DE69333240T2 - Verfahren zur herstellung von enantiomerreinen fluorierten epoxychromanen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Epoxide.
  • EP-A-0 376 524 beschreibt bestimmte Verbindungen der Formel (A):
    Figure 00010001
    oder, falls geeignet, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon
    in der:
    einer der Reste A1 oder A2 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere einen Rest CF3-Y- bedeutet, wobei Y -CF2-, >C=O oder -CH(OH)- bedeutet; Y1 -O-, -CH2- oder NR0 bedeutet, wobei R0 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkylcarbonylrest ist; R1 und R2 unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; oder R1 und R2 zusammen eine C2-7-Polymethyleneinheit bedeuten;
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkoxy- oder Acyloxyrest bedeutet und
    R4 ein Wasserstoffatom ist oder R3 und R4 zusammen eine Bindung bedeuten;
    R5 entweder eine Einheit der Formel (a):
    Figure 00010002
    bedeutet, in der A >C=X bedeutet, wobei X O, S oder NR8 ist, wobei R8 CN, NO2, COR9 bedeutet, wobei R9 ein Alkyl-, Amino-, Monoalkylamino-, Fluoralkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist oder R8 SO2R9 ist, wobei R9 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder A eine Bindung bedeutet;
    wenn A >C=X bedeutet, wobei X O oder S ist, dann ist R6 ein Wasserstoffatom; ein Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten oder Atomen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyrest oder einem Ester oder Amid davon, einem Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest; einem Alkenylrest; einer Aminogruppe, gegebenenfalls substiuiert mit einem Alkyl- oder Alkenylrest oder mit einem Alkanoylrest, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Halogenatomen, mit einer Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkyl-, Alkoxyrest oder einem Halogenatom; substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest bedeutet; und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet;
    oder R6 und R7 zusammen eine Verbindungskette der Formel -A3-A4- darstellen, wobei A3 an das Stickstoffatom der Einheit -N-A- gebunden ist und A4 an die Gruppe A der Einheit gebunden ist, und wobei A3 eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe bedeutet, A4 2 oder 3 Bindungsglieder bedeutet, wobei eines der Bindungsglieder gegebenenfalls O, S oder NR bedeutet und das andere Bindungsglied jeweils unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe bedeutet;
    R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Phenyl-C1-4-alkyl-, Arylcarbonylrest bedeutet, wobei der Arylrest substituiert oder unsubstituiert sein kann; oder R ein mono- oder bicyclischer Heteroarylcarbonylrest ist;
    wenn A >C=X bedeutet, wobei X NR8 bedeutet, dann stellt R6 -NH·R10 dar, wobei R10 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist und R7 ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist; oder R7 und R10 zusammen eine C2-4-Polymethylengruppe bedeuten;
    wenn A eine Bindung bedeutet, dann bilden R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen, wobei die Ringatome bis zu 2 weitere Stickstoffatome und ein Kohlenstoffatom umfassen, wobei das Kohlenstoffatom entweder mit einer Oxogruppe oder einer Thioxogruppe substituiert ist, wobei die restlichen Ringatome substituiert oder unsubstituiert sind; oder R5 eine Einheit der Formel (b) bedeutet:
    Figure 00020001
    in der T1 >C-OH oder N(O)n bedeutet, wobei n null oder 1 ist und T2 zusammen mit C-T1, wenn T1 >C-OH ist, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet oder T2 zusammen mit CT1, wenn T1 N(O)n ist, einen gegebenenfalls substituierten N-Heteroarylrest bedeutet; oder R5 eine Einheit der Formel (c) bedeutet:
    Figure 00030001
    in der L1 O oder NR11 bedeutet, wobei R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Formyl-, Acetyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, L2 N oder CL4 bedeutet, wobei L4 ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe ist, L3 CH2, O, S, >CHL5 bedeutet, wobei L5 ein Halogenatom oder NL6 ist, wobei L6 ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist und R12 und R13 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten oder R12 zusammen mit R13 eine Oxo- oder Thioxogruppe bedeutet; und p 1, 2 oder 3 bedeutet; wobei die Verbindungen als Relaxantien des glatten Muskels geeignet beschrieben sind.
  • Ein geeignetes Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (A) ist ein Epoxid der Formel (B):
    Figure 00030002
    in der A1' und A2' A1 oder A2 sind, wie in Bezug auf Formel (A) definiert oder dazu umwandelbare Gruppen sind, und R1, R2 und Y1 die in Bezug auf Formel (A) angegebene Bedeutung haben.
  • Die mit einem Stern (*) in der Formel (B) markierten Kohlenstoffatome sind chirale Kohlenstoffatome.
  • Bis jetzt ergaben die chemischen Verfahren zur Herstellung des Epoxids der Formel (B) die Bildung eines racemischen Gemisches des Epoxids: Jede aus einem solchen Epoxid hergestellte Verbindung der Formel (A) wäre auch racemisch und müsste daher getrennt werden, um ein optisch reines Produkt zu ergeben.
  • WO91/14694 beschreibt bestimmte Katalysatoren, die zur enantioselektiven Epoxidierung von prochiralen Olefinen verwendet werden können. Jedoch ist nicht erwähnt, dass solche Katalysatoren zur Herstellung von im Wesentlichen enantiomerenreinen chiralen Epoxiden der Formel (B) verwendet werden können.
  • Überraschend wurde ein neues Verfahren gefunden, das bestimmte Katalysatoren aus WO 91/14694 zur Herstellung des chiralen Epoxids der Formel (B) in im Wesentlichen enantiomerenreiner Form verwendet, wobei so der Bedarf an und die Trennung bei Herstellung der Verbindungen der Formel (A) beseitigt wird.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (B) (vorstehend beschrieben) bereit, wobei das Verfahren Umsetzung einer Verbindung der Formel (C) umfasst:
    Figure 00040001
    wobei die Variablen A1', A2', R1 ; R2 und Y1 die in Bezug auf Formel (B) angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Sauerstoffquelle und eines chiralen Katalysators der Formel (E)
    Figure 00040002
    wobei Z1 und Z4 gleich und aus einer Methyl-, t-Butyl- oder Methoxygruppe ausgewählt sind und Q2 und Q3 entweder beide eine Phenylgruppe bedeuten oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hexylring bilden.
  • Am stärksten bevorzugt bedeuten in den Katalysatoren der Formel (E) Z1 und Z4 beide eine t-Butylgruppe und bilden Q2 und Q3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hexylring. Katalysatoren der Formel (E) sind eine bevorzugte Untergruppe von Katalysatoren der Formel (D), wie in WO 91/14694 definiert:
    Figure 00050001
    wobei
    M ein Übergangsmetallion ist, J ein Anion ist und n entweder 0, 1 oder 2 ist; mindestens einer der Reste X1 oder X2 ausgewählt ist aus Silyl-, Aryl-, sekundären Alkyl- und tertiären Alkylresten; und mindestens einer der Reste X3 oder X4 aus der gleichen Gruppe ausgewählt ist, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Halogeniden, Alkyl-, Arylresten, Silylgruppen und Alkylresten, die Heteroatome aufweisen, wie Alkoxyreste und Halogenide, ebenfalls mindestens einer der Reste Q1, Q2, Q3 und Q4 aus einer ersten Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, CH3, C2H5 und primären Alkylresten, außerdem, wenn Q1 aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind Q2 und Q3 aus einer zweiten Gruppe ausgewählt, bestehend aus Arylresten, Heteroatom aufweisenden aromatischen Resten, sekundären Alkylresten und tertiären Alkylresten; wenn Q2 aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind Q1 und Q4 aus der zweiten Gruppe ausgewählt; wenn Q3 aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind Q1 und Q4 aus der zweiten Gruppe ausgewählt, wenn Q4 aus der ersten Gruppe ausgewählt ist, dann sind Q2 und Q3 aus der zweiten Gruppe ausgewählt, und danach, wenn A1' und/oder A2' in A1 bzw. A2 umwandelbare Reste sind; Umwandeln von A1' und A2' in A1 bzw. A2.
  • Es sollte klar sein, dass die Bindung zwischen M und J variierende Grade des ionischen Charakters abhängig vom verwendeten Anion aufweist.
  • Bevorzugte Werte für A1', A2', Y1, R1 und R2 in Verbindungen der Formel (C) weisen die in EP-A-0 376 524 angegebene Bedeutung auf.
  • Am stärksten bevorzugt ist A1' CF3CF2, A2' ein Wasserstoffatom, Y1 ein Sauerstoffatom und sind R1 und R2 beide eine Methylgruppe.
  • Bevorzugte Werte für M, J, n, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Q1, Q2, Q3 und Q4 weisen die in WO/91/14694 angegebene Bedeutung auf.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (C) in Gegenwart einer Sauerstoffquelle und dem chiralen Katalysator wird geeigneterweise unter Verwendung der in WO/91/14694 dargestellten Verfahren oder analogen Verfahren dazu durchgeführt.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung als Zweiphasenreaktion durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (C) und der chirale Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gelöst werden und die andere Phase Wasser mit als Sauerstoffquelle zugegebenem Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffers, wie Natriumdihydrogenphosphat, ist, wobei der pH-Wert geeigneterweise auf einen pH-Wert zwischen 10 und 13, vorzugsweise zwischen 10,5 und 12, am stärksten bevorzugt zwischen 11 und 11,5, eingestellt wird.
  • Die Umsetzung wird geeigneterweise bei verringerter, Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie größer als 30°C, vorzugsweise größer als 35°C, am stärksten bevorzugt bei 40°C bis 45°C, durchgeführt.
  • Geeigneterweise liegt das Molverhältnis des chiralen Katalysators zur Verbindung der Formel (C) im Bereich von 0,01 bis 10, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5, am stärksten bevorzugt im Bereich von 1 bis 3.
  • Beispiele der Reste A1' und A2', die in A1 und A2 umwandelbar sind, und Verfahren für ihre Umwandlung sind in EP-A-0376524 beschrieben.
  • Bevorzugte Katalysatoren schließen die in WO 91/14694 aufgeführten speziellen Beispiele ein. Am stärksten bevorzugt ist der chirale Katalysator (S,S)-[1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidenamino)cyclohexan]mangan(III)chlorid, wie auf den Seiten 33 und 34 von WO 91/14694 charakterisiert. Es sollte angemerkt werden, dass die vorliegende Erfindung insbesondere die Herstellung aller Epoxidvorstufen für alle speziellen Beispiele in EP-A-0 376 524 unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens abdeckt, insbesondere die Herstellung von (3S,4S)-2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran.
  • Die Verbindungen der Formel (C) sind im Handel erhältlich oder können gemäß Verfahren hergestellt werden, auf die Bezug genommen wird, oder die in EP-A-0 376 524 dargestellt sind.
  • Die in WO/91/14694 aufgeführten chiralen Katalysatoren können gemäß den Verfahren in WO 91/14694 oder mit dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die vorliegende Anmeldung beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) (vorstehend beschrieben) oder, falls geeignet, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (C) (vorstehend beschrieben) in Gegenwart einer Sauerstoffquelle und eines chiralen Katalysators, wie in WO/91/14694 definiert, und danach Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (B) in eine Verbindung der Formel (A) oder, falls geeignet, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon. Demgemäß stellt in einem zweiten Gesichtspunkt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A)
    Figure 00070001
    oder, falls geeignet, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon bereit, wobei:
    einer der Reste A1 oder A2 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere einen Rest CF3-Y- bedeutet, wobei Y einen Rest -CF2-, >C=O oder -CH(OH)- bedeutet;
    Y1 -O-, -CH2- oder NR0 bedeutet, wobei R0 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkylcarbonylrest bedeutet; R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; oder R1 und R2 zusammen eine C2-7-Polymethyleneinheit bedeuten;
    R3 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxyrest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R3 und R4 zusammen eine Bindung bedeuten;
    R5 eine Einheit der Formel (a):
    Figure 00080001
    bedeutet, wobei A einen Rest >C=X bedeutet, in dem X gleich O, S oder NR8 ist, wobei R8 CN, NO2, COR9 bedeutet, wobei R9 einen Alkyl-, Amino-, Monoalkylamino-, Fluoralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet oder R8 SO2R9 ist, wobei R9 die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder A eine Bindung bedeutet; wenn A >C=X bedeutet, wobei X O oder S ist; dann bedeutet R6 ein Wasserstoffatom; einen Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten oder Atomen, ausgewählt aus Halogenatomen; Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxylresten oder einem Ester oder Amid davon, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoresten; Alkenyl-; Aminoresten, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkyl- oder Alkenylrest oder einem Alkanoylrest, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Halogenatomen, mit einer Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkyl-, Alkoxyrest oder Halogenatom; substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest; und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest; oder R6 und R7 bedeuten zusammen eine verbindende Kette der Formel -A3-A4, wobei A3 an das Stickstoffatom der Einheit -N-A- gebunden ist und A4 an dem Rest A an der Einheit gebunden ist, und wobei A3 eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe darstellt, A4 2 oder 3 verbindende Glieder bedeutet, wobei eines der verbindenden Glieder gegebenenfalls O, S oder NR bedeutet und die anderen verbindenden Glieder jeweils unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe bedeuten;
    wenn A eine Bindung bedeutet, dann bilden R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen, wobei die Ringatome bis zu 2 weitere Stickstoffatome und ein Kohlenstoffatom umfassen, wobei das Kohlenstoffatom entweder mit einer Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist, wobei die restlichen Ringatome substituiert oder unsubstituiert sind;
    wobei das Verfahren die Herstellungsumsetzung einer Verbindung der Formel (B) wie in Anspruch 1 definiert, gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1 und danach Herstellen einer Verbindung der Formel (A) oder falls geeignet eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon umfasst.
  • Es sollte auch klar sein, dass das vorliegende Verfahren insbesondere die Herstellung aller speziellen Beispiele in EP-A-0 376 524 durch Umsetzung geeigneter Verbindungen der Formel (C) in Gegenwart einer Sauerstoffquelle und eines chiralen Katalysators, wie in WO/91/14694 definiert, und danach Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (B) in eine Verbindung der Formel (A) umfasst.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel (A) ist (3S,4R)-3,4-Dihydro-2,2-dmethyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-3-ol, die durch Umsetzung von (3S,4S)-2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran in Gegenwart einer Sauerstoffquelle und eines chiralen Katalysators, wie in WO/91/14694 definiert, und danach Umwandeln der erhaltenen Epoxidverbindung in die Verbindung der Formel (A) wie vorstehend umfasst.
  • Geeignete Verfahren zum Umwandeln der Verbindungen der Formel (B) in Verbindungen der Formel (A) schließen die in EP-A-0 376 524 aufgeführten ein.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (3S,4S)-2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran
  • Eine titrierte Lösung von Natriumhypochlorit (2,5 l), Wasser (4,2 l) und 0,05 mol/l Natriumdihydrogenphosphat (16,0 g) in 2,7 l entionisiertem Wasser wurde in einen 20 l Flanschkolben gegeben und das Gemisch mit wenigen Tropfen Orthophosphorsäure auf pH-Wert 11,3 eingestellt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran (0,75 kg) (die gemäß den in EP-A-0 376 524 dargestellten Verfahren hergestellt werden kann) und (S,S)-[1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidenamino)cyclohexan]mangan(III)chlorid (17,1 g) (das gemäß den in WO/91/14694 dargestellten Verfahren hergestellt werden kann) in Dichlormethan (2,7 l) in einen 25 l Behälter gegeben und das Gemisch über Nacht bei 42°C gerührt. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt, Dichlormethan (4,1 l) zugegeben, das Gemisch durch eine Schicht Celitefilterhilfsmittel filtriert, wobei der Filterrückstand mit Dichlormethan (2,7 l) gewaschen wurde, und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (6,7 l) gewaschen und die vereinigten oxganischen Phasen mit Salzlösung (5,3 l) gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei 800 g des rohen Titelprodukts erhalten wurden.
  • Das rohe Epoxid wurde aus heißem Hexan (1,8 l) umkristallisiert, wobei eine erste Ausbeute eines weißen Feststoffs erhalten wurde, der abfiltriert und mit 3 × 0,5 l Portionen eiskaltem Hexan gewaschen wurde. Der Feststoff wurde 3 Stunden im Vakuum bei 50°C getrocknet.
  • Die Mutterlaugen wurden auf 1,1 l konzentriert und 3–4 Stunden auf 4°C abgekühlt. Die zweite Ausbeute des Feststoffs wurde abfiltriert und das Produkt mit 2 × 0,3 l eiskaltem Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde 3 Stunden bei 50°C im Vakuum getrocknet.
  • Erste Ausbeute der Titelverbindung – 533 g (67,2%)
    Reinheit der ersten Ausbeute der Titelverbindung – 98,7% (bestimmt durch quantitative HPLC).
    Enantiomerer Überschuß der ersten Ausbeute der Titelverbindung – 99,7% (bestimmt mit quantitativer chiraler HPLC).
  • Zweite Ausbeute der Titelverbindung – 36,5 g (4,6%).
    Reinheit der zweiten Ausbeute der Titelverbindung – 97,1% (bestimmt mit quantitativer HPLC).
    Enantiomerer Überschuß der zweiten Ausbeute der Titelverbindung – 96,9% (bestimmt mit quantitativer chiraler HPLC).

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (B)
    Figure 00110001
    wobei: einer der Reste A1' oder A2' ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere einen Rest CF3-Y- bedeutet, wobei Y einen Rest -CF2-, >C=O oder -CH(OH)- bedeutet; Y1 einen Rest -O-, -CH2- oder NR0 bedeutet, wobei R0 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkylcarbonylrest bedeutet; R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; oder R1 und R2 zusammen eine C2-7-Polymethyleneinheit bedeuten; wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (C):
    Figure 00110002
    wobei die Variablen A1', A2', Y1, R1 und R2 die vorstehende angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Sauerstoffquelle und eines chiralen Katalysators der Formel (E):
    Figure 00110003
    wobei Z1 und Z4 gleich und aus einer Methyl-, t-Butyl- oder Methoxygruppe ausgewählt sind und Q2 und Q3 entweder beide eine Phenylgruppe bedeuten oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hexylring bilden, umfasst.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (B) A1' einen Rest CF3CF2 bedeutet, A2' ein Wasserstoffatom bedeutet, Y1 ein Sauerstoffatom bedeutet und R1 und R2 beide eine Methylgruppe bedeuten.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel (B) 3S,4S-2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Z1 und Z4 beide eine t-Butylgruppe bedeuten und Q2 und Q3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hexylring bilden.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei der chirale Katalysator (S,S)-[1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidenamino)cyclohexan]mangan(II)chlorid ist.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A)
    Figure 00120001
    oder, sofern geeignet, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon, wobei: einer der Reste A1 oder A2 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere einen Rest CF3-Y- bedeutet, wobei Y einen Rest -CF2-, >C=O oder -CH(OH)- bedeutet; Y1 einen Rest -O-, -CH2- oder NR0 bedeutet, wobei R0 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkylcarbonylrest bedeutet; R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; oder R1 und R2 zusammen eine C2-7-Polymethyleneinheit bedeuten; R3 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxyrest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R3 und R4 zusammen eine Bindung bedeuten; R5 eine Einheit der Formel (a):
    Figure 00130001
    bedeutet, wobei A einen Rest >C=X bedeutet, wobei X gleieh O oder S ist, oder A eine Bindung bedeutet; falls A einen Rest >C=X bedeutet, in dem X gleich O oder S ist, dann bedeuten R6 und R7 zusammen eine verbindende Kette der Formel -A3-A4-, wobei A3 an das Stickstoffatom der Einheit -N-A- gebunden ist und A4 an den Rest A der Einheit gebunden ist, und wobei A3 eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe bedeutet, A4 2 oder 3 verbindende Glieder darstellt; wobei eines der verbindenden Glieder gegebenenfalls O, S oder NR bedeutet und die anderen verbindenden Glieder jeweils unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe bedeuten; R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Phenyl-C1-4-alkyl-, Arylcarbonylrest bedeutet, wobei der Arylrest substituiert oder unsubstituiert sein kann; oder R ein mono- oder bicyclischer Heteroarylcarbonylrest ist; falls A eine Bindung bedeutet, dann bilden R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ungesättigten heterocyclischen Ring, der 5 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome bis zu 2 weitere Stickstoffatome und ein Kohlenstoffatom umfassen, wobei das Kohlenstoffatom entweder mit einer Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist, und wobei die restlichen Ringatome substituiert oder unsubstituiert sind; welches die Herstellung einer Verbindung der Formel (B), wie in Anspruch 1 definiert, gemäß dem Verfahren des Anspruchs 1 und danach die Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder, sofern geeignet, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon, umfasst.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel (A) (3S,4R)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-3-ol ist.
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