführt werden. Allerdings sollte es selbstverständlich sein, dass bevorzugt wird, dass die Trennung der Enantiomere vor dem Bilden eines Übergangsmetallkomplexes durchgeführt wird.
Die Beschreibung beschreibt überdies auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), welches aufeinanderfolgendes Kondensieren in beliebiger Reihenfolge einer Verbindung der Formel (V):
wobei, B, B', E und E' wie in Formel (III) definiert sind und R₁₁ und R₁₂ unabhängig Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe bedeuten, wobei mindestens einer von R₁₁ und R₁₂ als Wasserstoff ist, mit:

(i) einer Verbindung der Formel (VI);
wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und R₉ wie in Bezug auf Formel (III) definiert sind; und
(II) einer Verbindung der Formel (VII),
wobei R₅, R₆, R₇, R₈ und R₁₀ wie in Bezug auf Formel (III) definiert sind; und danach wie benötigt Entfernen aller Schutzgruppen R₁₁ oder R₁₂, wobei die benötigte Verbindung isoliert wird, einschließlich, falls notwendig, Trennen aller Enantiomere umfasst.

Es wird bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (IV) aus optisch reinen Verbindungen der Formel (V) hergestellt wird, welche vorzugsweise selbst aus optisch reinen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können Racemate oder Gemische aus Enantiomeren der Formel (VI) oder (VII) selbst unter Verwendung von im Fachgebiet herkömmlichen Techniken, wie zum Beispiel Kristallisation von Derivaten oder Chromatographie getrennt werden.
Falls Verbindungen der Formel (IV) benötigt werden, bei denen einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₉ nicht die gleichen sind wie einer oder mehrere der Reste R₈, R₇, R₆, R₅ bzw. R₁₀, dann können Verbindungen der Formel (V) aufeinanderfolgend mit Verbindungen der Formel (VI) und Formel (VII) in beliebiger Reihenfolge durch Erhitzen einer geeignet geschützten Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) (in einem molaren Verhältnis von 1:1) in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol kondensiert werden, falls notwendig Reinigen der so erhaltenen Zwischenproduktsverbindung der Formel (VIII) oder (IX):
wobei die Variablen R₁ bis R₁₂, E, E', B und B' wie in Bezug auf (V), (VI) oder (VII) definiert sind, unter Verwendung von herkömmlichen Abtrennungstechniken, wie zum Beispiel Chromatographie; Entfernen aller Schutzgruppen R₁₁ oder R₁₂ und dann wie benötigt Wiederholen der Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII).
Geeignete Schutzgruppen R₁₁ oder R₁₂ schließen herkömmliche Aminschutzgruppen ein, wobei das Einfügen und Entfernen mit der Beschaffenheit des zu schützenden Moleküls kompatibel ist, wie zum Beispiel Benzylgruppen, Silylgruppen oder Acylgruppen, wie zum Beispiel Benzoylgruppen, vorzugsweise Silylgruppen.
Die Entfernung von R₁₁ oder R₁₂, falls sie Schutzgruppen bedeuten, kann unter Verwendung von im Fachgebiet herkömmlichen Techniken durchgeführt werden, abhängig von der Beschaffenheit der Schutzgruppe.
Es sollte selbstverständlich sein, dass, wenn jeder der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₉ der gleiche ist wie jeder der Reste R₈, R₇, R₆, R₅ bzw. R₁₀, die Verbindungen der Formel (VI) und (VII) die gleichen sind, daher werden Verbindungen der Formel (V), bei denen R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff sind, vorzugsweise verwendet, und zwei Mol einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) werden benutzt.
Geeigneterweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren oder solchen, welche zu denen hierin beschriebenen Verfahren analog sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI) und (VII) sind entweder im Handel erhältlich, sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren oder solchen, welche zu denen hierin beschriebenen Verfahren analog sind, hergestellt werden, wie zum Beispiel jenen von G. Casiraghi et. al. J. Chem. Soc. Perkin Transactions I. 1980 S. 1862 – 1865 beschriebenen.
Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung der Verfahren, welche in der gleichzeitig anhängigen internationalen Patentanmeldung Nummer PCT/GB93/01666 (nun internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/03271) hergestellt werden. Zur Vermeidung von Zweifeln beziehen diese Verfahren folgendes ein:
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Bilden eines Übergangsmetallkomplexes der folgenden Verbindung der Formel (X) hergestellt werden:
wobei die Variablen R₁ bis R₁₀, B, E, r, s, t R^a, R^b und R^c wie in Bezug auf Formel (II) definiert sind, und danach, falls notwendig, Trennen aller Enantiomere.
Geeigneterweise kann der Übergangsmetallionenkomplex durch die Zugabe eines geeigneten Übergangsmetallsalzes, wie zum Beispiel Mangan(II)- oder -(III)acetat, vorzugsweise Mangan(III)acetat, zu einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder Methylendichlorid, bei erhöhter Temperatur, gebildet werden. Die optionale Ersetzung oder Umwandlung des Gegenions kann durch die Zugabe einer geeigneten Gegenionenquelle, wie zum Beispiel einem Alkalimetallsalz, zum Beispiel LiCl, bewirkt werden.
Die Trennung aller Enantiomere kann durch herkömmliche Techniken durchgeführt werden, wie zum Beispiel Kristallisation von Derivaten oder Chromatographie. Allerdings sollte es selbstverständlich sein, dass es bevorzugt wird, dass die Trennung der Enantiomere vor dem Bilden eines Übergangsmetallkomplexes durchführt wird.
Die Verbindungen der Formel (X) können auch durch aufeinanderfolgendes Kondensieren in beliebiger Reihenfolge, einer Verbindung der Formel (XI):
wobei r, s, t, R^a, R^b und R^c E, B wie in Formel (II) definiert sind und R₁₁ und R₁₂ unabhängig Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der vorstehend definierten Formeln (VI) und (VII) hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind analog zu jenen, welche vorstehend in Bezug auf die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (V) und den Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) erwähnt wurden.
Es wird bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (X) aus optisch reinen Verbindungen der Formel (XI) hergestellt wird, welche vorzugsweise selbst aus optisch reinen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können Racemate oder Gemische aus Enantiomeren der Formel (X) oder (XI) selbst unter Verwendung von im Fachgebiet herkömmlichen Techniken, wie zum Beispiel Kristallisation von Derivaten oder Chromatographie getrennt werden.
Falls Verbindungen der Formel (X) benötigt werden, bei denen einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₉ nicht die gleichen sind wie einer oder mehrere der Reste R₈, R₇, R₆, R₅ bzw. R₁₀, dann können Verbindungen der Formel (XI) aufeinanderfolgend mit Verbindungen der Formel (VI) und Formel (VII) in beliebiger Reihenfolge durch Erhitzen einer geeignet geschützten Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) (in einem molaren Verhältnis von 1:1) in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol kondensiert werden, falls notwendig Reinigen der so erhaltenen Zwischenproduktsverbindung der Formel (XII) oder (XIII):
wobei die Variablen R₁ bis R₁₂, r, s, t, R^a, R^b, R^c, E und B wie in Formel (XI), (VI) und (VII) definiert sind, unter Verwendung herkömmlicher Techniken, wie zum Beispiel Chromatographie, Entfernen aller R₁₁ oder R₁₂ Schutzgruppen und dann wie benötigt Wiederholen der Umsetzung unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII).
Geeignete Schutzgruppen R₁₁ und R₁₂ und die Verfahren zur Entfernung derartiger Gruppen sind wie vorstehend beschrieben.
Es sollte selbstverständlich sein, dass, falls jeder der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₉ der gleiche ist wie jeder der Reste R₈, R₇, R₆, R₅ bzw. R₁₀, die Verbindungen der Formel (VI) und (VII) die gleichen sind, daher werden Verbindungen der Formel (XI), bei denen R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff sind, vorzugsweise verwendet, und zwei Mol einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) werden in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel unter Rückfluss, benutzt.
Verbindungen der Formel (XI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren oder solchen, welche zu denen hierin beschriebenen Verfahren analog sind, hergestellt werden, zum Beispiel falls eine Verbindung der Formel (XI) 3,4-Diaminotetrahydrofuran ist, kann eine derartige Verbindung gemäß dem folgenden Schema, zum Beispiel wie in den Beschreibungen 1 und 2 beschrieben wird, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann (S,S)trans3,4-Diamintetrahydrofuran gemäß dem folgendem Schema, zum Beispiel wie in den Beschreibungen 4 bis 6 beschrieben wird, hergestellt werden.
Das 5R,6R-Diamino-1,3-dioxepan kann gemäß den in den Beschreibungen 8 bis 13 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das 3R,4S-Diaminotetrahydropyran kann gemäß den in den Beschreibungen 15 bis 17 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das 3R,4S-Diamino-(2S)(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran kann gemäß den in den Beschreibungen 21 bis 24 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das (±)trans-1-Benzoyl-3,4-diaminopiperidin kann gemäß den gemäß den in den Beschreibungen 25 bis 27 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Katalysatoren der Formel (III) werden vorzugsweise in einer chiralen Form unter Verwendung einer getrennten Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden, welche unter Verwendung von herkömmlichen Techniken getrennt werden. Die Verbindung der Formel (XI) kann selbst aus geeigneten Vorläuferverbindungen, wie zum Beispiel jene, welche hierin zuvor skizziert wurden, welche unter Verwendung herkömmlicher Techniken getrennt werden oder in einer getrennten Form gekauft werden können, hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die gekoppelte Verbindung der (X) unter Verwendung herkömmlicher Techniken getrennt werden.
Die vorliegende Beschreibung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) (wie in WO 93 17026 definiert) oder, falls geeignet, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon bereit, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), eine Sauerstoffquelle, eine Verbindung der Formel (C) und einen elektronenspendenden Donatorliganden umfasst, und danach Umwandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (B) in eine Verbindung der Formel (A) oder, falls geeignet, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf das zwischen der Verbindung der Formel (I) und dem elektronenspendenden Liganden gebildete Produkt, welches durch die vorstehend erwähnte Quelle bereitgestellt wird.
Verbindungen der Formel (C) sind im Handel erhältlich oder können gemäß den Verfahren hergestellt werden, welche in EP-A-0 376 524 genannt oder skizziert wurden.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
(A) Beispiele unter Verwendung der Katalysatoren von WO 91/14694
Referenzbeispiel 1: Die Herstellung von (3R,4R)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran unter Verwendung von Pyridin-N-oxid als ein elektronenspendender Ligand
Eine Lösung aus Natriumhypochlorit (54 ml, 13,7 % (Gew./Vol.)), 0,05 M NaHPO₄ (50 ml) und Wasser (70 ml) wurden mit 8 N NaOH auf pH 11,3 eingestellt. 6-Acetyl-2,2-dimethylchromen (10 g, 0,049 mol) und ein R,R-[1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)cyclohexan]mangan(III)chloridkatalysator (320 mg, 1 mol-%), Pyridin-N-oxid (9,5 g, 2 äq) und Dichlormethan (50 ml) wurden zusammengemischt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt.
Die Lösung wurde mit DCM (200 ml) verdünnt und durch Celite filtriert und die Schichten abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (200 ml) wieder extrahiert, dann wurden die organischen Schichten vereinigt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft, um ein braunes Öl zu geben, 12 g, enantiomerer Überschuss 95 % (chirale HPLC). Das Öl wurde aus IPE (2 ½ Volumina) kristallisiert, welches mit Epoxid angeimpft wurde, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen braunen Feststoff, (6,45 g, 60 %), enantiomerer Überschuss > 99 % zu geben.
Die gleiche Reaktion, bei der kein elektronenspendender Ligand zugegeben wurde, wie zum Beispiel Pyridin-N-oxid, benötigt typischerweise 1 mol-% des Katalysators, um eine vollständige Umwandlung bei Raumtemperatur in etwa 4 h zu erreichen (rohes Epoxid, enantiomerer Überschuss 92 %).
Beispiel 1: Die Herstellung von (3R,4R)-2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran unter Verwendung von Isochinolin-N-oxid als elektronenspendender Ligand.
Eine Lösung aus Natriumhypochlorit (44 ml, 17 % (Gew./Vol.)), Wasser (70 ml) und 0,05 M NaH₂PO₄ (50 ml) wurde mit verdünnter ortho-Phosphorsäure auf pH 11,3 eingestellt. 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran (13,6 g, 50 mmol), Dichlormethan (100 ml), Isochinolin-N-oxid (0,725 g, 10 mol.-%) und R,R-[1,2-Bis(3,5-di-tertbutylsalicylidamino)cyclohexan]-mangan(III)chlorid (64 mg, 0,2 mol-%) wurden zugegeben und das Gemisch schnell bei Raumtemperatur gerührt. Nach zwei Stunden zeigte eine HPLC Analyse eine 95 % Umwandlung des Chromens in das Epoxid an. Man ließ das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren, aber es fand keine weitere Umwandlung des Chromens in Epoxid statt. Der enantiomere Überschuss des rohen (3R,4R)-Epoxids wurde gemäß chiraler HPLC als 92,5 % gemessen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und durch Celite filtriert und die Schichten abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, dann zur Trockene eingedampft, um die rohe Titelverbindung (15,0 g) als einen gelben Feststoff zu geben. Das Rohprodukt wurde aus Hexan (3 Volumina) umkristallisiert, um die reine Titelverbindung (8,0 g, 54 %) als farblose Nadeln (enantiomerer Überschuss > 99 %) zu geben.
Die gleiche Umsetzung ohne einen elektronenspendenden Liganden wie zum Beispiel Isochinolin-N-oxid, benötigt typischerweise 2 mol-% des Katalysators, um eine vollständige Umwandlung zu geben.
Beispiel 2: Die Herstellung von (3R,4R)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran unter Verwendung von Isochinolin-N-oxid als elektronenspendender Ligand.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 10 mol-% Isochinolin-N-oxid an Stelle von Pyridin-N-oxid wiederholt. Die Menge des Katalysators wurde auch auf 0,1 mol-% verringert. Eine vollständige Umwandlung in das benötigte Epoxid (enantiomerer Überschuss 96 %) wurde in weniger als 15 min erreicht.
(B) Beispiele unter Verwendung der Katalysatoren von WO 94/03271
Referenzbeispiel 2: Herstellung von (3R,4R)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran unter Verwendung von Pyridin-N-oxid als elektronenspendener Ligand.
Natriumhypochlorit (21,5 ml, 17,3 % (Gew./Vol.)), Wasser (34 ml) und 0,05 M Na₂HPO₄ (25 ml) wurden mit 8 N NaOH auf pH 13 eingestellt. 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (5,0 g, 25 mmol), Pyridin-N-oxid (5,0 g, 52 mmol) und der S,S-Mn-Salenkatalysator (3S,4S)-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)tetrahydrofuran-mangan(III)chlorid (D34, 152 mg, 1 mol-%) wurden mit Dichlormethan (50 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden war die Umsetzung gemäß HPLC Analyse vollständig. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Celite filtriert. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (200 ml) gewaschen, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um die rohe Titelverbindung als ein braunes Öl (5,0 g) zu geben. Durch chirale HPLC wurde gezeigt, dass sie einen enantiomeren Überschuss von 94 % aufweist.
Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Diisopropylether in enantiomer reiner Form (enantiomerer Überschuss > 99,8 %) erhalten, mit einer Wiedergewinnung von 44 %.
Referenzbeispiel 3: Herstellung von (3S,4S)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran ohne Verwendung eines elektronenspendenden Liganden.
Natriumhypochloritlösung (8,0 ml, 17,3 % (Gew./Vol.)), Wasser (14 ml) und 0,05 M Na₂HPO₄ (10 ml) wurde mit 8 N NaOH auf pH 13 eingestellt. 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (2,0 g; 10 mmol) und der R,R-Mn-Salenkatalysator (R,R)-5,6-Bis-(3,5-di-tertbutylsalicylidamino)-1,3-dioxepan]-mangan(III)chlorid (D31, 63 mg, 1 mol-%) wurden mit Dichlormethan (20 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. HPLC Analyse zeigte an, dass etwa 13 % des Chromens noch immer verblieb.
Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, dann mit Wasser (100 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft, um die rohe Titelverbindung als ein Öl (2,1 g, 96 Gew.-% Ausbeute) zu geben. Analyse dieser Probe durch chirale HPLC zeigte einen enantiomeren Überschuss von 86 % an.
Referenzbeispiel 4: Herstellung von (3S,4S)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran unter Verwendung von Pyridin-N-oxid als elektronenspendener Ligand.
Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, jedoch mit der Zugabe von Pyridin-N-oxid (1,9 g, 20 mmol). HPLC Analyse zeigte nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur eine vollständige Reaktion an. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise isoliert, um 2,3 g der Titelverbindung mit einem enantiomeren Überschuss von 95 % zu geben. Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Diisopropylether in enantiomer reiner Form (enantiomerer Überschuss > 99,8 %) mit einer Wiedergewinnung von 50 % erhalten.
Beispiel 3: Herstellung von (3R,4R)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran, unter Verwendung von Isochinolin-N-oxid als elektronenspendener Ligand.
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit der Zugabe von Isochinolin-N-oxid (1,74 g, 12 mmol) an Stelle von Pyridin-N-oxid. HPLC Analyse zeigte nach Rühren bei Raumtemperatur eine vollständige Reaktion innerhalb von 30 min an. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise isoliert, um die rohe Titelverbindung als ein braunes Öl (5,1 g) zu geben. Durch chirale HPLC wurde gezeigt, dass sie einen enantiomeren Überschuss von 94 % aufweist. Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisation aus Diisopropylether in enantiomer reiner Form (enantiomerer Überschuss > 99,8 %) mit einer Wiedergewinnung von 48 % erhalten.
Beispiel 4: Herstellung von (3S,4S)-6-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran
Natriumhypochlorit (31 ml, 12,1 % (Gew./Vol.), 50 mmol), Wasser (34 ml) und 0,05 M Na₂HPO₄ (25 ml) wurden mit 8 N NaOH auf pH 13 eingestellt. 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (5,0 g, 25 mmol), Isochinolin-N-oxid (0,362 g, 5 mmol, 0,2 Äquiv) und (3R,4S)-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)tetrahydropyranmangan(III)chlorid (0,032 g, 0,05 mmol, 0,2 mol % ) wurden mit Dichlormethan (50 ml) zugegeben und das Gemisch bei 15 – 20 °C gerührt. Nach 4 h war die Reaktion gemäß HPLC Analyse vollständig. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Celite filtriert. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organischen Phasen mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um die rohe Titelverbindung als ein blass braunes Öl (5,3 g) zu geben. Durch chirale HPLC wurde gezeigt, dass sie einen enantiomeren Überschuss von 92 % aufweist.
Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Diisopropylether in enantiomer reiner Form (enantiomerer Überschuss > 99,8 %), Schmp. 51 °C, mit einer Wiedergewinnung von 41 % erhalten.
(C) Beispiele unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) als Katalysator
Referenzbeispiel 5: (R)-1-Phenyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmangan(III)chlorid (E12).
(R)-1-Phenyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan (D37, 2,42 g, 5,0 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und festes Mangan(II)acetattetrahydrat (2,45 g, 10,0 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss zwei Stunden lang erhitzt, dann wurde Lithiumchlorid (wasserfrei) zugegeben (0,64 g, 15,0 mmol), und die Lösung wurde weitere 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Wasser (1 ml) Wasser zu der rührenden Lösung gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit 90 % wässrigem Ethanol (10 ml) gewaschen, dann im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff, 2,73 g, 95 % Ausbeute, zu geben.
Beispiel 5: Die chirale Epoxidierung von 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen unter Verwendung von E12, um 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethyl-1H-benzopyran-(3R,4R)-epoxid zu geben.
Wässrige Natriumhypochloritlösung (8,5 % (Gew./Vol.), 17,5 ml, 20,0 mmol) wurde mit Wasser auf 25 ml verdünnt, gefolgt von der Zugabe von 0,05 M NaH₂PO₄ (wässr.) (10 ml). Der pH wurde auf 11,3 eingestellt die Lösung auf 0 °C gekühlt, dann zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen (2,78 g, 10,0 mmol) und (E12) (0,115 g, 0,20 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei 0 °C gegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Hexan (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion Hexan (100 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein braunes Öl, 2,7 g (94 % Ausbeute), zu geben.
Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel 60, MERCK 9385, 230 – 400 mesh) (30 g) gereinigt, wobei mit 0 – 5 % Diethylether in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen blass gelben, teilweise kristallnen Feststoff, 2,11 g, 72 % Ausbeute, identisch (¹HNMR, DC, HPLC) mit einer authentischen Probe, enantiomerer Überschuss = 63 % durch chirale HPLC, zu geben.
Referenzbeispiel 6: (R)-1-Phenyl-1,2-bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)ethan-mangan(III)chlorid (E14).
(R)-1-Phenyl-1,2-bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)ethan (D38, 1,70 g, 3,0 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und Mangan(II)acetattetrahydrat (1,47 g, 6,0 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann wurde Lithiumchlorid (0,38 g, 9,0 mmol) zugegeben, die Reaktion weitere 30 min lang unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man sie auf Raumtemperatur kühlen. Wasser (1 ml) wurde zu der rührenden Lösung gegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, um das Produkt als einen braunen Feststoff zu geben, welcher im Vakuum über P₂O₅ getrocknet wurde, um 2,56 g der Titelverbindung, 78 % Ausbeute zu geben.
Beispiel 6: Die chirale Epoxidierung von 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen unter Verwendung von E14, um 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethyl-1H-benzopyran-(3R,4R)-epoxid zu geben.
Wässrige Natriumhypochloritlösung (8,5 % (Gew./Vol.); 17,5 ml, 20,0 mmol) wurde mit Wasser auf 25 ml verdünnt, gefolgt von der Zugabe von 0,05 M NaH₂PO₄ (wässr.) (10 ml). Der pH wurde auf 11,3 eingestellt und die Lösung auf 0 °C gekühlt, dann zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen (2,78 g, 10,0 mmol) und (R)-1-Phenyl-1,2-bis(3,5-di-tertbutyl-salicylidamino)ethan-mangan(III)chlorid (E 14) (0,131 g, 0,20 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei 0 °C gegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Hexan (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion Hexan (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl 2,91 g (99 % Ausbeute) zu geben.
Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel 60, MERCK, 230 – 400 mesh) (40 g) gereinigt, wobei mit 0 – 5 % Diethylether in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben kristallinen Feststoff 1,81 g, 62 % Ausbeute, identisch (¹H-NMR, DC, HPLC) mit einer authentischen Probe, enantiomerer Überschuss = 68 % durch chirale HPLC, zu geben.
Referenzbeispiel 7: (S)-1-Methyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmangan(III)chlorid (E16)
(S)-1-Methyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan (D39) (338 mg, 0,8 mmol) wurde in EtOH (8 ml) gelöst und Mangan(II)acetattetrahydrat (392 mg, 1,6 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann wurde Lithiumchlorid (102 mg, 2, 4 mmol) zugegeben, und nach einer weiteren Stunde unter Rückfluss wurde das Gemisch auf die Umgebung gekühlt. Ein paar Tropfen Wasser wurden zugegeben und der so erhaltene Niederschlag filtriert und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, um die Titelverbindung 270 mg (66 % Ausbeute) als ein braunes Pulver zu geben.
Beispiel 7: Die chirale Epoxidierung von 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen unter Verwendung von E16, um 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen-(3S,4S)-epoxid zu geben.
Wässrige Natriumhypochloritlösung (16,75 % (Gew./Vol.), 8,9 ml, 20 mmol) wurde mit Wasser auf 25 ml verdünnt, gefolgt von der Zugabe von 0,05 M NaH₂PO₄ (wässr.) (10 ml). Der pH wurde auf 11,3 eingestellt und die Lösung auf 0 °C gekühlt, dann zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen (2,78 g, 10 mmol) und (S)-1-Methyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan-mangan(III)chlorid (E16, 102 mg, 0,20 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei 0 °C zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0 °C 1 h lang, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Hexan (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion Hexan (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die rohe Titelverbindung als ein braunes Öl 2,78 g (95 % Ausbeute) zu geben, quantitative Analyse (HPLC) zeigte, dass dies 2,27 g (77 % Ausbeute) der Titelverbindung enthielt, identisch (DC, HPLC) mit einer authentischen Probe, enantiomerer Überschuss = 32 % durch chirale HPLC.
Referenzbeispiel 8: (S)-1-Isopropyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicyclidamino)ethanmangan(III)chlorid. (E18)
(S)-1-Isopropyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan (D40, 240 mg, 0,53 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und Mangan(III)acetatdihydrat (0,14 g, 0,53 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 2 h lang erhitzt, dann wurde Lithiumchlorid (34 mg, 0,8 mmol) zugegeben. Nach einer weiteren Stunde unter Rückfluss wurde die Lösung gekühlt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand auf Silica chromatographiert (Merck 9385, 20 g, wobei mit 0 – 6 % Methanol in Chloroform eluiert wurde), um die Titelverbindung als ein braunes Pulver 60 mg (21 % Ausbeute) zu ergeben.
Beispiel 8: Die chirale Epoxidierung von 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen unter Verwendung von E18, um 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethylchromen-(3S,4S)-epoxid zu geben
Wässrige Natriumhypochloritlösung (15,24 % (Gew./Vol.), 2 ml, 4 mmol) wurde mit Wasser auf 5 ml gebracht. 0,05 M NaH₂PO₄ (wässr.) (2 ml) wurde zugegeben und der pH auf 11,3 eingestellt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, dann zu einer Lösung aus (0,56 g, 2 mmol) und dem Katalysator (S)-1-Isopropyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicyclidamino)ethanmangan(III)chlorid (E18, 21,5 mg, 0,04 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 0 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Hexan (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Hexan (20 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,51 g) zu ergeben. Quantitative Analyse (HPLC) zeigte, dass dies 0,42 g (71 % Ausbeute) der Titelverbindung, identisch (DC, HPLC) mit einer authentischen Probe, enantiomerer Überschuss = 23 % durch chirale HPLC, enthielt.
Beispiel 9: Die chirale Epoxidierung von 6-Acetyl-2,2-dimethylchromen unter Verwendung von E14, um 6-Acetyl-2,2-dimethylchromen-(3R,4R)epoxid zu geben.
Eine Lösung aus Natriumhypochlorit (8,6 ml, 17,3 % (Gew./Vol.)), Wasser (14 ml) und Na₂HPO₄ (0,05 M, 100 ml) wurde mit 8 N NaOH auf pH 11,3 eingestellt. 6-Acetyl-2,2- dimethylchromen (2 g) und E14 (65,6 mg 1 mol %) und Dichlormethan (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch schnell bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Die zwei Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (100 ml) gewaschen, dann zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung (2,0 g 92 %), enantiomerer Überschuss = 67 % durch chirale HPLC, zu geben.
Beispiel 10: Die chirale Epoxidierung von 6-Acetyl-2,2-dimethytchromen unter Verwendung von E14, um 6-Acetyl-2,2-dimethylchromen-(3R, 4R)epoxid zu geben, unter Verwendung von Pyridin-N-oxid als elektronenspendender Katalysator
Die Umsetzung des Beispiels 20 wurde mit der Zugabe von Pyridin-N-oxid (1,9 g, 2 äq) wiederholt. Es wurde unter Verwendung von chiraler HPLC gefunden, dass der enantiomere Überschuss des Titelprodukts 79 % ist.
Beschreibungen von Zwischenprodukten zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) (wie in WO 94/03271 beschrieben wurde)
Beschreibung 1
(±) 2,5-Dihydro-3-nitrofuran (D1)
Ein Gemisch aus (±)trans3-Chlormercuro-4-nitro-2,5-dihydrofuran (38,54 g, 109,6 mmol) und Et₃N (11,07 g, 109,6 mmol) in CH₂Cl₂ (2,21) bei 25 °C wurde 1,25 h lang gerührt. 5 % wässrige Citronensäure (1,1 l) wurde zugegeben und das Rühren wurde 5 min lang fortgeführt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, abgetrennt und die organische Phase mit 5 % wässriger Citronensäure (220 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Chromatographie des Rückstands auf Silica (Merck 9385, 300 g), wobei mit CHCl₃-Hexan (1:1 →1:0) eluiert wurde, ergab (D1) als ein blass gelbes Öl, welches im Gefrierschrank kristallisierte 5,45 g (43,2 %).
δ (CDCl₃) 4,95 (4H,S) und 7,10 (1H,S)
Beschreibung 2
(±) 3,4-Diaminotetrahydrofuran (D2)
Eine Lösung aus (±) 4-Amino-3-nitrotetrahydrofuran, welches aus (D1) über das Verfahren von Bitha und Lin hergestellt wurde, (4,66 g, 35,3 mmol) in EtOH (100 ml), welches 10 % Palladium auf Kohlenstoff (2,5 g) enthält, wurde 65 h lang auf einem Parr-Schüttelgerät bei 35 psi bei 20 °C hydriert. Die Suspension wurde filtriert, die Feststoffe mit EtOH (100 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft, um (±) (D2) als ein farbloses Öl 3,26 g (81,5 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃) 1,40 (4H,bs), 3,20 (2H,m), 3,50 (2H,dd) und 4,08 (2H,dd).
Beschreibung 3
(±) 3,4-bis(3-tert-Butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuran (D3)
Eine Lösung aus dem racemischen Diamin (D2) (855 mg, 8,38 mmol) und 3-tert-Butylmethylsalicaldehyd (3,22 g, 16,76 mmol) in EtOH (50 ml) wurde 1,5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Verwendung von CHCl₃ als Elutionsmittel auf Silica chromatographiert (Merck 9385, 300 g), um (±) (D3) 1,35 g, (35,8 %) als blass gelbe Nadeln zu ergeben.
δ (CDCl₃) 1,42 (18H,s), 2,25 (6H,s), 3,95 – 4,10 (2H,m), 4,43 (2H,q), 6,90 (2H,d), 7,15 (2H,d), 8,30 (2H,s) und 13,10 (2H,bs).
Beschreibung 4
(S,S)trans 3,4-Bis(methansulfonyloxy)tetrahydrofuran (D4)
Eine Lösung aus 1,4-Anhydro-L-threitol (2,45 g, 23,5 mmol von der Firma Aldrich Chemical) in einem Gemisch aus THF (75 ml) und Et₂O (75 ml) bei 0 °C wurde aufeinanderfolgend mit Triethylamin (7,2 ml, 51,7 mmol, 2,2 äq) und Methansulfonylchlorid (3,82 ml, 49,35 mmol, 2,1 äq) behandelt. Das Gemisch wurde 4 h lang gerührt, dann über Nacht bei 0 °C aufbewahrt (~16 h).
Die Reaktion wurde filtriert und die Feststoffe mit THF (20 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und zwischen 10 % wässrige Citronensäure (60 ml) und EtOAc (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um (D4) als ein farbloses Öl 5,82 g (95 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃) 3,12 (6H,s) 4,00 (2H,dd), 4,18 (2H,dd) und 5,25 (2H,dd).
Beschreibung 5
(S,S)trans 3,4-Diazidotetrahydrofuran (D5)
Ein Gemisch aus dem Dimesylat (D4) (5,80 g, 22,3 mmol) und Lithiumazid (5,46, 111,5 mmol, 2,5 äq) in DMSO (60 ml) wurde 40 h lang bei 100 – 110 °C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion mit Wasser (1 l) gewaschen und mit EtOAc extrahiert (1 l, 2 × 0,75 l). Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (0,5 l) und Kochsalzlösung (0,5 l) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem blass gelben Öl der Titelverbindung 2,18 g (61,5 %) eingedampft.
δ (CDCl₃) 3,75 (2H,dd) und 3,90 – 4,05 (4H,m).
Beschreibung 6
(S,S)trans 3,4-Diaminotetrahydrofuran
Zu Lithiumaluminiumhydrid (2,05 g, 54 mmol) in trockenem THF (150 ml) bei 0 °C wurde das Diazid (D5) (2,08 g, 13,5 mmol) in THF (50 ml) tropfenweise über 10 min zugegeben. Nach 15 min ließ man die Lösung auf die Umgebung wärmen, dann 16 h lang Rühren.
Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf 0 °C gekühlt und aufeinanderfolgend mit H₂O (2 ml), 15 %, wässriger NaOH (2 ml) und weiterem H₂O (6 ml) gequencht und auf die Umgebung erwärmt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch durch Celite filtriert, mit THF (2 × 150 ml) gespült und das vereinigte Filtrat im Vakuum eingedampft, um (D6) als ein blass gelbes Öl, 1,28 g (93 %), zu ergeben.
δ (CDCl₃) 1,30 (4H,bs), 3,20 (2H,dd), 3,50 (2H,dd) und 4,08 (2H,dd).
Beschreibung 7
(S,S)trans 3,4-Bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuran (D7)
Eine Lösung aus dem (S,S)-Diamin (D6) (1,26 g, 12,35 mmol) und 3-tert-Butyl-5-methylsalicaldehyd (4,74 g, 24,70 mmol) in EtOH (75 ml) wurde unter Rückfluss 3,5 h lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um rohes (5) als ein gelbes Öl 5,50 g (99 %) zu ergeben.
Eine Probe des rohen Materials (4,55 g) wurde auf Silica (Merck 9385, Gradient von CHCl₃ in Hexan) chromatographiert, um reines (D7) als einen gelben Schaum 4,39 g (95,5 % Ausbeute) zu ergeben.
δ (CDCl₃) 1,42 (18H, s), 2,25 (6H, s), 3,95 – 4,10 (4H, m), 4,33 (2H, q), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 8,30 (2H, s) und 13,15 (2H, bs).
Beschreibung 8
(2R,3R)-1,4-Dibenzyloxy-2,3-dimethansulfonyloxybutan
Zu einer Lösung aus (2R,3R)-(+)-1,4-Dibenzyloxy-2,3-butandiol (25,3 g, 83,7 mmol von Aldrich Chemical Company) in Dichlormethan (165 ml), welche in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Methansulfonylchlorid (13,0 ml, 167,4 mmol) gegeben, gefolgt von langsamer Zugabe von Triethylamin (23,3 ml, 167,4 mmol), sodass die Temperatur nicht über 5 °C stieg. Sobald die Zugabe vollständig war, ließ man die Reaktion mit einer Eisbadkühlung 3 Stunden lang rühren. Wasser (600 ml) wurde dann zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (200 ml) wieder extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (400 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel eingedampft, um einen blass gelben Feststoff zu ergeben. Verreiben mit Diethylether ergab die Titelverbindung (28,2 g, 74 %) als farblose Kristalle Schmp. 72 – 73 °C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,03 (s, 6H, 2 × CH₃), 3,76 (m, 4H, 2 × CH₂O), 4,48 (d, 2H, CH₂Ph), 4,57 (d, 2H, CH₂Ph), 5,00 (m, 2H, 2 × CH), 7,27 – 7,39 (m; 10H, 2 × Ph)
¹³C NMR (CDCl₃): δ 38,8 (2 × CH₃), 68,7 (2 × CH₂) 73,7 (2 × CH₂), 78,7 (2 × CH), 128,1, 128,2, 128,6, 137,0 (2 × Ph).
EI-MS: m/e 459 (MH⁺), 367 (M⁺-CH₂Ph).
C₂₀H₂₆O₈S₂ benötigt: C: 52,39, H: 5,72 %. gemessen: C: 52, 36, H: 5,59 %.
Beschreibung 9
(2R,3R)-Dimethansulfonyloxybutan-1,4-diol
(2R,3R)-1,4-Dibenzyloxy-2,3-dimethansulfonyloxybutan (27,6 g, 60,3 mmol) (D8) wurde in Aceton (500 ml) gelöst, eine Suspension von 10 % Pd/C (29,9 g) in Aceton (300 ml) zugegeben und das Gemisch bei 1 atm. Druck 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur hydriert. Das Gemisch wurde dann drei Mal durch einen Ballen von Silica und Celite filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, um die Titelverbindung als ein strohfarbenes Öl (14,7 g, 87 %) zu geben, welches sich beim Stehen verfestigte.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,24 (s, 6H, 2 × CH₃), 3,69 (m, 4H, 2 × CH₂),4,76 (m, 2H, 2 × CH), 5,33 (t, 2H, 2 × OH).
¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 38,1 (2 × CH₃), 59,7 (2 × CH₂), 80,3 (2 × CH).
EI-MS: m/e 279 (MH⁺), 261 (MH⁺-H₂O), 183 (M⁺-OMs), 165 (M⁺-OMs, H₂O).
Beschreibung 10
(6R,7R)-Dimethansulfonyloxy-2,4,9,11-tetraoxadodecan
(2R,3R)-Dimethansulfonyloxybutan-1,4-diol (14,7 g, 52,9 mmol) (D9) wurde in Dimethoxymethan (89,5 ml) und Dichlormethan (30 ml) bei 40 °C gelöst. Lithiumbromid (0,91 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,01 g, 5,29 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Umgebungstemperatur kühlen, und sie wurde dann in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gegossen, mit Ethylacetat extrahiert (2 × 200 ml), getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um ein farbloses Öl zu geben. Dieses wurde durch Säulenchromatographie auf Silica gereinigt wobei mit 0 – 1 % Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (8,2 g, 42 %) zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,13 (s, 6H, 2 × CH₃), 3,39 (s, 6H, 2 × OCH₃), 3,87 (m, 4H, 2 × CH₂), 4,66 (m, 4H, 2 × OCH₂O), 5,02 (m, 2H, 2 × CH).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 38,8 (2 × SCH₃), 55,8 (2 × OCH₃), 66,1 (2 × CH₂), 78,4 (2 × CH), 96,8 (2 × OCH₂O)
CI-MS: m/e 384 (MNH₄ ⁺).
C₁₀H₂₂O₁₀S₂ benötigt: C: 32,78, H: 6,05 %. gemessen: C: 32, 22, H: 5,62 %.
Beschreibung 11
(5R,6R)-Dimethansulfonyloxy-1,3-dioxepan
Eine Lösung aus (6R,7R)-Dimethansulfonyloxy-2,4,9,11-tetraoxadodecan (8,2 g, 22,4 mmol) (D10) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,26 g, 1,34 mmol) in Toluol (165 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der braune Rückstand mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (5,9 g, 91 %) Schmp. 133 – 134 °C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,13 (s, 6H, 2 × CH₃), 3,84 (m, 2H, CH₂),4,06 (m, 2H, CH₂), 4,77 (s, 2H, OCH₂O), 4,81 (m, 2H, 2 × CH).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 38,8 (2 × CH₃), 64,1 (2 × CH₂) 78,3 (2 × CH), 94,6 (OCH₂O)
EI-MS: m/e 291 (MNH⁺). 195 (M⁺-OMs).
C₇H₁₄O₈S₂ benötigt: C: 28,96, H: 4,86 %. gemessen: C: 29,22, H: 4,61 %.
Beschreibung 12
(5R,6R)-Diazido-1,3-dioxepan
Ein Gemisch aus (5R,6R)-Dimethansulfonyloxy-1,3-dioxepan (5,0 g, 17,2 mmol) D11 und Lithiumazid (4,2 g, 86 mmol) in Dimethylsulfoxid (60 ml) wurde gerührt und über Nacht auf 110 – 120 °C erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch dann kühlen, es wurde in Wasser (200 ml) gegossen und dann mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (2,7 g, 85 %) zu geben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,49 (m, 2H, 2 × CH), 3,74 (m, 2H, 2 × CH₂), 3,93 (m, 2H, CH₂), 4,73 (s, 2H, OCH₂O).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 64,3 (2 × CH), 64,6 (2 × CH₂), 94,3 (OCH₂O).
EI-MS: m/e 185 (MH⁺), 157 (MH⁺ -N₂), 142 (M⁺-N₃).
C₅H₈N₆O₂ benötigt: C: 32,61, H: 4,38, N: 45,63 %. gemessen: C: 32,33, H: 4,67, N: 45,38 %.
Beschreibung 13
(5R,6R)-Diamino-1,3-dioxepan
Zu einer Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (2,1 g, 55,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) bei 0 °C unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung aus (5R,6R)-Diazido-1,3-dioxepan (2,6 g, 14,1 mmol) (D12) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Während der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur mit einem Eis-Salzbad unter 10 °C gehalten. Nach Beendung ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur wärmen und weitere 1,5 Stunden lang rühren. Es wurde dann wieder gekühlt, und die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser (2 ml), 2 M NaOH (2 ml) und Wasser (4 ml) gequencht, wobei die Temperatur wieder mittels eines Eis-Salzbads unter 10 °C gehalten wurde. Man ließ das gequenchte Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur wärmen, weitere 2 Stunden lang rühren, dann wurde es durch Celite filtriert, und der Filterballen wurde gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, um die Titelverbindung als ein blass gelbes Öl (1,3 g, 70 %) zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,56 (brs, 4H, 2 × NH₃), 2,62 (m, 2H, 2 × CH), 3,58 (m, 2H, CH₂), 3,77 (m, 2H, 2 × CH₂), 4,72 (s, 2H, OCH₂O)
¹³C NMR (CDCl₃): δ 57,9 (2 × CH), 67,5 (2 × CH₂) 93,8 (OCH₂O).
C₅H₁₂N₂O₂ benötigt: C: 45,44, H: 9,15, N: 21,20 %. gemessen: C: 45,13, H: 8,76, N: 19,58 %.
EI-MS: m/e 133 (MH⁺), 116 (M⁺-NH2)⁺.
Beschreibung 14
Herstellung von (5R,6R)-Di-(3,5-di-tert-butyl)salicylidamino-1,3-dioxepan
(5R,6R)-Diamino-1,3-dioxepan (1,0 g, 7,6 mmol) (D13) und 3,5-Di-tert-butylsalicaldehyd (3,6 g, 15,4 mmol, 2 äq.) wurden in Ethanol (100 ml) gelöst, und die Lösung unter Rückfluss 3 Stunden lang gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch kühlen, das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica gereinigt, wobei mit 4 % Diethylether in Hexan eluiert wurde. Dies ergab die Titelverbindung als einen hell gelben Schaum (3,5 g, 82 %).
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,23 (s, 18H, 6 × CH₃), 1,41 (s, 18H, 6 × CH₃), 3,85 (m, 2H, CH₂), 4,07 (m, 2H, 2), 4,87 (s, 2H, OCH₂O), 6,99 (d, 2H, Ar), 7,33 (d, 2H, Ar), 8,33 (s, 2H, 2 × CH=N), 13,20 (brs, 2H, 2 × OH).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 29,4 (6 × CH₃), 31,4 (6 × CH₃) 34,1 (2 × CCH₃), 35,0 (2 × CCH₃), 67,7 (2 × CH), 73,8 (2 × CH₂), 94,2 (OCH₂O), 117,6, 126,4, 127,4, 136,6, 140,3, 157,9 (Ar), 168,4 (2 × C=N)
C₃₅H₅₂N₂O₄ benötigt: C: 74,43, H: 9,28, N: 4,96 %. gemessen: C: 74,56, H: 9,15, N: 4,92 %.
CI-MS: m/e 565 (MH⁺).
Beschreibung 15
(3R, 4R)-Diacetoxytetrahydropyran (D15)
Eine Lösung aus 3,4-Di-O-acetyl-D-Xylal(11,16 g) in 50 % wässrigem Ethanol (400 ml), welches PtO₂ (400 mg) enthält, wurde 3,5 Stunden lang bei atmosphärischem Druck bei 25 °C hydriert. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, mit 50 % wässrigem Ethanol (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl 9,6 g (85 %) zu ergeben.
δ(CDCl₃): 1,30 – 1,50 (1H ,m), 2, 10 (6H, S), 2,10 – 2,20 (1H, m), 3,35 – 3,60 (2H, m), 3,80 – 4,00 (2H, m) und 4,80 – 5,00 (2H,m).
Beschreibung 16
(3R,4R)-Dimethansulfonyloxytetrahydropyran (D16)
Natrium (~ 50 mg) wurde in Methanol bei Umgebungstemperatur gelöst (100 ml). Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung aus dem Diester (D15) (9,56 g, 47,3 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben und das Gemisch 72 Stunden lang gerührt. Amberlite IR 120H⁺ Harz (20 g) wurde zugegeben und das Gemisch filtriert. Konzentration des Filtrats im Vakuum ergab das Diol als ein farbloses Öl. Dies wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (220 ml) und Diethylether (220 ml) gelöst. Triethylamin (10,86 g, 107,5 mmol,) wurde zugegeben und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Methansulfonylchlorid (11,76 g, 102,7 mmol) wurde tropfenweise bei 0 °C zugegeben, Die Lösung wurde einer weitere Stunde lang gerührt, dann 16 Stunden lang bei 4 °C aufbewahrt. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und die Feststoffe mit Tetrahydrofuran (2 × 95 ml) und Diethylether (2 × 180 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und 10 % wässriger Citronensäure (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Schaum konzentriert, um die Titelverbindung 12,07 g (93 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 3,10 (6H,s), 2,00 – 2,40 (2H, m), 3,40 – 4,20 (4H, m), 4,55–4,65 (1H, m) und 4,70 – 4,85 (1H, m).
Beschreibung 17
(3R,4S)-Diaminotetrahydropyran (D17)
Das Dimesylat (D16) (12,07 g, 44 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (88 ml) gelöst und mit Lithiumazid (10,8 g, 220 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 40 Stunden lang bei 100 °C erhitzt, dann auf die Umgebung gekühlt und in Wasser (1,03 l) gegossen und mit Ethylacetat (1,03 l, 2 × 0,59 l) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das rohe Diazid als ein braunes Öl 3,7 g zu geben. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (45 ml) gelöst und tropfenweise zu einer kalten (0 °C) Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (3,34 g, 88 mmol) in Tetrahydrofuran (220 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter +10 °C gehalten wurde. Nach der Beendung der Zugabe wurde die Suspension 0,5 Stunden lang bei 0 °C gerührt, dann auf die Umgebung erwärmt und 16 Stunden lang gerührt.
Das Gemisch wurde wieder auf 0 °C gekühlt und aufeinanderfolgend mit Wasser (3,34 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml), 15 % wässrigem Natriumhydroxid (3,34 ml) und weiterem Wasser (10 ml) gequencht. Man ließ das Gemisch auf die Umgebung erwärmen, eine Stunde rühren, dann wurde es durch Celite filtriert, wobei mit Tetrahydrofuran (2 × 400 ml) gespült wurde. Das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das Titeldiamin als ein farbloses Öl 2,62 g (51 %) zu geben.
δ (CDCl₃): 1,20 – 1,90 (6H, m), 2,40 – 2,50 (2H, m), 2,90 – 3,40 (2H, m) und 3,80 – 4,00 (2H, m).
Beschreibung 18
(3R,4S)-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)tetrahydropyran, (D18)
Zum Diamin (D17) (2, 55 g, 22 mmol) in Ethanol (220 ml) wurde 3,5-Di-tert-butylsalicaldehyd (10,3 g, 44 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, auf die Umgebung abgekühlt, filtriert und das kristalline Produkt im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als gelbe Kristalle, 4,81 g, (40 %), zu ergeben.
δ (CDCl₃): 1,20 (18H, s), 1,40 (18H, s), 1,50 – 2,20 (2H, m), 3,50 – 3,70 (4H, m), 4,00 – 4,15 (2H, m), 7,00 (2H, bs), 7,35 (2H, bs), 8,33 (1H, s), 8,37 (1H, s) und 13,20 (2H, bs).
Beschreibung 19
(3R,4S)-Bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydropyran (D19)
Eine Lösung aus dem Diamin (D17) (0,62 g, 5,35 mmol) und 3-tert-Butyl-5-methylsalicaldehyd (2,05 g, 10,7 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, dann 70 Stunden lang bei 4 °C aufbewahrt, um einen gelben Niederschlag zu ergeben. Dieser wurde filtriert, mit kaltem 95 % wässrigem Ethanol (5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung 1,22 g (49 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 1,40 (18H, s), 1,80 – 2, 20 (2H, m), 2,20 (6H, s), 3,40 – 3,70 (4H, m), 4,00 – 4,20 (2H, m), 6,80 (2H, bs), 7,05 (2H, bs), 8,27 (1H, s), 8,30 (1H, s) und 13,30 (2H, bs).
Beschreibung 20
(3S,4S)-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)tetrahydrofuran (D20)
Eine Lösung aus (S,S)-Diamin (D6) (0,96 g, 9,4 mmol) und 3,5-Di-tert-butylsalicaldehyd (4,4 g, 18,8 mmol) in Ethanol (90 ml) wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt, filtriert und die Feststoffe mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als gelbe Kristalle 3,07 g (61 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 1,27 (18H, s), 1,45 (18H, s), 3,95 – 4,10 (4H, m), 4,30 – 4,40 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,35 (2H, s) und 13,20 (2H, s).
Beschreibung 21
(3S,4R)-Dihydroxy-(2R)-(hydroxymethyl)tetrahydropyran (D21)
Eine Lösung aus D-Glucal (16,0 g, 0,11 mol) in 50 % wässrigem Ethanol (500 ml) wurde mit Platinoxid (0,75 g) behandelt und bei Umgebung bei atmosphärischem Druck 5 Stunden lang hydriert. Die Suspension wurde mit Kohle (50 g) behandelt, durch Celite filtriert (200 g) und die Feststoffe mit 50 % wässrigem Ethanol (300 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrierte wurde im Vakuum eingedampft und über P₂O₅ getrocknet, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl 16,0 g (99 %) zu ergeben.
δ (CD₃OD): 1,50 – 1,70 (1H, m), 1,80 – 2,20 (1H, m), 3,00 – 3,20 (2H, m), 3,30 – 3,70 (3H, m), 3,80 – 4,00 (2H, m) und 4,90 (3H, bs)
Beschreibung 22
(3S,4R)-Dihydroxy-(2R)-(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran (D22)
Eine Lösung aus dem Triol (D21) (1,76 g, 11,9 mmol) in Pyridin (20 ml) wurde mit Tritylchlorid (3,31 g, 11,9 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (50 mg) behandelt. Diisopropylethylamin (1,92 g, 14,8 mmol, 1,25 äq) wurde zugegeben und die Lösung 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 10 % wässriger Citronensäure (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert (Elutionsmittel: Gradient von Methanol in Chloroform), um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum 3,70 g (79,7 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 1,60 – 1,80 (1H, m), 1,90 – 2,00 (1H, m), 2,70 (2H, bs, D₂O Austausch), 3,25 – 3,50 (5H, m), 3,60 – 3,70 (1H, m), 3,90 – 4,00 (1H, m) und 7,20 – 7,50 (15H, m).
Beschreibung 23
(3R,4R)-Dimethansulfonyloxy-(2R)-(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran (D23)
Zum Diol (D22) (3,10 g, 7,95 mmol) in ein Gemisch aus Diethylether und Tetrahydrofuran (2:1, 150 ml) wurde Triethylamin (1,76 g, 17,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und Methansulfonylchlorid (1,91 g, 16,7 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, dann wieder in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 10 % wässriger Citronensäure (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet, um (12) als einen farblosen Feststoff 4,26 g (95 %) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 2,20 – 2,50 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,20 – 3,30 (1H, m), 3,40 – 3,60 (3H, m), 3,95 – 4,10 (1H, m), 4,70 – 4,80 (2H, m) und 7,20 – 7,50 (15H, m).
Beschreibung 24
(3R,4S)-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)-(2S)-(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran (D24)
Ein Gemisch aus dem Dimesylat (D23) (2,85 g, 5,22 mmol) und Lithiumazid (1,28 g, 26,1 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde 24 Stunden lang bei 100 – 110 °C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab das Diazidzwischenprodukt als einen gelben Schaum (1,52 g).
Eine Portion von 1,40 g des Diazids in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0 °C zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (470 mg, 12,4 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0 °C ließ man das Gemisch auf die Umgebung erwärmen und 16 Stunden lang rühren. Die Suspension wurde wieder auf 0 °C gekühlt und aufeinanderfolgend mit Wasser (0,5 ml), 15 % wässriger Natriumhydroxid (0,5 ml) und weiterem Wasser (1,5 ml) gequencht. Nach dem Erwärmen auf die Umgebung und einstündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert, die Feststoffe mit Tetrahydrofuran (2 × 20 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat eingedampft, um das rohe Diamin als einen Schaum (1,28 g) zu ergeben.
Eine Portion des Diamins (1,18 g) und 3,5-Di-tert-butylsalicaldehyd (1,42 g, 6,08 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt, dann auf die Umgebung abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica (Elutionsmittel: Gradient von Chloroform in Hexan) chromatographiert, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver 210 mg, in 8,4 % Gesamtausbeute von (D23) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 1,25 (9H, m), 1,30 – 1,60 (2H, m), 1,32 (9H, s) 1,40 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,40 – 2,55 (1H, s), 2,70 – 2,80 (1H, s), 3,30 – 3,60 (2H, m), 3,90 – 4,30 (3H, m), 6,85 (1H, bs), 7,00 – 7,35 (16H, m), 7,38 (1H, bs), 7,45 (1H, bs), 8,30 (1H, s), 8,50 (1H, s), 13,25 (1H, s) und 13,50 (1H, s).
Beschreibung 25
(±)trans-1-Benzoyl-3,4-bis(methansulfonyloxy)piperidin (D25)
(±)trans-1-Benzoylpiperidin-3,4-diol (3 g, 13,6 mmol) wurde in Dichlormethan (70 ml) suspendiert und Triethylamin (5,74 ml, 43 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf –10 °C gekühlt und Methansulfonylchlorid (2,6 ml, 34 mmol) über 5 min zugegeben. Nach weiteren 15 min wurde das Gemisch in Eiswasser (50 ml) gegossen und die organische Schicht mit 5 % wässriger Citronensäure (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum 5,3 g (100 %) konzentriert.
δ_H (CDCl₃): 1,95 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,15 (6H, s), 4,70 (2H, m), 4,85 (2H, m) und 7,45 (5H, m).
Beschreibung 26
(±)trans-1-Benzoyl-3,4-diazidopiperidine (D26)
Ein Gemisch aus dem Dimesylat (D25) (5,3 g, 14 mmol) und Lithiumazid (3,4 g, 69 mmol) in Dimethylsulfoxid (36 ml) wurde 18 Stunden lang auf 100 °C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (100 ml, 50 ml) weiter extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert (Elutionsmittel: Gradient aus Methanol in Dichlormethan), um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff, 900 mg (24 %) zu ergeben.
δ_H (CDCl₃): 1,60 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,20 (2H, m) und 7,40 (5H, m).
Beschreibung 27
(±)trans-1-Benzoyl-3,4-diaminopiperidin (D27)
Eine Lösung aus dem Diazid (D26) (450 mg, 1,7 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde mit Lindlarkatalysator (5 % Pd/CaCO₃, 250 mg) behandelt und 24 Stunden lang unter Wasserstoff (1 atm) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als Öl, 350 mg (94 %), zu ergeben.
δ_H (DMSO): 1,20 (1H, m), 1,65 – 1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,30 (1H, m), 4,40 (1H, m) und 7,40 (5H, m).
Beschreibung 28
(–)trans-1-Benzoyl-3,4-bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)piperidin (D28)
Eine Lösung aus dem Amin (D27) (350 mg, 1,6 mmol) und 3,5-Di-tert-butylsalicaldehyd (960 mg, 4,1 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert um das racemische Bisimin 652 mg (63 %) zu ergeben.
Eine Probe von 100 mg wurde durch chirale HPLC (CHIRALPAK AD, Elutionsmittel 2 % Ethanol in Hexan) abgetrennt, um die Titelverbindung als ein einzelnes Enantiomer,
[α]_D ²⁵= –228 ° (c = 0,13, CHCl₃) zu ergeben.
δ_H (CDCl₃): 1,20 (18H, s), 1,45 (18H, s), 2,00 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,35 (2H, m), 6,95 (2H, s), 7,40 (7H, m), 8,30 (2H, s) und 13,15 (2H, bs).
Beschreibung 29
(±) 3,4-Bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuranmangan(III)chlorid (D29)
Eine Suspension aus dem racemischen Liganden (D3) (690 mg, 1,53 mmol) in EtOH (25 ml) wurde mit Mn(OAc)₂·4 H₂O (750 mg, 3,06 mmol) 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. LiCl (195 mg, 4,49 mmol) wurde zugegeben und der Rückfluss weitere 0,5 Stunden lang fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica (Merck 9385, 100 g) chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver (90 mg, 11 %), zusammen mit nicht umgesetztem (D3), 420 mg (61 % Wiedergewinnung), zu ergeben.
Beschreibung 30
(S,S)trans3,4-Bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydrofuranmangan(III)chlorid (D30)
Verfahren A (unter Verwendung von Mangan(II)acetat)
Eine Lösung aus (D7) (0,95 g, 2,11 mmol) und Mn(OAc)₂·4H₂O (1,03 g, 4,22 mmol) in EtOH (40 ml) wurde unter Rückfluss 17 h lang erhitzt. Lithiumchlorid (268 mg, 6,33 mmol) wurde zugegeben und der Rückfluss weitere 0,5 h lang fortgeführt. Nach dem Kühlen auf die Umgebung wurde Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica (Merck 9385, Gradient von MeOH in CHCl₃) chromatographiert, um (E3) als ein braunes Pulver, 26 mg (2,3 %), zusammen mit nicht umgesetztem (D7), 683 mg (72 %) zu ergeben.
Verfahren B (unter Verwendung von Mangan(III)acetat)
Eine Lösung aus (D7) (1,53 g, 3,4 mmol) in einem Gemisch aus CH₂Cl₂ (17 ml) und MeOH (17 ml) wurde mit Mn(OAc)₃·2 H₂O (0,01 g, 3,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 3 h lang erhitzt, auf die Umgebung abgekühlt und mit Lithiumchlorid (0,21 g, 5,1 mmol) behandelt. Nach 16 h langem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf ca. 8 ml vermindert, Et₂O (70 ml) wurde zugegeben und die Suspension 1 h lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe mit Et₂O (3 × 20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um (E3) als ein braunes Pulver, 1,57 g (86 %) zu ergeben.
Beschreibung 31
Herstellung von (R,R)-5,6-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)-1,3-dioxepan]mangan(III)chlorid (D31)
(5R,6R)-Di-(3,5-di-tert-butyl)salicylidamino-1,3-dioxepan (1,0 g, 1,77 mmol) (D14) und Mangan(II)acetattetrahydrat (2,17 g, 8,87 mmol) wurden in 95 % Ethanol (50 ml) suspendiert, und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gerührt. Lithiumchlorid (0,38 g, 8,96 mmol) wurde dann zugegeben und das Erhitzen weitere 30 Minuten lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, Wasser (60 ml) zugegeben und durch Celite filtriert. Der dunkle Niederschlag wurde gut mit Wasser gewaschen, dann in Dichlormethan (80 ml) gelöst, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel eingedampft, um die Titelverbindung als einen dunkelbraunen Feststoff (0,9 g, 78 %) zu geben.
C₃₅H₅₀N₂O₄ MnCl benötigt: C: 64,36, H: 7,72, N: 4,29 %. gemessen: C: 64,57, H: 7,57, N: 4,09 %
CI-MS: m/e 565 (MH-Mn,Cl)⁺, 235 (3,5-Di-tert-butylsalicaldehyd-H)⁺.
Beschreibung 32
(3R,4S)-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)tetrahydropyranmangan(III)chlorid (D32)
Eine Lösung aus dem Liganden (D18) (4,81 g, 8,8 mmol) in Dichlormethan-Methanol (1:1, 88 ml) wurde mit Mangantriacetatdihydrat (2,35 g, 8,8 mmol) behandelt und das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Lithiumchlorid (0,56 g, 13,2 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluss eine weitere Stunde lang fortgeführt. Das Gemisch wurde gekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Diethylether (220 ml) verrieben. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Diethylether (2 × 65 ml) gewaschen und getrocknet, um (5) als ein braunes Pulver, 5,3 g (94 %) zu ergeben.
Beschreibung 33
(3R,45)-Bis-(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)tetrahydropyranmangan(III)chlorid (D33)
Eine Lösung aus dem Liganden (D19) (928 mg, 2 mmol) in Dichlormethan-Methanol (1:1, 20 ml) wurde mit Mangantriacetatdihydrat (536 mg, 2 mmol) behandelt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf die Umgebung gekühlt, Lithiumchlorid (128 mg, 3 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Diethylether (40 ml) verrieben. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Diethylether (2 × 15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver, 1,09 g (98 %) zu ergeben.
Beschreibung 34
(3S,4S)-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)tetrahydrofuranmangan(III)chlorid (D34)
Eine Lösung aus dem Liganden (D20) (1,07 g, 2 mmol) und Mangantriacetatdihydrat (536 mg, 2 mmol) in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (1:1, 20 ml) wurde unter Rückfluss 6,5 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde auf die Umgebung gekühlt, Lithiumchlorid (128 mg, 3 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Diethylether (50 ml) verrieben. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Diethylether (2 × 15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver, 1,12 g (89 %) zu ergeben.
Beschreibung 35
(3R,4S)-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)-(2R)-(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyranmangan(III)chlorid (D35)
Zu dem Liganden (D24) (160 mg, 195 mmol) in Dichlormethan-Methanol (3:2, 5 ml) wurde NaOH (0,93 ml von 0,417 molar in Methanol, 390 mmol) und Mangantriacetatdihydrat (52,5 mg, 195 mmol) gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt, Lithiumchlorid (12, 5 mg, 300 mmol) zugegeben und das Gemisch 15 Stunden lang gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether (10 ml) verrieben. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Diethylether (2 × 2 ml) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver, 136 mg (77 %) zu ergeben.
Beschreibung 36
(–)trans-1-Benzoyl-3,4-bis(3,5-di-tertbutylsalicylidamino)piperidinmangan(III)chlorid (D36)
Ein Gemisch aus dem (–)-Liganden (D28) (20 mg, 0,013 mmol) und Mangantriacetatdihydrat (10 mg, 0,037 mmol) in Dichlormethan-Methanol (3:2,5 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Lithiumchlorid (1,6 mg, 0,038 mmol) wurde zugegeben und der Rückfluss eine weitere Stunde lang fortgeführt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica (Elutionsmittel: 10 % Methanol in Dichlormethan) chromatographiert, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver, 22 mg (97 %) zu ergeben.
Beschreibungen von Zwischenprodukten zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III)
Beschreibung 37: (R)-1-Phenyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan (D37)
(R)-1,2-Diamino-1-phenylethan (hergestellt aus (R)-2-Aminophenylacetamid über die Reduktion in das Diamin durch das Verfahren von Brown und Heim) (1,36 g, 10,0 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und festes 2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-methylbenzaldehyd (hergestellt aus 2-tert-Butyl-4-methylphenol durch das Verfahren von Casiraghi et. al.) (3,84 g, 20,0 mmol) wurde zugegeben. Nach 90 min unter Rückfluss wurde die Reaktion gekühlt und Wasser (1 ml) wurde zugegeben. Der gebildete gelbe Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit 95 % wässrigem Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, um die Titelverbindung als gelben Feststoff, 3,33 g, 69 % Ausbeute zu geben.
δ (CDCl₃) 1,41 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,12 (1H, dd), 4,68 (1H, dd), 6,84 (2H, d), 7,09 (2H, s), 7,30 – 7,50 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,37 (1H, s) und 13,50 (2H, bs).
Beschreibung 38: (R)-1-Phenyl-1,2-bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)ethan (D38)
(R)-1,2-Diamino-1-phenylethan (0,68 g, 5,0 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und 2-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyd (hergestellt aus 2,4-Di-tert-butylphenol durch das Verfahren von Casiraghi et. al.⁸) (2,34 g, 10,0 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser (1 ml) wurde zu der rührenden Lösung gegeben. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit 95 % wässrigem Ethanol (5 ml) gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, um die Titelverbindung als gelben Feststoff, 2, 11 g, 74 % Ausbeute zu geben.
δ (CDCl₃) 1,24 (9H, s), 1,27 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,45 (9H, s), 3,95 (1H, dd), 4,15 (1H, dd), 4,70 (1H, dd), 7,05 (2H, bs), 7,30 – 7,50 (7H, m), 8,34 (1H, S), 8,42 (1H, s) und 13,60 (2H, bs).
Beschreibung 39: (S)-1-Methyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan (D39).
Eine Suspension aus (S)-1,2-Diaminopropandihydrochlorid (290 mg, 2 mmol) in EtOH (5 ml) wurde mit 1 M ethanolischer NaOH (4 ml, 4 mmol) behandelt. 2-Hydroxy-5-tert-butyl-3-methylbenzaldehyd (770 mg, 4 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 1,5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde filtriert, teilweise eingedampft und eine kleine Menge Wasser zugegeben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu fällen. Dieser wurde filtriert, mit 95 % wässrigem EtOH gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, um die Titelverbindung 730 mg (86 % Ausbeute) zu ergeben.
δ (CDCl₃), 1,33 (3H, s), 1,36 (18H, d); 2,25 (6H, s), 3,62 (2H, m), 3,76 (1H, m), 6,80 (2H, s), 7,03 (2H, s), 8,20 (1H; s), 8,25 (1H, s), 13,50 (2H, bs).
Beschreibung 40: (S)-1-Isopropyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethan (D40).
Zu Natriumborhydrid (1,13 g, 30 mmol) in Glyme (30 ml) unter Stickstoff wurde unter Rühren (S)-Valinamidhydrochlorid (1,53 g, 10 mmol), welches in Glycolether (3,5 ml) suspendiert war, gegeben. Die Lösung wurde auf 10 °C gekühlt und Botrifluoridetherat (4,9 ml, 40 mmol) in Glyme (10 ml) wurde tropfenweise über 20 min zugegeben, dann wurde das Gemisch 16 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf die Umgebung wurde Wasser (7,5 ml), gefolgt von 3 M NaOH (15 ml) zugegeben und die so erhaltene klare Lösung 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert wurde, wobei das vereinigte Extrakt eingedampft wurde, um das Diamin (0,34 g) zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und mit 2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-methylbenzaldehyd (1,28 g, 6,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluss 2 h lang erhitzt, gekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silica (Merck 9385, wobei mit 0 – 6 % MeOH in Chloroform eluiert wurde) chromatographiert, um die Titelverbindung 0,73 g (16 % Ausbeute) zu ergeben.
δ (CDCl₃), 1,04 (6H, m), 1,39 (18H, 2s), 2,10 (1H, m), 2,24 (6H, s), 3,3 – 4,0 (3H, bm), 6,85 (2H, m), 7,09 (2H, m), 8,24 (2H, s), 13,60 (2H, bs).

Claims

Verfahren zur enantioselektiven Epoxidation einer Verbindung der Formel (D): (D) wobei einer der Reste A₁' oder A₂' Wasserstoff bedeutet und der andere einen Rest CF₃-Y- bedeutet, wobei Y die Bedeutung -CF₂-, >C=O, oder -CH(OH)- hat; und R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; oder die Verbindung 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran; wobei das Verfahren die Umsetzung der Verbindung der Formel (D) oder 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran mit einem oxidierenden Mittel in Gegenwart eines Salenkatalysators und eines elektronenspendenden Liganden umfasst, wobei der Salenkatalysator: (i) eine Verbindung der Formel (I):
ist, wobei M ein Übergangsmetallion ist, A ein Anion ist, und n entweder 0, 1 oder 2 ist. Mindestens einer von X₁ oder X₂ ausgewählt ist aus Silyl-, Aryl-, sekundären Alkyl- und teriären Alkylresten; und mindestens einer von X₃ oder X₄ aus der selben Gruppe ausgewählt ist. Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ und Y₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogeniden, Alkylresten, Arylresten, Silylresten, und Alkylresten, die Heteroatome wie zum Beispiel Alkoxy und Halogenid tragen; mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt ist aus einer ersten Gruppe bestehend aus H, CH₃, C₂H₅ und primären Alkylresten; wenn der Rest R₁ ausgewählt ist aus der ersten Gruppe, dann sind die Reste R₂ und R₃ aus einer zweiten Gruppe, bestehend aus Arylresten, heteroatomtragenden aromatischen Resten, sekundären Alkyl- und tertiären Alkylresten, ausgewählt; wenn der Rest R₂ ausgewählt ist aus der ersten Gruppe, dann sind die Reste R₁ und R₄ aus der zweiten Gruppe ausgewählt; wenn der Rest R₃ ausgewählt ist aus der ersten Gruppe, dann sind die Reste R₁ und R₄ aus der zweiten Gruppe ausgewählt; wenn der Rest R₄ aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind die Reste R₂ und R₃ aus der zweiten Gruppe ausgewählt; (ii) eine Verbindung der Formel (IA):
ist, wobei M ein Übergangsmetallion ist und A ein Anion ist; wobei n entweder 3, 4, 5 oder 6 ist; wobei mindestens einer von X₁ oder X₂ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, teriären Alkylresten und Heteroatomen; wobei mindestens einer von X₃ oder X₄ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, teriären Alkylresten und Heteroatomen; wobei mindestens einer von Y₁ oder Y₂ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, teriären Alkylresten und Heteroatomen; wobei mindestens einer von Y₄ und Y₅ ausgewählt ist aus Aryl-, primären Alkyl-, sekundären Alkyl-, teriären Alkylresten und Heteroatomen; wobei Y₃ und Y₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und primären Alkylresten; wobei die Reste R₁ und R₄ trans zueinander sind und mindestens einer der Reste R₁ und R₄ ausgewählt ist aus primären Alkylresten und Wasserstoff; und wobei die Kohlenstoffe in dem (C)_n-Abschnitt Substituenten tragen, ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, und Heteroatomen; (ii) eine Verbindung der Formel (IB):
ist, wobei Y₁ und Y₄ gleich sind und ausgewählt sind aus Methyl, t-Butyl oder Methoxy und die Reste R₂ und R₃ entweder beide Phenyl sind oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hexylring bilden; (iv) eine Verbindung der Formel (II):
ist, wobei M ein Übergangsmetallion ist; A ein Gegenion ist, falls benötigt; r, s und t unabhängig 0 bis 3 sind, so dass r+s+t im Bereich von 1 bis 3 liegt; die Reste R^a, R^b, R^c jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH₂OR' sind, wobei der Rest R' Wasserstoff oder ein organischer Rest ist; B und E unabhängig Sauerstoff sind, CH₂, NR^d, wobei der Rest R^d Alkyl, Wasserstoff, Alkylcarbonyl ist, oder Arylcarbonyl oder SO_n, wobei n 0 ist oder eine Ganzzahl 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass B und E nicht gleichzeitig CH₂ sind und dass, wenn B Sauerstoff, NR^d oder SO_n ist, dann kann r nicht 0 sein, und wenn E Sauerstoff, NR^d oder SO_n ist, dann kann t nicht 0 sein; die Reste R₁, R₂, R3, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind; oder (v) eine Verbindung der Formel (III):
ist, wobei M ein Übergangsmetallion ist; A ein Gegenion ist, falls benötigt; B, B', E und E' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Aryl, C_1–6-Alkyl, Silyl oder Aryl-C_1–6-alkyl, wobei jede Aryl oder Alkyl Einheit gegebenenfalls substituiert ist oder B' und B oder E' und E zusammen eine C_2–6-Polymethylenverbindung bilden; mit der Maßgabe, dass nur einer der Kohlenstoffe, gekennzeichnet mit einem Stern, ein Chiralitätszentrum ist; die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind; und wobei Alkyl C_1–12-Alkyl bedeutet und Aryl Phenyl oder Naphtyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Resten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Phenyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl und Phenylcarbonyl; dadurch gekennzeichnet, dass der Donatorligand Isoquinolin N-oxid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Salenkatalysator ausgewählt ist aus: R,R-[1,2-bis 3,5-di-tert-Butylsalicylidenamino)cyclohexan]mangan(III)chlorid; (3S,4S)-bis-(3,5-di-tert-Butylsalicylidamino)tetrahydrofuranmangan(III)chlorid; (R,R)-5,6-bis-(3,5-di-tert-Butylsalicylidenamino)-1,3-dioxepane]mangan(III)chlorid; (R)-1-Phenyl-l,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmangan(III)chlorid; (R)-1-Phenyl-1,2-bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidamino)ethanmangan(III)chlorid; (S)-1-Methyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicylidamino)ethanmangan(III)chlorid; und (S)-1-Isopropyl-1,2-bis(3-tert-butyl-5-methylsalicyclidamino)ethanmangan(III)chlorid.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, das die Umsetzung von 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran mit einem oxidierenden Mittel in Gegenwart eines Salenkatalysators und eines Isoquinolin-N-oxids umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, das die Umsetzung von 2,2-Dimethyl-6-pentafluoroethyl-2H-1-benzopyran mit einem oxidierenden Mittel in Gegenwart eines Salenkatalysators und eines Isoquinolin-N-oxids umfasst.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das oxidierende Mittel Natriumhypochlorit ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Salenkatalysator eine Verbindung der Formel (II) ist.