DE3531004C2 - - Google Patents

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DE3531004C2
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen heterocyclischen Rest mit bis zu 6 Ringatomen, einen carbomonocyclischen Rest, einen Phenylalkylrest oder einen Phenylalkenylrest bedeuten, wobei die durch A₁ und A₂ wiedergegebenen Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehr Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 6-Formyl-7- hydroxy-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem geringfügigen Überschuß an 1-Dimethyl­ aminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umsetzt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind aufgrund ihrer therapeutischen Wirkung von Interesse, hauptsächlich auf den Gebieten der Diurese, der Blutdrucksenkung, des Schutzes der Nieren und auch als Antihistaminika.
Die Reaktion von Carbonylverbindungen mit Grignard-Reagenzien ist beispielsweise aus Weygand-Hilgetag, Org.-Chem. Experimentierkunst, 1970, Seiten 907 und 980 bekannt.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß im Verfahren der DE-OS 35 03 435 die Blockierungsstufe der OH-Gruppe in der 7-Stellung weggelassen werden kann und daß dennoch das Produkt in höheren Ausbeuten erhalten werden kann.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 6-Formyl-7-hydroxy­ furo-(3,4-c)-pyridinderivate lassen sich aus den entsprechenden 6-Methyl-7-hydroxyderivaten der allgemeinen Formel III
in der A₁ und A₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, gemäß nachstehender Reaktionsfolge erhalten:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in den DE-OS 32 04 596.4 und 34 12 885.9 beschrieben.
Nachstehend wird die Herstellung einer Ausgangsverbindung, nämlich von 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin, näher erläutert. Die übrigen Ausgangsverbindungen lassen sich auf entsprechende Weise erhalten.
a) In ein 1 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Rühr-, Erwärmungs- und Kühlvorrichtungen ausgerüstet war, wurden 22,3 g 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin bei 0°C in Gegenwart von 300 ml Methylendichlorid mit 18,2 g langsam zugesetzter m-Peroxybenzoesäure behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 150 ml einer 10prozentigen Natriumsulfatlösung zugegeben. Nach Rühren und Dekantieren wurde die Methylendichloridphase mit der gleichen Menge an Natriumsulfatlösung 2mal mit je 150 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 3mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhielt man einen beigen Niederschlag, der mit Petroläther gewaschen, filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt 22,9 g (96 Prozent) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin-N-Oxid.
b) Im vorstehend beschriebenen Reaktionsgefäß wurden 22,9 g der vorstehend erhaltenen Verbindung bei 0 bis 5°C in Gegenwart von 175 ml Methylendichlorid mit 4,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise unter Rühren behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann gekühlt und tropfenweise mit 95 ml Methanol behandelt. Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen, 2mal mit 75 ml 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und 3mal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformphase wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 21,3 g (93 Prozent) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl- 6-hydroxymethyl-7-hydroxy-7-furo-(3,4-c)-pyridin.
c) 21,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung wurden in einem 2 Liter fassenden Reaktionsgefäß mit 27 g Mangandioxid in Gegenwart von 0,9 Litern Chloroform 3 Stunden unter Rühren bei 28 bis 30°C behandelt. Nach Abtrennen, Filtrieren und Waschen mit Chloroform und dann mit Essigsäureäthylester wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Die erhaltene breiartige Masse wurde mit Isopropyloxid und sodann mit Pentan behandelt. Man erhielt 20,1 g (95 Prozent) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.-
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin a) Herstellung des Organomagnesiumreagens
In ein 2 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Erwärmungs-, Kühl- und Rührvorrichtungen ausgerüstet war, wurden unter Stickstoffzirkulation 19,4 g (0,8 Mol) Magnesium und 100 ml Tetrahydrofuran, vorzugsweise über Lithiumaluminiumhydrid destilliert, gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt.
Anschließend wurden langsam 132 g (0,8 Mol) 3-Dimethylamino- 2-brom-1-propylen zugegeben. Ohne Erwärmen von außen wurde der Rückflußvorgang aufrechterhalten und durch die Zugabe dieser Verbindung kontrolliert. Am Ende der Zugabe wurde 1 Liter destilliertes Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf 10°C gekühlt.
b) Das Reaktionsgemisch der vorhergehenden Stufe wurde langsam unter Rühren mit 89 g (0,5 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-6- formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin versetzt. Am Ende der Zugabe erreichte die Temperatur etwa 25°C. Der Rührvorgang wurde über Nacht bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Sodann wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit 250 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 250 ml Diäthyläther versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhielt man ein Zweiphasengemisch mit einem Ölüberstand.
Das Gemisch wurde getrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden zu der Ölphase gegeben, die 3mal mit Wasser gewaschen worden war. Sodann wurde die Ölphase über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingedampft und 2mal mit je 250 ml Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert, eingeengt (Verminderung auf 1/4 des ursprünglichen Volumens) und über Nacht gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und mit Diisopropyläther gewaschen. Ausbeute 105 g (80 Prozent).
Die Herstellung der übrigen Verbindungen erfolgte nach dem gleichen Verfahren, mit der Änderung, daß in Stufe (b) ein anderes Ausgangsmaterial (jeweils 0,4 Mol) verwendet und mit jeweils 0,64 Mol Grignard-Reagenz umgesetzt wurde.
Die nachstehenden Beispiele beziehen sich demgemäß auf Beispiel 1 und erwähnen lediglich das andere Ausgangsmaterial, die Gesamtausbeute und die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung.
Beispiel 2 1,3-Dihydro-3-propyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 83 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 66 Prozent Produkt vom F. 187 bis 194°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₆H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 3 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 99 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 59 Prozent Produkt vom F. 180 bis 184°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₈N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 4 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 99 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 49 Prozent Produkt vom F. 210 bis 215°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 5 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 110 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 57 Prozent Produkt vom F. 195 bis 200°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₁ClN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 6 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethyl­ aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 124 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 62 Prozent Produkt vom F. 180 bis 184°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 7 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 104 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 62 Prozent Produkt vom F. 198°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₁FN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 8 1,3-Dihydro-3-p-tolyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 103 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-tolyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 66 Prozent Produkt vom F. 203 bis 207°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 9 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 110 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 63 Prozent Produkt vom F. 169 bis 170°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 10 1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl­ aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 124 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 58 Prozent Produkt vom F. 217 bis 223°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₁F₃N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 11 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl)-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 142 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 51 Prozent Produkt vom F. 158 bis 160°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₃₅N₃O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 12 1,3-Dihydro-3-p-(äthoxypyrrolidinylphenyl)-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 142 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(äthoxypyrrolidinylphenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 53 Prozent Produkt vom F. 173, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₃₃N₃O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 13 1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 99 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 59 Prozent Produkt vom F. 187 bis 191°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₃₀N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 14 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 103 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 69 Prozent Produkt vom F. 178 bis 179°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 15 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl­ aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 103 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 67 Prozent Produkt vom F. 169 bis 175°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₈H₂₂SN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 16 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 136 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 72 Prozent Produkt vom F. 185°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₂H₂₅F₃N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 17 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-α-furyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 104 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-α-furyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 58 Prozent Produkt vom F. 164 bis 169°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₄N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 18 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl­ aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 144 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-formyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 64 Prozent Produkt vom F. 148 bis 149°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₇H₃₀N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 19 1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 142 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 70 Prozent Produkt vom F. 175°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₂₄F₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 20 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 141 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 48 Prozent Produkt vom F. 143 bis 151°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₄H₂₆SN₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten der allgemeinen Formel in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen heterocyclischen Rest mit bis zu 6 Ringatomen, einen carbomonocyclischen Rest, einen Phenylalkylrest oder einen Phenylalkenylrest bedeuten, wobei die durch A₁ und A₂ wiedergegebenen Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel in der A₁ und A₂ die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem geringfügigen Überschuß an 1-Dimethyl­ aminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem nicht-polaren Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
DE19853531004 1984-08-31 1985-08-30 Verfahren zur herstellung von in der 6-stellung substituierten furo-(3,4-c)-pyridinderivaten Granted DE3531004A1 (de)

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